resumo P1 fisiopato: Fisiopatologia das lesões celulares reversíveis, Fisiopatologia das adaptações do crescimento e diferenciação celular,

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Lariane de Carvalho Lacerda 2019.1
Fisiopatologia das lesões celulares reversíveis
O que tenho que saber: Conceito de lesão celular reversível, seus mecanismos de instalação, alterações bioquímicas e morfológicas, bem como reconhecer as consequências para a homeostase celular e tissular. Embasado nestes conhecimentos, deverá reconhecer as manifestações clínicas, de imagem, celulares e tissulares das alterações estudadas aplicadas a casos clínicos.
Oque é degeneração:
Degeneração é a lesão reversível secundária a alterações bioquímicas que resultam em acúmulo de substâncias no interior de células. Morfologicamente, uma degeneração aparece como deposição (ou acúmulo) de substâncias em células.
Degeneração hidrópica
é a lesão celular reversível caracterizada por acúmulo de água e eletrólitos no interior de células, tornando-as tumefeitas, aumentadas de volume. é provocada por distúrbios no equilíbrio hidroeletrolítico que resultam em retenção de eletrólitos e água em células. O trânsito de eletrólitos através de membranas (citoplasmática e de organelas) depende de mecanismos de transporte feito por canais iônicos.
Ex de patologia. DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA EM PARÊNQUIMA HEPÁTICO
identificam zonas de hepatócitos claros com edema celular circundando a veia centrolobular, enquanto os hepatócitos que circundam o espaço porta estão mais eosinofílicos.
Degeneração Gordurosa/esteatose: é o acúmulo de gorduras neutras (mono, di ou triglicerídeos) no citoplasma de células que, normalmente, não as armazenam. A lesão é comum no fígado, no epitélio tubular renal e no miocárdio, mas pode ser observada também em músculos esqueléticos e no pâncreas. A esteatose pode ser provocada por agressões muito diversas. A lesão aparece todas as vezes que um agente interfere no metabolismo de ácidos graxos da célula, aumentando sua captação ou síntese ou dificultando sua utilização, seu transpor- te ou sua excreção. A esteatose é causada por agentes tóxicos, hipóxia, alterações na dieta e distúrbios metabólicos
Ex. Esteatose hepática – Esteatose hepática ou degeneração gordurosa do fígado é a condição na qual ocorre acúmulo de triglicerídeos dentro dos hepatócitos.
Os lipídios são dissolvidos pelo processamento histológico do tecido, restando vacúolos claros intracitoplasmáticos que deslocam o núcleo e demais organelas para a periferia da célula.
– A esteatose se caracteriza pelo acúmulo de grandes vacúolos de gordura (macrogoticular), mais proeminente nas regiões centrolobulares. Em casos severos pode envolver todo o lóbulo.
	
Degeneração hialina: Consiste no acúmulo de material proteico e acidófilo no interior de células. Em alguns casos, a degeneração resulta da condensação de filamentos intermediários e proteínas associadas que formam corpúsculos no interior das células; em outros, representa acúmulo de material de origem viral; outras vezes, o material hialino depositado é constituído por proteínas endocitadas. 
O corpúsculo hialino de Mallory-Denk, encontrado tipicamente em hepatócitos de alcoólatras crônicos, é formado por filamentos intermediários (ceratina) associados a outras proteínas do citoesqueleto, razão pela qual ao ME apresenta aspecto filamentoso em algumas áreas e amorfo em outras.
Em indivíduos com proteinúria, encontra-se degeneração hialina no epitélio tubular renal por endocitose excessiva de proteínas.
Corpúsculo de Russel (célula de Mott):Acúmulo de Imunoglobulina no citoplasma das células plasmáticas que pode ser encontrado nas inflamações crônicas, mieloma múltiplo etc.
Glomeruloesclerose nodular e focal (diabética):Áreas de hialinose/ esclerose representam áreas de acúmulo de proteínas plasmáticas em pontos mais permeáveis do glomérulo, com deposição reativa de matriz.
OBS:*(alteração	hialina-amiloidose acúmulo de proteína no interstício) . Caso seja uma proteína amiloide, fica vermelho-congo positiva, com birrefrigência verde e com resistência à digestão proteolítica.
Amiloidose -> condição em que depósitos extracelulares de proteínas fibrilares são responsáveis por dano tissular e comprometimento funcional. É uma doença irreversível. O composto amiloide é constituído de fibrilas finas (90%) e um componente fibrilar (10%) denominado componente-P. Cada fibrila contém uma configuração beta-pregueada.
Fisiopatologia das adaptações do crescimento e diferenciação celular
O que tenho que saber: Conceito, mecanismos, alterações moleculares e morfológicas, aspectos clínicos, causas e consequências para homeostase tissular e orgânica da hiperplasia, aplasia, hipertrofia, atrofia e metaplasia. Embasado nestes conhecimentos, deverá reconhecer as manifestações clínicas, de imagem, celulares e tissulares das alterações estudadas aplicadas a casos clínicos.
Atrofia Não tem a célula. Exemplo: Testículo com criptoquidismo
hipotrofia Consiste em redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares, resultando em diminuição do volume das células e dos órgãos atingidos. Aumento da degradação de proteínas celulares (em lisossomos e pelo sistema ubiquitina-proteassomos) é o principal mecanismo de hipotrofia. Agressão a proteínas por radicais livres é causa frequente de hipotrofia, já que proteínas modificadas são ubiquitinadas e dirigidas aos proteassomos, onde são degradadas. 
Hiperplasia Consiste no aumento do número de células de um órgão ou de parte dele, por aumento da proliferação e/ou por diminuição na apoptose. Hiperplasia só acontece em órgãos que contêm células com capacidade replicativa. Como na hipertrofia, o órgão afetado fica aumentado de volume e de peso (por causa do maior número de células). Exemplo:Hiperplasia nodular da próstata. Na hiperplasia nodular, a próstata apresenta nódulos hiperplásicos bem delimitados.As células epiteliais são colunares, com citoplasma claro de aspecto mucoso, e são mais altas que as da próstata normal. As dobras do epitélio glandular são também mais pronunciadas que na glândula normal. 
Aplasia Termo usado para descrever uma falha no desenvolvimento de algum tecido ou órgão no corpo
Hipertrofia é quando uma célula recebe estimulo acima do normal causando o aumento dos constituintes estruturais e das funções celulares, o que resulta em aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados.. Exemplo: Miocárdio hipertrofiado.
Metaplasia 	significa mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem: um tipo de epitélio transforma-se em outro tipo epitelial; um epitélio, porém, não se modifica em tecido mesenquimal. Os tipos mais frequentes de metaplasia são: (1) transformação de epitélio estratificado pavimentoso não ceratinizado em epitélio ceratinizado. É o que ocorre no epitélio da boca ou do esôfago em consequência de irritação prolongada; (2) epitélio pseudoestratificado ciliado em epitélio estratificado pavimentoso, ceratinizado ou não. O exemplo clássico é a metaplasia brônquica (escamosa) secundária a agressão persistente, cujo protótipo é o tabagismo; (3) epitélio mucossecretor em epitélio estratificado pavimentoso, com ou sem ceratinização. Aparece tipicamente no epitélio endocervical (mucíparo), que se transforma em epitélio escamoso do tipo ectocervical; (4) epitélio glandular seroso em epitélio mucíparo, como acontece na metaplasia intestinal da mucosa gástrica; (5) tecido conjuntivo em tecido cartilaginoso ou ósseo; (6) tecido cartilaginoso em tecido ósseo. Metaplasia é também um processo adaptativo que surge em resposta a várias agressões, e, como regra geral, o tecido metaplásico é mais resistente a agressões.
Patologias metaplásicas para lembrar:
Esôfago de Barrett: substituição da mucosa escamosa - tecido epitelial pavimentoso estratificado - por uma mucosa colunar - tecido epitelial colunar metaplásico.
Metaplasia celular pulmonar: substituição de epitélio colunar normal por metaplasia escamosa.
Metaplasia endocervical:substituição de tecido cilíndrico normal por epitélio plano estratificado metaplásico.
	
Displasia: alteração da ploriferação e da diferenciação celular. Quando há proliferação celular e redução ou perda da diferenciação
Fisiopatologia das lesões celulares irreversíveis
O que tenho que saber : Conceito de lesão celular irreversível, seus mecanismos de instalação, alterações bioquímicas e morfológicas, bem como reconhecer as consequências para a homeostase celular e tissular. Embasado nestes conhecimentos, deverá reconhecer as manifestações clínicas, de imagem, celulares e tissulares das alterações estudadas aplicadas a casos clínicos.
Conceito de lesão celular irreversível A lesão celular ocorre quando as células são estressadas a tal ponto que tornam-se incapazes de se adaptarem, ou quando são expostas a agentes danosos ou sofrem de anomalias intrínsecas. Os estímulos nocivos afetam vias metabólicas e organelas celulares. A lesão pode progredir, passar de um estado reversível e culminar em morte celular. Dependendo da duração e da intensidade da agressão e da natureza do agressor.
Necrose_ conceito geral significa morte celular ocorrida em organismo vivo e seguida de autólise. Quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais (cessam a produção de energia e as sínteses celulares), os lisossomosperdem a capacidade de conter as hidrolases no seu interior e estas saem para o citosol, são ativadas pela alta concentração de Ca++ no citoplasma e iniciam a autólise. Os lisossomos contêm hidrolases (proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases e desoxirribonucleases) capazes de digerir todos os substratos celulares. Após necrose são liberadas alarminas (HMGB1, uratos, fosfatos), que são reconhecidas em receptores celulares e desencadeiam uma reação inflamatória
Necrose Coagulativa: causa mais frequente é a isquemia, é denominada também como necrose isquêmica. Acontece uma autólise. Macroscopicamente, a área atingida é esbranquiçada e salienta-se na superfície do órgão; quase sempre, a região necrótica é circundada por um halo avermelhado (hiperemia que tenta compensar a isquemia ocorrida). Microscopicamente, além de alterações nucleares, especialmente cariólise (Completa dissolução da cromatina), as células necrosadas apresentam citoplasma com aspecto de substância coagulada (o citoplasma torna-se acidófilo e granuloso, gelificado. No início, os contornos celulares são nítidos, sendo possível identificar a arquitetura do tecido necrosado; mais tarde, toda a arquitetura tecidual fica perdida. Ex.:IAM
Quando a necrose tem associado um agente infeccioso é denominada gangrenosa
Necrose Liquefativa é aquela em que a região necrosada adquire consistência mole, semifluida ou liquefeita. Tal necrose é comum após anóxia no tecido nervoso, na suprarrenal ou na mucosa gástrica. A liquefação é causada pela liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas. Em inflamações purulentas, também há necrose por liquefação do tecido inflamado, produzida pela ação de enzimas lisossômicas liberadas por leucócitos exsudados.
Necrose gomosa. Trata-se de uma variedade de necrose por coagulação na qual o tecido necrosado assume aspecto compacto e elástico como borracha (goma), ou fluido e viscoso como a goma-arábica; é encontrada na sífilis tardia (goma sifilítica).
Esteatonecrose. Também denominada necrose enzimática do tecido adiposo, é uma forma de necrose que compromete adipócitos. Trata-se da necrose encontrada tipicamente na pancreatite aguda necro-hemorrágica, que resulta do extravasamento de enzimas de ácinos pancreáticos destruídos. Por ação de lipases sobre os triglicerídeos, os ácidos graxos liberados sofrem processo de saponificação na presença de sais alcalinos, originando depósitos esbranquiçados ou manchas com aspecto macroscópico de pingo de vela.
Necrose caseosa. É assim denominada pelo fato de a área necrosada adquirir aspecto macroscópico de massa de queijo (do latim caseum). Microscopicamente, a principal característica é a transformação das células necróticas em uma massa homogênea, acidófila, contendo alguns núcleos picnóticos e, principalmente na periferia, núcleos fragmentados (cariorrexe); as células perdem totalmente os seus contornos e os detalhes estruturais). Necrose caseosa é comum na tuberculose, mas pode ser encontrada, também, em outras doenças, como a paracoccidioidomicose e a tularemia. A lesão parece resultar de mecanismos imunitários de agressão envolvendo macrófagos e linfócitos T sensibilizados, apesar de não ser possível afastar hipóxia na sua gênese, uma vez que o granuloma da tuberculose é hipovascular. Essa necrose parece depender da ação de linfotoxinas (p. ex., TNF-α) e de produtos citotóxicos de macrófagos. Em granulomas da tuberculose, ocorre, também, apoptose maciça de células inflamatórias. Antes do surgimento de necrose, ocorrem aumento da síntese de proteínas pró-apoptóticas e redução de proteínas antiapoptóticas, da parte central para a periferia dos granulomas. Na periferia da região de necrose caseosa, há cariorrexe evidente, achado muito frequente na apoptose. Na parte central da lesão, encontra-se cariólise extensa. Admite-se que, na tuberculose, muitas células iniciam a apoptose e a concluem, enquanto outras iniciam o processo de apoptose, mas evoluem para necrose, evidenciada, especialmente, por cariólise.
Apoptose conhecida como morte celular programada, é a lesão em que a célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam com a sua morte. Na coloração por hematoxilina e eosina, os corpos apoptóticos aparecem como pequenos corpúsculos intensamente basófilos, quando contêm grande fragmento nuclear, ou fortemente acidófilos, quando formados apenas por fragmento de citoplasma condensado.. 
Quando ela ocorre? A apoptose que ocorre em condições patológicas é desencadeada por inúmeros agentes, como vírus, hipóxia, radicais livres, substâncias químicas, agressão imunitária e radiações ionizantes. Por outro lado, a apoptose tem sido descrita em muitas condições sem que se saiba ao certo o agente indutor, como no miocárdio (doença de Chagas, cardiopatia dilatada idiopática) e em fibras musculares lisas de artérias (hipertensão arterial, aterosclerose).
Em condições normais, é um mecanismo importante na remodelação de órgãos durante a embriogênese e na vida pós-natal. A manutenção do número de células em um tecido ou órgão é feita pelo controle dos mecanismos de proliferação (mitose) e de apoptose.
Qual a diferença entre apoptose e necrose? Diferentemente da necrose, a célula em apoptose não sofre autólise nem ruptura da membrana citoplasmática; ao contrário, a célula morta é fragmentada, e os seus fragmentos ficam envolvidos pela membrana citoplasmática e são endocitados por células vizinhas, sem desencadear quimiotaxia nem ativação de células fagocitárias (a apoptose não induz inflamação).
Quais as vias da apoptose? (a) mecanismos extrínsecos, dependentes de estímulos externos que são reconhecidos e propagados por receptores da membrana citoplasmática que possuem domínios de morte (apoptose extrínseca);
 (b) mecanismos intrínsecos, que aumentam a permeabilidade mitocondrial, com liberação no citosol de moléculas que induzem o processo (apoptose intrínseca);
 (c) agentes que atuam diretamente na membrana citoplasmática, mas sem o envolvimento de receptores com domínio de morte
O que são os corpos apoptóticos? É o “resto” da célula depois da apoptose.
Durante a apoptose ocorre a ativação de um grupo de enzimas, qual é esse grupo? a apoptose resulta sempre da ativação sequencial de proteases (sobretudo, caspases), que são responsáveis pelas alterações morfológicas características da lesão. Caspases (cysteine asparargil specific proteases) são enzimas que possuem cisteína no sítio ativo e que clivam proteínas em sítios com resíduos de ácido aspártico.
O que esse grupo de enzimas degradam? As caspases 1, 4 e 5, por exemplo, clivam a pró-IL-1 e a pró-IL-18 e são importantesem processos inflamatórios. As caspases envolvidas na apoptose podem ser ativadoras (caspases 8, 9 e 10) ou efetuadoras (caspases 3, 6 e 7). As caspases ativadoras fazem proteólise das caspases 3, 6 e 7, que, por sua vez, ativam outras proteases que degradam diferentes substratos da célula, como DNA, laminas nucleares, PARP (poly [ADP-ribose] polymerase) e proteínas do citoesqueleto, do que resultam as modificações morfológicas da apoptose.
Fisiopatologia de pigmentos patológicos e calcificações patológicas
O que devo saber : Conceito de pigmentação patológica, os mecanismos e as alterações bioquímicas das pigmentações endógenas dos pigmentos derivados da hemoglobina, melanina e de desgaste, as alterações morfológicas das pigmentações endógenas e exógenas bem como reconhecer as consequências para a homeostase celular e tissular. Embasado nestes conhecimentos, deverá reconhecer as manifestações clínicas, de imagem, celulares e tissulares das alterações estudadas aplicadas a casos clínicos
Obs.: essa parte copiei do resumo dos professores.
Pigmentos: São substâncias coloridas, fisiológicas ou anormais, que se acumulam nas células. 
 Pigmentos endógenos:
​Melanina, lipofuscina e hemossiderina. 
Pigmentos exógenos:
​sais de carbono (antracose), ferro (siderose). 
 
Pigmentação endógena :
 Sais de carbono ● Após inalado é ​assimilado por macrófagos e transportado através dos vasos linfáticos para os linfonodos regionais na região traqueobrônquica. ● O acúmulo confere cor negra ao tecido do pulmão e aos linfonodos envolvidos (antracose). ● Evolução da antracose pode causar disfunções pulmonares graves (Pneumoconiose). 
 
Ferro- Siderose 
 ● Pigmento alaranjado de ferro de origem exógena (ex: Siderose pulmonar). ● Acúmulo de partículas de ferro exógeno dentro do parênquima pulmonar. ● Ocorre entre os mineiros de hematita, trabalhadores de fundição de ferro e soldadores. 
 
Pigmentação exógena :
 Lipofucsina ● Origem: resíduos do metabolismo celular → citoplasma de neurônios, fibras musculares cardíacas, etc. ● É um sinal de lesão por radicais livres e peroxidação lipídica. ● Pigmento insolúvel (lipocromo) ou pigmento de desgaste. ● Depósito acastanhado intracelular e perinuclear. ● Material residual intracelular frequentemente observado em células do músculo cardíaco. Acontece na caquexia: biodegradação de lipoproteína celularlipideos proteínas pigmentação da lipofucsina
a
 
Melanina ● É um pigmento endógeno com cor variando de castanho a negro. ● Produzida pelos melanossomos após oxidação da tirosina em di-hidroxifenilalanina nos melanócitos (intercalados com células basais da epiderme). ● A exposição à luz ultravioleta → sinal para os melanossomas → ativa enzima tirosinase → melanina. 
 Ex.de patologia: Melanoma
Hemossiderina 
 
● Origem: agregados de micelas de ferritina ● É um pigmento granular, amarelo-ouro a marrom, derivado da hemoglobina. ● É uma das principais formas de armazenamento do ferro. ● O excesso de ferro, local ou sistêmico, causa acúmulo de hemossiderina dentro das células. 
Excesso local de hemossiderina: 
Equimose comum 
No local da lesão as hemácias extravasadas → fagocitadas pelos macrófago → degradam hemoglobina e recuperam o ferro. 
Após a remoção do ferro → porção heme é convertida em biliverdina → bilirrubina → o ferro liberado do heme é incorporado na​ ferritina ​→ ​hemossiderina. 
 
Sobrecargas sistêmicas: 
Hemossiderina é depositada em muitos órgãos e tecidos → hemossiderose. 
Principais causas: 
(1) Aumento da absorção da dieta → erro inato do metabolismo → Hemocromatose;
 (2) Anemias hemolíticas → lise das hemácias → liberação de ferro em excesso;
 (3) Transfusões → carga exógena de ferro.
Calcificação patológica – deposição de sais de cálcio em locais normalmente não calcificados 
Tipos 
- Calcificação distrófica: deposição de minerais em tecidos previamente lesionados (necrose), independe dos níveis plasmáticos de cálcio 
- Calcificação metastática: precipitação de minerais em tecidos normais devido à hipercalcemia 
Aspectos macroscópicos: área calcificada esbranquiçada, consistência arenosa ou pétrea, constatação do “ranger de faca” ao corte 
Aspectos microscópicos: área mineralizada amorfa com intensa coloração basofílica 
 
Calcificação distrófica 
Ocorre nos tecidos em lenta e prolongada degeneração, como na parede de vasos esclerosados (ex: placas ateromatosas antigas), válvulas cardíacas, alguns tumores, em áreas de necroses antigas e não reabsorvidas (necrose caseosa da tuberculose, infartos antigos, ao redor de parasitas e larvas mortas) 
Fisiopatologia: inicialmente há exposição de restos celulares necróticos, os núcleos primários, como fosfolipídeos, fibras elásticas e colágenas, etc. O cálcio deposita-se sobre essas moléculas formando cristais. Em seguida, há progressão autocatalítica da deposição de sais. 
 
Calcificação metastática 
Causas da hipercalcemia hipersecreção do paratormônio (hiperparatireoidismo primário ou secundário) neoplasias que provocam osteólise intoxicação por vitamina D doença de Paget. 
 
Fisiopatologia: Na hipercalcemia o limiar de solubilidade do cálcio no plasma é ultrapassado, permitindo a sua precipitação nos tecidos. 
Na insuficiência renal crônica há retenção de fosfato (hiperfosfatemia por hipofosfatúria), o excesso de fosfato liga-se ao cálcio plasmático causando sua queda e consequente ativação do paratormônio (PTH) para equilibrar a relação cálcio-fósforo no sangue. O PTH estimula a hidroxilação da vitamina D, a mobilização de cálcio nos ossos e a reabsorção de cálcio pelos túbulos renais. Com níveis plasmáticos continuamente altos de fosfato, o cálcio lançado no plasma é depositado na forma de fosfato de cálcio. 
 
 
Calculose 
Formação de cálculos (litíase) no interior de no interior de órgãos (rins, bexiga, vesícula biliar) ou condutos naturais (ureter, colédoco, ducto pancreático ou salivar). 
Fisiopatologia Multifatorial Aumento da concentração urinária de constituintes dos cálculos (saturação) Baixo volume urinário Alterações do pH Infecções bacterianas Baixas concentrações de inibidores de formação de cristais (por ex: citrato) 
 
Alterações macroscópicas: Massas esferoidais, sólidas e compactas, de consistência argilosa a pétrea. 
Complicações: os movimentos do cálculo pelas vias urinárias podem levar a impactação desse cálculo no ureter causando um processo inflamatório local e estase urinária, esses fatores associados podem predispor a colonização de bactérias. A estase urinária pode levar ao aumento da pressão dentro da pelve renal e cálices causando a dilatação dessas estruturas (hidronefrose), essa lesão causa sequencialmente atrofia, injúria renal e necrose.