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MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO FACULDADE DE TECNOLOGIA IPUC - FATIPUC CURSO SUPERIOR DE TECNOLOGIA EM RADIOLOGIA Hipofracionamento no Câncer de Mama e Próstata Por Aline Do Nascimento Vasconcelos Reis Trabalho de Conclusão de Curso para Obtenção do Título de Tecnólogo em Radiologia Canoas, 03 de dezembro de 2019. i Hipofracionamento no câncer de Mama e Próstata Por Aline Do Nascimento Vasconcelos Reis Trabalho de Conclusão de Curso submetido ao Corpo Docente do Curso Superior de Tecnologia em Radiologia da Faculdade de Tecnologia IPUC, como parte dos requisitos necessários para a obtenção do Título de Tecnólogo em Radiologia Orientador: Prof.a Josiane Thomé Comissão de Avaliação: Prof. Prof. Josiane Thomé Prof. Me. Anderson Araújo de Lima Coordenador Canoas, 03 de dezembro de 2019. i DEDICATÓRIA Dedico este trabalho em memória de minha mãe, Gessi Do Nascimento, pela capacidade que tinha de acreditar em mim e nos meus sonhos, dando coragem e força para seguir em frente. Mãe seu carinho, zelo e dedicação me proporcionaram condições e me deram o impulso para chegar até aqui, sua força de vida me deram folego e inspiraram minha trajetória. E ao Cleber Vargas Reis por ter sido companheiro, e me dando condições de poder concluir meus estudos. i AGRADECIMENTOS A Deus, primeiramente por mesmo diante das dificuldades que enfrentei, ter me dado força e animo para continuar. Aos meus professores, do Fatipuc, em especial a Josiane Thomé, pela orientação, ajuda e inspiração para escolha do meu tema. A todos meus professores, pelo ensino, ao longo de todo meu período acadêmico, o que me fez ter certeza e amor pela profissão escolhida. Aos Técnicos, Tecnólogos e Físicos do Hospital Santa Casa Complexo Santa Rita, onde me receberam e ensinaram sobre Radioterapia, em especial a Aline Furtado, a qual me ajudou muito, até na elaboração deste trabalho, e ao Físico Romulo, com seu hábil conhecimento. Aos Técnicos e Tecnólogos do Hospital Moinhos De Vento, os quais tive a honra de aprender muito no meu primeiro estágio, em especial ao Professor Roberto Cirne, o qual sempre tive como referência. Ao Colega Rodrigo Rodrigues, e ao Físico Wiliam Trinca, Do Cor, Mãe De Deus, pela oportunidade maravilhosa a qual tive me ofertaram de conhecer e acompanhar sua rotina e protocolos de tratamento que abordei neste trabalho, imensamente grata. Aos colegas de faculdade, em especial Grazieli Assolini, Rodrigo Cadigune, pela ajuda e força dada, dos quais tive incentivo e apoio, desde o princípio da minha iniciação na Radiologia, uma jornada que pude percorrer com grandes colegas e amigos. i “Nada na vida deve ser temido, somente compreendido. Agora é hora de compreender mais para temer menos.” Marie Curie v RESUMO Os avanços tecnológicos na área da radioterapia, trazem importante benefício ao setor da oncologia e ao paciente que recebe o tratamento, levando em consideração o âmbito psicológico que o câncer já envolve esse paciente. O hipofracionamento moderado ou ultrahipofracionamento, técnicas que vem aos poucos mudando o cenário dos tratamentos no campo radioterápico, trazendo novas perspectivas ao quadro destes pacientes. Técnica essa que diminui em dias de tratamento, com doses potencialmente mais altas na fração. Demonstrando através dessa inovadora técnica, que já vem sendo estudada e implantada em centros conceituados, novo protocolo a ser seguido, entregando um tratamento mais ágil e com mesma eficiência no resultado final. Este trabalho teve como embasamento teórico grandes e importantes estudos, que puderam conceituar o método, como o CHHIP e os START A e B, ensaios Canadense e Britânicos que nos propiciam a comprovação da funcionalidade do experimento proposto e conhecimento par entender a escolha da técnica, significativos para a razão de Hipofracionar a dose, e o quanto a mesma pode ser empregada atualmente. Foram também colhidas informações junto a equipe do Cor, Mãe De Deus, com a permissão do Físico, Willian Trinca, que mostrou na pratica como funciona o sistema adotado, onde já se aplica como rotina o protocolo do hipofracionamento. Os estudos randomizados aqui citados nos trouxeram resultados equivalentes no que diz respeito, a funcionalidade do tratamento e a toxicidade apresentada, que nos grupos hipofracionados se iguala, ou seja, não se encontrou níveis maiores de efeitos biológicos causados pelas altas doses. A questão e a equivalência. O hipofracionamento moderado ou ultrahipofracionamento, técnica que reduz o tratamento para até cinco dias, tem tudo para se tornar tratamento padrão ouro para a radioterapia, não apenas nas neoplasias de mama e próstata, mas existem estudos que tornam viáveis para outros tumores também, respeitando os pré-requisitos e atendendo as necessidades em que se enquadram, de acordo com a relação α / β do tumor, do nível e Estadiamento da doença, em conformidade aliado a técnicas modernas que proporcionem precisão e delimitação com segurança do tumor, Hipofracionar a dose pode ser um salto para um grande ganho terapêutico, promovendo agilidade sem perder a eficácia do tratamento. v SUMÁRIO 1.INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 1 1.1.Justificativa .................................................................................................................... 2 1.2.Objetivo Geral ................................................................................................................ 3 2.FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ............................................................................................ 4 2.1.Anatomia da Próstata .................................................................................................... 4 2.2.Fisiologia da Próstata .................................................................................................... 7 2.3.ANATOMIA DA MAMA ................................................................................................... 7 2.3.1.Estrutura da Mama ................................................................................................. 8 2.4.Fisiologia da Mama ........................................................................................................ 9 3.PATOLOGIA ........................................................................................................................ 10 3.1.Câncer De Próstata ...................................................................................................... 11 3.1.1.Incidência na população ....................................................................................... 12 3.1.2.Estadiamento ........................................................................................................ 14 3.2.Câncer de mama ......................................................................................................... 19 3.2.1.Incidências na população ..................................................................................... 19 3.2.2.Estadiamento ........................................................................................................ 20 4.RADIOTERAPIA ................................................................................................................. 24 5.BREVE RELATO HISTÓRICO............................................................................................ 27 6.Radioatividade .................................................................................................................... 30 6.1.Interação da radiação com a matéria ..........................................................................32 6.2.Efeitos Biológicos ........................................................................................................ 34 6.3.Efeitos Biológicos da Radioterapia na Mama .............................................................. 36 6.4.Efeitos Biológicos da Radioterapia na Próstata ........................................................... 36 7.FÍSICA DA RADIOTERAPIA ............................................................................................... 37 7.1.Curvas de isodose ....................................................................................................... 38 7.1.1.Correção de heterogeneidade .............................................................................. 41 7.2.Dosimetria .................................................................................................................... 42 8.ACELERADOR LINEAR ..................................................................................................... 43 8.1.Isocentro ...................................................................................................................... 46 8.2.Colimador Multi lâminas (MLC) ................................................................................... 47 8.2.1.Colimadores assimétricos ..................................................................................... 48 8.2.2.Colimadores fixos ou primários ............................................................................. 48 9.POSICIONAMENTO ........................................................................................................... 48 9.1.Etapas do posicionamento do paciente ....................................................................... 49 9.2.Posicionamento para mama ........................................................................................ 50 9.3.Planejamento 2D ......................................................................................................... 51 9.4.Planejamento 3D ......................................................................................................... 52 9.5.Posicionamento para Próstata ..................................................................................... 54 v 10.MODALIDADES DE TRATAMENTO ................................................................................ 57 11.TÉCNICAS IMPORTANTES PARA O HIPOFRACIONAMENTO ...................................... 58 11.1.Radioterapia Estereotática Fracionada Corpórea ou Extracraniana (SBRT) ............. 58 11.2.Radioterapia Guiada por Imagem (IGRT) .................................................................. 59 11.3.Radioterapia com Intensidade Modulada (IMRT) ...................................................... 60 11.4.Radioterapia Conformada .......................................................................................... 62 12.HIPROFRACIONAMENTO ............................................................................................... 65 12.1.Indicações para Hipofracionamento de mama (segundo ASTRO) ............................ 66 12.2.Contraindicações para Hipofracionamento na mama ................................................ 66 12.3.Indicações para Hipofracionamento na Próstata ....................................................... 66 12.4.Contraindicações para Hipofracionamento na Próstata ............................................ 66 12.5.Estudos da Hipofracionamento .................................................................................. 67 12.5.1.Tempo de acompanhamento durante e após o tratamento ................................ 68 12.5.2.Toxicidades cutâneas apresentadas nos estudos .............................................. 68 13.ESTUDO CHHIP ............................................................................................................... 70 14.ESTUDO START A E START B: (ESTUDO BRITANICO) ................................................ 73 15.RADIOBIOLOGIA ............................................................................................................. 74 16.RELAÇÃO ALFABETA DO TUMOR.................................................................................. 78 16.1.Princípios do hipofracionamento ............................................................................... 79 17.HIPOFRACIONAR, POR QUE? ....................................................................................... 80 18.ULTRA HIPOFRACIONAMENTO ..................................................................................... 81 19.CONCLUSÃO ................................................................................................................... 82 20.REFERÊNCIAS ................................................................................................................ 84 v LISTA DE FIGURAS FIGURA 1: ANATOMIA DA PRÓSTATA .......................................................................................... 4 FIGURA 2: LOCALIZAÇÃO DA PRÓSTATA. .................................................................................... 5 FIGURA 3: VISTA ANTERIOR DA PRÓSTATA. ................................................................................ 6 FIGURA 4: ANATOMIA DA MAMA. ................................................................................................ 7 FIGURA 5: FISIOLOGIA DA MAMA ............................................................................................. 10 FIGURA 6: ESQUEMA DO CÂNCER ........................................................................................... 11 FIGURA 7: PRÓSTATA COM TUMOR X PRÓSTATA NORMAL ........................................................ 12 FIGURA 8: IMAGEM TOMOGRÁFICA MOSTRANDO CÂNCER DE PRÓSTATA ................................... 14 FIGURA 9: CÂNCER DE PRÓSTATA ........................................................................................... 16 FIGURA 10: ESTÁDIOS DO CÂNCER DE PRÓSTATA ................................................................... 16 FIGURA 11: QUEBRA DAS HÉLICES DO DNA PELA RADIAÇÃO .................................................... 27 FIGURA 12: BRAQUITERAPIA COM TUBOS DE MATERIAL RADIOATIVO JUNTO AO TUMOR .............. 29 FIGURA 13: ROENTGEN E A PRIMEIRA RADIOGRAFIA FEITA NA HISTÓRIA .................................... 32 FIGURA 14: ENERGIA DO FÓTON ............................................................................................. 33 FIGURA 15: GRÁFICO DE SOBREVIVÊNCIA CELULAR EM FUNÇÃO DA DOSE ................................. 34 FIGURA 16: GRÁFICO DA SOBREVIVÊNCIA CELULAR EM FUNÇÃO DA DOSE FRACIONADA ............. 35 FIGURA 17: GRÁFICO REPRESENTANDO CURVAS DE PROBABILIDADE DE CONTROLE TUMORAL (CURVA A), E A PROBABILIDADE DE OCORRER COMPLICAÇÃO (CURVA B) ................. 35 FIGURA 18: CURVA DE ISODOSE PARA UM CAMPO DE RADIAÇÃO ............................................... 39 FIGURA 19: CURVAS DE ISODOSE COMPOSTA POR DOIS CAMPOS DE RADIAÇÃO ........................ 40 FIGURA 20: DIVERSAS COMPOSIÇÕES DE CAMPO PARA A DISTRIBUIÇÃO DA DOSE. .................... 40 FIGURA 21: DEFINIÇÃO DE VOLUME DO ALVO ........................................................................... 42 FIGURA 22: ACELERADOR LINEAR USADO NO HOSPITAL MÃE DE DEUS ..................................... 45 FIGURA 23: ESQUEMA DE UM ACELERADOR LINEAR ................................................................. 45 FIGURA 24: POSIÇÃO DOS LASERS NA SALA DE RADIOTERAPIA E O ISOCENTRO ......................... 46 FIGURA 25: MLC .................................................................................................................... 47 FIGURA 26: PACIENTE POSICIONADA PARA TRATAR MAMA ........................................................ 51 FIGURA 27: PLANEJAMENTO DA FSC ....................................................................................... 52 i FIGURA 28: PLANEJAMENTODE MAMA NA TOMO PARA TRATAMENTO EM 3D ............................. 53 FIGURA 29: TÉCNICA SSD ...................................................................................................... 54 FIGURA 30: POSICIONAMENTO PARA TRATAMENTO DE PRÓSTATA ............................................ 55 FIGURA 31: PLANEJAMENTO PARA PRÓSTATA.......................................................................... 56 FIGURA 32: TRÊS MODALIDADES DE IMAGEM MAIS USADAS NA IGRT ........................................ 60 FIGURA 33: TRATAMENTO EM IMRT ........................................................................................ 62 FIGURA 34: PLANEJAMENTO EM 3D ......................................................................................... 64 FIGURA 35: GRÁFICO DE RESULTADOS DO ESTUDO CHHIP ...................................................... 72 FIGURA 36: GUIA GUIDELINE 2019 .......................................................................................... 72 FIGURA 37: GRÁFICO MOSTRANDO ALTERAÇÃO NA APARÊNCIA DA MAMA .................................. 74 FIGURA 38: RELAÇÃO DOS 5RS .............................................................................................. 77 FIGURA 39: ESQUEMA DA RADIOBIOLOGIA NO HIPOFRACIONAMENTO ....................................... 79 FIGURA 40: RESPOSTA MOLECULAR NO HIPOFRACIONAMENTO ................................................. 80 x LISTA DE TABELAS TABELA 1: CLASSIFICAÇÃO TNM PARA CÂNCER DE PRÓSTATA ................................................. 17 TABELA 2: CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM GRUPO DE RISCO DOS PACIENTES COM CAP ........ 18 TABELA 3:OPÇÕES TERAPÊUTICAS PARA TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA ................... 18 TABELA 4: TABELA DE DISTRIBUIÇÃO DOS DEZ TIPOS DE CÂNCER MAIS INCIDENTES ESTIMADOS PARA 2018 ........................................................................................................... 24 TABELA 5: TIPOS DE PARTÍCULAS E SUAS CARACTERÍSTICAS.................................................... 31 TABELA 6: TABELA DE LIMIAR DE TOLERÂNCIA DE DOSE ............................................................ 57 1 1. INTRODUÇÃO Uma nova técnica tem permitido reduzir o número de sessões de radioterapia significativamente, o hipofracionamento, onde se aplicam doses mais altas no tecido tumoral, em menos tempo, reduzindo assim o número de sessões. Hipofracionar é utilizar de forma segura e igualmente eficiente menos aplicações com frações mais altas de radiação por sessão comparada ao método convencional, onde conseguimos evidenciar importantes benefícios ao paciente com o uso da técnica inovadora. A radioterapia faz parte do tripé do tratamento oncológico. Modalidade essa de tratamento, que sendo associada a terapias sistêmicas e ou cirurgia, ou sendo exclusiva, visa empregar o uso de radiação para eliminar células tumorais. Tipo de tratamento indicado para curar, aliviar sintomas e melhorar qualidade de vida do paciente. Um benefício destacado aqui é a comodidade oferecida ao paciente submetido ao hipofracionamento, encurtando o número de sessões, e assim também o número de deslocamentos do paciente, bem como o seu afastamento, por vezes, de trabalho ou outras atividades e de seu próprio domicilio, diga-se por, deveras grande, o número de pacientes que optam por buscar tratamento em locais mais distantes. O hipofracionamento traz importante vantagem, reduzindo assim um maior desgaste e stress a um paciente que por vezes, já tem seu estado bem abalado físico e emocionalmente pela doença acometida e todo processo que a mesma já reproduz em sua rotina, para isso se vê uma enorme necessidade de proporcionar maior conforto sem trazer maiores riscos ao paciente, assegurando a eficácia de seu tratamento. O tratamento radioterápico é uma modalidade que traz a incorporação de novas tecnologias permitindo assim determinar com precisão o local do tumor, delimitando as estruturas da região a ser irradiada, isso devido aos avanços no recurso de imagem que se faz necessário e imprescindível para um resultado satisfatório no tratamento. Dentro desse campo e buscando a melhoria na qualidade da técnica que vem sendo utilizada se inicia mudanças na perspectiva, com dois estudos: Um Britânico de 2008 e outro 2 Canadense de 2010, ambos pretendiam responder a seguinte questão: --Será que é igualmente eficaz e seguro, irradiar durante menos tempo, mas com doses mais altas o tecido tumoral? A intenção inicial era reduzir os incômodos deslocamentos diários dos pacientes, um dos grupos incentivadores desse estudo vem do Canadá, um país com enormes distancias e com centros de tratamento que ficam a centenas de quilômetros dos seus pacientes. E as vantagens não se limitam a reduzir viagens e evitar o incomodo de um tratamento mais demorado. Se mostra benéfico, de certo modo, a instituição como um todo, se poder realizar o tratamento encurtado ao invés do convencional, podendo significar uma ampliação no atendimento. Em detrimento de dois canceres que mais afetam a população e com maiores índices de incidência no Brasil, o câncer de mama nas mulheres e o câncer de próstata nos homens. Os estudos nos apresentam igualmente um ganho terapêutico com o paciente Hipofracionado. 1.1. Justificativa Ao observar a importância da inovação da técnica empregada e o que ela representa no tratamento e o que traz ao ambiente, quanto a rotina do serviço de radioterapia, uma redução significativa em dias de tratamento e sem que isso traga impacto no quesito efeito biológico já esperados do tratamento em questão. Assim vemos a importância de se buscar e explorar mais o assunto através de pesquisas. Visando proporcionar a este paciente a eficácia e os mesmos resultados encontrados na radioterapia convencional, com o diferencial de se oferecer ao mesmo mais rapidez e conforto, o que pode nos levar ao caminho de um possível padrão ouro no atendimento ao paciente oncológico, colocando-se também a necessidade de se atentar para a tecnologia que se faz preciso a técnica ser realizada com o sucesso esperado O estudo tem por objetivo, nos mostrar como o método atua, e o que pode ou não proporcionar, quando executado e o que isso pode acarretar em mudanças e a técnica aplicada traz resultados positivos, e benefícios e a perspectiva do inovador que vem sendo empregado e já adotado como rotinas em algumas instituições. Com um incentivo a mais além do que já pode significar para o paciente tendo seu tratamento antes programado para um maior período de tempo, a técnica também pode trazer mudança significativa para instituição, de certa forma, num campo onde se vê cada vez mais necessária a atualização dos serviços para atingir a excelência, levando em conta o paciente, 3 a doença com toda sua proporção e a população que pode ser alcançada e as mudanças que isso pode trazer com a técnica representada e a visão de um novo modelo e protocolo, almejando sempre entregar o melhor ao paciente durante seu planejamento de radioterapia, escolhido para obter um resultado satisfatório sem alavancar maiores prejuízos. Por isso se faz necessário e de extrema importância o preparo adquirido para chegar à qualidade e para a evolução do tratamento ao paciente com a doença, que tem a incidência de impacto no nosso país. 1.2. Objetivo Geral Demonstrar através de nova técnica que vem sendo utilizada, o Hipofracionamento, a diminuição no número de aplicações de radioterapia, bem como os benefícios e riscos ao paciente submetido a tal procedimento. 4 2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 2.1. Anatomia da Próstata É um órgão pélvico impar situado inferiormente a bexiga e atravessado em toda sua extensão, pela parte prostática da uretra. Consiste principalmente de musculatura lisa e tecido fibroso, mas contem também glândulas. A secreção destas junta-se a secreção dasvesículas seminais para constituir o volume do liquido seminal. A secreção das glândulas prostáticas faz parte do esperma e é lançada diretamente na porção prostática da uretra, através de ductulos prostáticos conferindo odor característico do sêmen. Na próstata descreve-se uma base superior e um ápice, anterior e inferior, além de lobos, direito, esquerdo e médio. Este último é a parte que se projeta internamente a partir a parte superior da face posterior do órgão. Estruturalmente, no entanto ele é inseparável dos lobos laterais. Na puberdade suas dimensões aumentam rapidamente e aos 25 anos tem 27mm no seu eixo vertical, 40mm no seu eixo máximo transversal e 35mm no seu eixo máximo sagital, pesando 25 g. no idoso é comum o aumento irregular patológico, causando dificuldade de esvaziamento da bexiga urinária. Em virtude de estar situada anteriormente ao reto, a próstata é palpável, in vivo, pelo toque retal, exame importante para diagnóstico de afecções da próstata [1]. Figura 1: Anatomia da Próstata Fonte: hhtps//www.todamateria.com.br Acesso 28/10 5 Com 3 cm de comprimento, a próstata está localizada logo abaixo da bexiga urinária e contém em seu interior a primeira parte da uretra. Sua base é fixada à base da bexiga, ficando a sua face arredondada logo atrás da sínfise púbica [2]. Figura 2: Localização da próstata. Fonte: Peter Abrahams, Atlas Descritivo do Corpo Humano, 2009 Cápsula A próstata é coberta por uma capsula resistente de denso tecido conjuntivo fibroso. Do lado de fora desta capsula, há mais uma camada de tecido conjuntivo fibroso conhecida como fáscia prostática. [2] Estrutura interna A uretra, o trato de escoamento da bexiga, segue verticalmente através do centro da próstata, onde é conhecida como a parte prostática da uretra. O ducto ejaculatório abre-se na uretra prostática, em uma pequena região dilatada, o colículo seminal. A próstata possui dois lobos não tão distintos como em outros órgãos do corpo [2]. • Lobo anterior: localizado anteriormente a uretra, formado principalmente por tecido fibromuscular. 6 • Lobo posterior: localizado posteriormente a uretra e debaixo do ducto ejaculatório. • Lobo lateral: estes dois lobos estão localizados em cada lado da uretra, formam a parte principal da glândula. • Lobo médio: localizado entre a uretra e o ducto ejaculatório [2]. Figura 3: Vista anterior da Próstata. Fonte: Peter Abrahams, Atlas descritivo do corpo humano, 2009 2.2. Fisiologia da Próstata A próstata forma uma parte vital do sistema reprodutor masculino, fornecendo um rico fluido enzimático e produzindo mais de um terço do volume total do liquido seminal. A função da próstata está relacionada com a produção de um liquido prostático, uma secreção clara e fluida. Este liquido fornece os nutrientes necessários para os espermatozoides, que por sua vez são produzidos nos testículos e originam o sêmen. Ela produz o fluido que protege e nutre os espermatozoides no sêmen, os tornando mais liquido. O liquido prostático apresenta proteínas que correspondem a 1 % de sua composição, além de abranger enzimas proteolíticas e antígenos específicos, zinco, e fibrinosilina, que ajuda a dissolver o sêmen. Sua secreção que compõem 25% do sêmen, contribui para a coagulação do sêmen após ejaculação e subsequente decomposição. 7 Além disso contem substancias que são usadas para produção de ATP e contribuem para motilidade e viabilidade dos espermatozoides [3]. 2.3. ANATOMIA DA MAMA Figura 4: Anatomia da Mama. Fonte: Netter, 2000 A mama é uma proeminência bilateral da parede anterior do tórax, formada por uma porção glandular, por tecido conjuntivo e por variável, mas em geral, abundante tecido adiposo. As mamas situam-se ventralmente a músculos da região peitoral (músculo peitoral maior, músculo serrátil anterior e músculo oblíquo externo), no estrato areolar da tela subcutânea. A mama direita está separada da esquerda pelo sulco Inter mamário. Na sua arquitetura, a mama é constituída de: parênquima, de tecido glandular ou glândula mamária, com 15 a 20 lobos piramidais, cujos ápices estão voltados para superfície e as bases, para parte profunda da mama. Cada um dos lobos é formado por lóbulos e possuem ductos lactíferos que abrem na papila mamária. Ao conjunto desses lobos dá- se o nome de corpo da mama, que pode ser sentido pela palpação como uma região de consistência mais firme que a das áreas vizinhas; estroma, de tecido conjuntivo que envolve cada lobo e o corpo mamário como um todo. Predomina o tecido adiposo e este é sustentado por inúmeras trabéculas de tecido 8 conjuntivo denso. O tamanho e a forma da mama estão diretamente relacionados com a quantidade de tecido adiposo do estroma, pele, dotada de glândulas sebáceas e sudoríparas, fina e onde se notam, por transparência, veias superficiais [1]. A forma da mama é geralmente cônica, mas há variação, dependendo da quantidade de tecido adiposo, do estado funcional (gravidez, lactação) e da idade. As mamas iniciam seu desenvolvimento na puberdade, e com as gestações sucessivas ou avançar da idade torna- se progressivamente penduladas, fato explicado pela perda de elasticidade das estruturas de sustentação do estroma [1]. 2.3.1. Estrutura da Mama A base da mama tem um contorno aproximadamente circular e estende-se para baixo a partir do nível da segunda costela até acima da sexta costela. Além disso, pode haver uma extensão do tecido da mama em direção a axila, conhecida como cauda axilar [5]. O tamanho das mamas varia grandemente entre as mulheres, principalmente devido a quantidade de tecido adiposo acumulado, já que existe geralmente a mesma quantidade de tecido glandular. As glândulas mamárias consistem de 15 a 20 lóbulos, grupos de tecido que produz o leite. O leite é conduzido de cada lóbulo para a superfície da mama por um tubo conhecido como ducto, que tem sua abertura na papila mamária [5]. A papila mamária é uma estrutura protuberante circundada pela área pigmentada circular, chamada aréola. A pele da papila mamária é muito fina e delicada e não possui folículos pilosos ou glândulas sudoríparas. Pequenos vasos linfáticos originam-se em espaços teciduais e convergem para formar grandes vasos que conduzem a linfa (geralmente) limpa dos tecidos para o sistema venoso. A linfa drenada da papila, aréola e glândula mamária para uma rede de pequenos vasos linfáticos, o plexo linfático subareolar. Deste plexo a linfa pode ser conduzida em várias direções [5]. Cerca de 75% da linfa do plexo subareolar é drenado para os linfonodos da axila, na maior parte dos quadrantes laterais da mama. A linfa passa através de uma série de linfonodos, na região da axila, sendo drenada para o tronco subclavicular e finalmente para o ducto linfático direito, que retorna a linfa para as veias do coração. Grande parte da linfa que permanece, principalmente dos quadrantes mediais da mama, é conduzida para os linfonodos conhecidos como paraesternais, que se localizam anteriormente próximos da linha média do 9 tórax. Uma pequena porcentagem de vasos linfáticos da mama segue uma outra rota, indo para os linfonodos intercostais [5]. 2.4. Fisiologia da Mama As glândulas mamarias, que tem como principal função a secreção do leite, também secretam lipídeos, lactose, linfócitos, monócitos, anticorpos, sais minerais e vitaminas lipossolúveis para o recém-nascido, consistem num conjunto de 15 a 20 glândulas exócrinas túbulo- alveolares compostas. Cada glândula é formada por uma porção secretora e um ducto excretor próprio, chamado ducto lactífero e se abre na papila mamária (mamilo). Após o parto, a prolactina em conjunto com outros hormônios estimula a secreção do leite, a mama em lactação é composta quase totalmente por alvéolos distendidos de leite [6]. A célula secretora deleite tem retículos endoplasmáticos lisos e rugosos aumentados, número moderado de mitocôndrias, aparelho de golgi supra nuclear extenso e grandes gotículas de lipídeos e grânulos de secreção no citoplasma apical [6]. Ao final da amamentação, interrompendo o estimulo de sucção, as células secretoras destroem os grânulos de secreção remanescentes por autofagia, e dá início a involução das glândulas mamárias retornando ao estado de repouso [6]. As células alveolares secretoras de leite são removidas através do processo de apoptose, sendo rapidamente fagocitadas por macrófagos, sem haver resposta inflamatória. [6] 10 Figura 5: Fisiologia da Mama Fonte: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/2018/page/27 Acesso:21/11 3. PATOLOGIA O Câncer define-se quando as células do corpo começam e crescer fora de controle. Células em qualquer parte do corpo podem se tornar cancerígenas e espalhar-se para outras áreas do corpo [11]. A maioria das células tem um tempo de vida limitado: milhões de novas células são produzidas todos os dias para substituir aquelas perdidas pelo envelhecimento ou desgaste. [11] https://www.nucleodoconhecimento.com.br/2018/page/27 11 Novas células são produzidas quando as existentes se dividem em duas, um processo conhecido como mitose. Os mecanismos de controle são complexos. A perda de controle pode levar a um excesso de células, resultando um tumor. É importante perceber que somente uma pequena parte dos tumores são cancerosos. A maioria dos tumores são acúmulos localizados de células normais ou razoavelmente normais e são benignos [11]. O desenvolvimento do câncer envolve uma mudança na qualidade das células assim como um aumento da quantidade: elas mudam tanto na aparência como no comportamento. Se tornam agressivas, destrutivas e independentes das células normais. Adquirem a habilidade de se infiltrar e invadir os tecidos vizinhos [11]. Figura 6: Esquema do Câncer Fonte: edpetress.blogspot.com\2011\10comonossoorganismosecomporta. Acesso 29\10\2019 3.1. Câncer De Próstata O câncer de próstata é o resultado de uma multiplicação desordenada das células da próstata, que na presença de câncer, a glândula endurece. É considerado um câncer da terceira idade, já que cerca de 75% dos casos no mundo ocorrem a partir dos 65 anos. Em sua fase inicial o câncer não tem sintomas, em 95% dos casos, eles aparecem em estágio avançado. Quase todos os cânceres de próstata são adenocarcinomas. Esses cânceres se 12 desenvolvem a partir de a partir de das células glandulares. Outros tipos de câncer de próstata incluem: • Sarcomas; • Carcinomas de pequenas células; • Carcinomas de células transicionais (tipos mais raros) [4] Figura 7: Próstata com Tumor X Próstata normal Fonte: https://www.seropedicaoline.com Acesso: 28/10 3.1.1. Incidência na população O câncer de próstata é o tumor mais comum em homens nos EUA. Cerca de 200.000 novos casos são diagnosticados todo ano. A segunda principal causa de morte por câncer em homens, com mortalidade anual avaliada em 38.000 homens, tem um impacto devastador sobre a morbidade e a mortalidade na população masculina norte americana a partir da meia- idade. De particular preocupação é a incidência mais alta de câncer de próstata em homens negros, com uma mortalidade mais alta correspondente documentada. Prevê-se que um em nove homens norte-americanos negros desenvolverá câncer de próstata, enquanto um em 11 homens norte-americanos brancos apresentara a doença. No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens (atrás apenas do câncer de pele não melanoma). Em valores absolutos e considerando ambos os sexos, é o segundo tipo mais comum. A taxa de 13 incidência é maior nos países desenvolvidos em comparação aos países em desenvolvimento. [7] Para o Brasil estimam-se 68.220 casos novos de câncer de próstata para cada ano do biênio 2018-2019. Esses valores correspondem a um risco estimado de 66,12 casos novos a cada 100 homens. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer de próstata é o mais incidente entre os homens em todas as regiões do pais, com 96,85-100 mil na Região Sul, 69,83- 100 mil na Região Sudeste, 66,75-100 mil na Região Centro Oeste, 56,17-100 mil na Região Nordeste e 29,41-100 mil na Região Norte [7]. O câncer de próstata ocupa a segunda posição entre as neoplasias malignas que acometem os homens, em todo o mundo, atrás apenas do câncer de pulmão. A taxa de incidência global em 2012, foi de 31, 1- 100 mil sendo mais elevada para países desenvolvidos, podendo variar mais do que 25 vezes frente aos países em desenvolvimento. Isso pode ser atribuído, em parte, às estratégias de rastreamento, realização do teste antígeno prostático específico (PSA) e subsequente biópsia, uma vez que possibilita a identificação de pequenos tumores, latentes ou em fases iniciais de crescimento [10]. A tendência da mortalidade por esse tipo de câncer se apresenta em declínio em quase todas as regiões do mundo sendo identificada queda de 3,4%, no período de 2010- 2014, nos Estados Unidos. Por se tratar de uma neoplasia com bom prognóstico, a probabilidade de sobrevida em cinco anos é encontrada acima de 80%, variando em função de fatores clínicos, genéticos, socioeconômicos e ambientais. No Brasil é o câncer com maior incidência entre os homens (desconsiderando o câncer de pele não melanoma) e as maiores taxas ocorrem nas regiões mais desenvolvidas: Sul e Sudeste [9]. Segundo Nota Técnica Conjunta n. º 001\2015 sobre o posicionamento do Ministério Da Saúde acerca da integralidade da saúde dos homens, a recomendação é a organização dos serviços que compõem a rede de atenção do Sistema Único de Saúde (Sus) na área da oncologia, bem como intensificar ações para detecção precoce do câncer, reforçando a importância do envolvimento dos profissionais de saúde, conforme a Lei Nº. 13.045, de 26 de novembro de 2014, no sentido de oferecer atendimento adequado e humanizado para a população oferecendo orientações sobre os sinais e sintomas da doença e encaminhando para a realização de exames quando houver indicação clínica. Na questão do câncer de próstata, um dos propósitos do Ministério da Saúde é o de conscientizar e ampliar a adesão da população masculina aos serviços existentes, promovendo ações para esclarecimento sobre a doença, principalmente quanto aos riscos e benefícios que envolvem o rastreamento, sendo essencial que a população masculina seja 14 orientada a reconhecer os sinais de alerta da doença para procurar o atendimento oportuno nos serviços de saúde[9]. Figura 8: Imagem Tomográfica mostrando câncer de Próstata Fonte:https:researchgate.net\adenocarcinoma-de-próstata-evoluindo-com- suboclusão-metastase-subcutanea.com.br Acesso:02\11 3.1.2. Estadiamento A detecção precoce é realizada através do exame digital e do PSA, o diagnóstico definitivo é feito pelo estudo histopatológico de material colhido por biopsia prostática e outros métodos como RTU e cirurgia [12]. O Estadiamento é realizado pelo sistema TNM, através do exame digital e da dosagem do PSA. A cintilografia óssea e classificação histopatológica Gleason também fazem parte do Estadiamento clinico [12]. A classificação do câncer de próstata segue o sistema TNM de 2002. A forma mais utilizada para estadiar histologicamente o adenocarcinoma de próstata é o score de Gleason. O sistema é graduado de 2 a 10 de acordo com o grau de diferenciação celular, sendo 2 0 menos agressivo e 10 o mais agressivo [12]. O Estadiamento clinico do câncer de próstata, inicialmente, é realizado através do toque retal, dosagem do PSA e cintilografia óssea. Em situações especificas, a realização de um raio X de tórax e tomografia óssea ou pelve e abdome podem ser necessárias para a avaliação de possíveis metástases o Estadiamentoclinico é de fundamental importância para a melhor definição das possibilidades terapêuticas. Os pacientes então podem ser 15 classificados em baixo, médio e alto risco de acordo com o valor do PSA e dados da biopsia, inclusive o valor da escala de Gleason [12]. Categoria T: classifica a dimensão do crescimento do tumor. Dentro dessa categoria a escala para tumores malignos é de 1 a 4. Cada classificação tem subclassificação por letras. Não é atribuída subclassificação aos homens que não realizaram cirurgia. [13] T1: o tumor não é palpável nem visualizável nos testes de imagem. São encontrados em amostras de tecido de biopsias ou de tratamentos cirúrgicos. [13] T1 a: significa que o cancro foi encontrado em 5% ou menos dos tecidos colhidos. [13] T1 b: significa que o cancro foi encontrado em mais de 5% dos tecidos colhidos. [13]. T1 c: o cancro é encontrado através de biopsia com agulha, realizada após a constatação de um PSA elevado [13]. T2: o cancro é palpável pelo seu médico durante o toque retal. Também pode ser visto através de testes de imagem. Os cancros T2 não cresceram para fora da glândula da próstata. [13] T2 a: o cancro não cresceu para lá de um dos lóbulos. T2 b: o cancro cresceu para além da metade de um dos lóbulos, mas não no outro. T2 c: os cancros cresceram em ambos os lóbulos. T3: o cancro cresceu pela capsula prostática, tendo atingido os tecidos circuncidantes junto a próstata, vesículas seminais ou ambos, mas não atingiu outros órgãos. Este grupo subdivide-se em T3 a e T3 b [13]. T3a: o tumor não cresceu para as vesículas seminais. Está presente na parte inferior ou colo da bexiga [13]. T3 b: o tumor atingiu as vesículas seminais [13]. T4: o tumor espalhou-se para os tecidos próximos, para além das vesículas seminais. Estes tecidos incluem o esfíncter externo, reto, bexiga, músculos elevatórios e parede pélvica. A biopsia ou exames de imagem podem demonstrar a fixação do tumor aos órgãos anexos [13]. 16 Figura 9: Câncer de Próstata Fonte: https\\www.saudecuf.pt\oncologia\o-cancro\cancro-da-prostata\estadiamento Acesso:30\10 Estadio I e II: correspondem as classificações T1 e T2 acima descritas. Estadio III: corresponde a classificação T3. Estadio IV: corresponde a classificação T4 ou doença que envolve os gânglios linfáticos ou órgãos a distância. [13] Figura 10: Estádios do Câncer de Próstata Fonte: https\\www.saudecuf.pt\oncologia\o-cancro\cancro-da-prostata\estadiamento Acesso:30\10 17 Tabela 1: Classificação TNM para câncer de próstata Fonte: revista.hupe.uerj.br Acesso:29\10 Quando o paciente recebe o diagnóstico, ele é estadiado e as comorbidades são avaliadas. Existem várias opções para o tratamento do câncer de próstata, que devem visar não somente o controle oncológico como também a manutenção da qualidade de vida. Não só a presença de metástases, mas a distância quanto o risco aumentado de desenvolvê-las são pontos chave no tratamento do câncer [12]. 18 Tabela 2: Classificação de acordo com grupo de risco dos pacientes com CAP Fonte: revista.hupe.uerj.br Acesso:29\10 Tabela 3: Opções terapêuticas para tratamento do câncer de Próstata Fonte: revista.hupe.uerj.br Acesso:02\01 • Estimativa de novos casos: 68.220 (2018- INCA) • Número de mortes: 14.484(2015- Atlas de Mortalidade por câncer) [7]. 19 3.2. Câncer de mama Causada pela multiplicação desordenada de células da mama. Esse processo gera células anormais que se multiplicam formando o tumor. Há vários tipos de câncer de mama, por isso a doença evolui de diversas formas. Alguns tipos têm desenvolvimento mais lento, enquanto outros crescem mais rapidamente. Esses comportamentos distintos de devem a característica própria do tumor [7]. 3.2.1. Incidências na população O câncer de mama é o tipo mais comum entre as mulheres no mundo e no Brasil. O câncer de mama é o tipo da doença mais comum entre mulheres no mundo e no Brasil, depois do de pele não melanoma, correspondendo a cerca de 25% dos casos novos a cada ano. No Brasil esse percentual é de 29%. Para 2018, eram esperados 59.700 casos novos de câncer de mama no Brasil. Excluído o câncer de pele não melanoma, é o mais frequente nas mulheres das regiões Sul, Sudeste, Centro-Oeste e Nordeste. O câncer de mama também acomete homens, porém é raro representando 1% do total de casos da doença [7]. Para o Brasil estimam- se 59.700 casos novos de câncer de mama, para cada ano do biênio 2018-2019, com um risco estimado de 56,33 casos a cada 100 mil mulheres. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, esse tipo de câncer também é o primeiro mais frequente nas mulheres das Regiões Sul (73,07\ 100 mil), Sudeste (69,50\100mil), Centro- Oeste (51,96\100 mil) e Nordeste (40,36\100mil). Na Região Norte é o segundo tumor mais incidente (19,21\100mil) [8]. Em termos globais, excluindo-se os canceres de pele não melanoma, o câncer de mama constitui-se no mais frequente e comum tumor maligno entre as mulheres, com uma estimativa, de 1,67 milhão de casos novo diagnosticados, o que corresponde a 25,2% de todos os tumores malignos femininos e a uma taxa de incidência de 43,3\100mil. Embora tenha uma taxa de mortalidade maior do que qualquer outro câncer (12\100mil), o câncer de mama tem letalidade relativamente baixa, dado que a taxa de mortalidade é menor que um terço da taxa de incidência. É também o mais prevalente, com aproximadamente 8, 7 milhões de sobreviventes previstos em 2012 [8]. A tendência da incidência tem aumentado na maioria das Regiões do mundo. Entretanto, nos países altamente desenvolvidos, a incidência atingiu 20 uma estabilidade seguida de queda na última década. Ainda nesses países, as taxas de mortalidade apresentaram uma tendência de declínio desde o final da década de 1980 e início de 1990, refletindo uma combinação de melhoria na detecção precoce, por meio de rastreamento populacional, e intervenções terapêuticas mais eficazes [8]. Em 2015, no Brasil, ocorreram 15.403 óbitos por câncer de mama. Múltiplos fatores estão envolvidos na etiologia do câncer de mama; idade da primeira menstruação menor que 12 anos; menopausa após os 55; mulheres que nunca engravidaram ou que nunca tiveram filhos (nuliparidade); primeira gravidez após os 30 anos; uso de alguns anticoncepcionais e TRH na menopausa; exposição à radiação ionizante; consumo de bebidas alcoólicas; dietas hipercalóricas; sedentarismo e predisposição genética[4]. Nos países de baixa e média renda, o diagnóstico de câncer ocorre em estágios mais avançados da doença, aumentando a morbidade relacionada ao tratamento, comprometendo a qualidade de vida e reduzindo a sobrevida dos pacientes. No intuito de modificar esse cenário, o controle do câncer de mama tem sido uma das prioridades da agenda da Política Nacional de Saúde do Brasil. Assim o Ministério da Saúde, por meio da publicação ¨Diretrizes para a detecção precoce do câncer de mama no Brasil, recomenda a identificação da doença em estágios iniciais por intermédio das estratégias de detecção precoce, pautadas nas ações de rastreamento e diagnóstico precoce. A mamografia bienal para as mulheres de 50 a 69 anos é a estratégia do rastreio indicada, enquanto o diagnóstico precoce é formado pelo tripé população alerta para os sinais e sintomas suspeitos; profissionais de saúde capacitados para avaliar os casos suspeitos; e sistemas e serviços de saúde preparados para garantir a confirmação diagnóstica oportuna e com qualidade[9]. 3.2.2. Estadiamento O sistema de Estadiamento usado para o câncer de mama é o TNM da American Joint Committee On Cancer. O sistema TNM utiliza três critérios para avaliar o estágio do câncer: o próprio tumor, os linfonodos regionais ao redor do tumor e se o tumor se disseminou para outras partes do corpo.TNM é abreviatura de tumor (T), linfonodo (N) e metástase (M) [4]. T: indica o tamanho do tumor primário e se disseminou para outras áreas. N: descreve se existe disseminação da doença para os linfonodos regionais ou se há evidencia de metástase em trânsito [4]. M: indica se existe presença de metástase em outras partes do corpo [4]. 21 Tumor: Pelo sistema TNM, o T acompanhado de um número (0 a 4) é usado para descrever o tumor primário, particularmente o seu tamanho. Pode também ser atribuída uma letra minúscula ‘’a’’, “b” ou “c” [4]. Linfonodo: O N no sistema representa os linfonodos regionais, e também é atribuído a ele um número (0 a 3), que indica se a doença disseminou para os gânglios linfáticos. Pode também ser atribuída uma letra minúscula “a”, “b” ou “c” [4]. Metástase: o M no sistema indica se a doença se disseminou para outras partes do corpo [4]. Tumor primário: Tx: o tumor primário não pode ser avaliado. T0: sem evidencias de tumor primário. Tis: Carcinoma in situ. T1: o tumor tem até 2 cm de diâmetro. T2: o tumor tem entre 2 cm e 5 cm de diâmetro. T4: o tumor tem qualquer tamanho e invadiu o tórax ou a pele [4]. Linfonodos regionais: Nx: os linfonodos regionais não podem ser avaliados [4]. N0: os linfonodos próximos estão livres [4]. N0 (i +). As áreas de disseminação da doença contem menos de 200 células e é menor que 0,2 mm. A abreviatura “i+” significa que uma pequena porcentagem de células cancerosas, denominadas células tumorais isoladas, são observadas no exame imuno-histoquímico [4]. N0(mol+): não são observadas células cancerígenas nos linfonodos axilares, mas foram diagnosticados vestígios de células cancerosas com o teste molecular TR-PCR, que permite detectar um número muito pequeno de células [4]. N1: o tumor se disseminou para 1ou 3 linfonodos axilares e ou linfonodos mamários internos. 22 N1m1: micro metástases em 1 a 3 linfonodos sob o braço. As áreas de disseminação do tumor nos linfonodos são de 2 mm ou menos. N1a: o tumor se disseminou para 1 a 3 linfonodos no braço com pelo menos uma área de doença disseminada com mais de 2 mm de diâmetro [4]. N1b: o tumor se disseminou para os linfonodos mamários internos, mas essa disseminação só pode ser diagnosticada na biopsia do linfonodo sentinela. N1c: se aplicam N1 e N1b. N2: o tumor se disseminou para 4 ou 9 linfonodos axilares ou para os linfonodos mamários internos. N2a: o tumor se disseminou para 4 a 9 linfonodos axilares, com pelo menos uma área maior que 2 mm. N2b: o tumor se disseminou para um ou mais linfonodos mamários internos, aumentando seu tamanho. N3: qualquer um dos seguintes: N3a: o tumor se disseminou para 10 ou mais linfonodos axilares, com pelo menos uma área de câncer disseminada maior que 2mm; ou, o tumor s disseminou para os linfonodos infra claviculares com pelo menos uma área maior que 2mm [4]. N3b: o tumor é encontrado em pelo menos um linfonodo axilar com pelo menos uma área de disseminação de câncer maior que 2 mm e aumentou os linfonodos mamários internos; ou, o tumor se disseminou para 4 ou mais linfonodos axilares c[om pelo menos uma área de disseminação maior que 2 mm e pequenas quantidades são encontradas nos linfonodos mamários internos na biópsia do linfonodo sentinela[4]. N3c: o tumor se disseminou para os linfonodos claviculares, com pelo menos uma área maior do que 2mm [4]. Metástase a distância: Mx: a disseminação não pode ser avaliada M0: ausência de metástase a distancia 23 CM0(i+): pequenas quantidades de células cancerígenas são encontradas no sangue ou na medula óssea ou pequenas áreas de disseminação do câncer (não maior que 2mm) são encontradas nos linfonodos [4]. M1: metástases a distancia Estadios do câncer: Estadio 0: Tis, N0, M0 Estadio IA: T1, N0, M0 Estadio IB: T0 ou T1, N1mI, M0 Estadio IIA: T0 ou T1, N1 (mas não N1mI), M0, T2, N0, M0 Estagio IIB: T2, N1, M0, T3, N0, M0 Estadio IIIA: T0 a T2, N2, M0; T3, N1 ou N2, M0 Estadio IIIB: T4, N0 a N2, M0 Estadio IIIC: Qualquer T, N3, M0 Estadio IV: qualquer T, qualquer N, M1 [4] Estatísticas: • Estimativa de novos casos: 59.700 (2018- Inca) • Número de mortes: 15.593, sendo 15.403 mulheres e 18 homens (2015- Atlas de Mortalidade por Câncer) [7]. 24 Tabela 4: Tabela de distribuição dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2018 Fonte: www.inca.gov Acesso: 28\10 4. RADIOTERAPIA A Radioterapia é um tratamento no qual se utilizam radiações ionizantes para destruir ou impedir o crescimento das células de um tumor, controlar sangramentos e dores e reduzir tumores que estejam comprimindo outros órgãos [9]. Seu objetivo é destruir células tumorais com feixe de radiação ionizante. [18] A radiação é usada para tratamento de tumores por ter uma absorção seletiva dos raios, se comparada com os tecidos sadios. Em outras palavras: quando se irradia um tumor a absorção é maior nas células tumorais e menor nos tecidos sadios. Há um efeito imediato chamado efeito direto da radiação, ou seja, uma destruição na hélice do DNA que mata a célula maligna naquela hora, ou que deixa marcada para morrer. É um efeito tardio que ocorre no meio em que a célula está provocando uma série de alterações que vão provocar sua morte, fenômeno chamado apoptose. Se o tumor não tivesse a propriedade de absorção seletiva dos raios não poderíamos fazer radioterapia o tumor tem um tipo de sensibilidade a radiação e as células sadias outro. Quanto mais radiosensivel ele for e mais distante estiver da célula normal, maior a chance de cura [19]. http://www.inca.gov/ 25 As formas de radiação ionizante mais usadas na pratica médica são as eletromagnéticas, como os raios X e os raios gama e também as de partículas ou corpusculares como elétrons, prótons e nêutrons. Dependendo da maneira como é aplicada, a radioterapia pode ser interna, conhecida como Braquiterapia, em que fontes de radiação são colocadas dentro do tumor ou ao seu redor, podendo assim permanecer temporária ou permanentemente; ou externa, a Teleterapia, quando a fonte produtora de radiação está distante do paciente [9]. As doses de radiação e o tempo de aplicação são calculados de acordo com o tipo e tamanho do tumor. Isso é feito de modo controlado para destruir as células doentes e preservar as sadias. De acordo com dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), aproximadamente 70% dos pacientes com diagnóstico de câncer serão submetidos a radioterapia em alguma fase de se tratamento [9]. A radioterapia, ao lado da cirurgia e da terapia sistêmica, faz parte do tripé do tratamento oncológico. É uma modalidade que, com a incorporação de novas tecnologias que permitem determinar com precisão o local do tumor e a quantidade da dose de radiação, evoluiu muito nas últimas décadas. Entre as tecnologias que permitiram esse avanço estão recursos e imagem como tomografia, PET–CT, ultrassonografia e ressonância magnética [15]. A maioria das radioterapias é feito usando-se feixe de raio x de alta energia, mais poderosos do que usados para radiografias comuns. Os raios x usados em radioterapia também são administrados em episódios mais longos, esses feixes irradiam suas energias nas células dos tecidos através dos quais passam [11]. A radioterapia mira o DNA no núcleo da célula porque, se for suficientemente danificado, as células perderão sua habilidade de se replicar. Se as células do câncer que morrem naturalmente não estão sendo substituídas, não só o câncer para de crescer, como se tornara menor e eventualmente murchara e desaparecerá. Células normais também são, de afetadas, de certa forma pela radioterapia. Felizmente, elas têm maior habilidade de reparar o dano da radiação do que células cancerígenas. A terapia é feita de modo a assegurar que as células cancerosasrecebam a maior dose de radiação enquanto a quantidade que alcança as células normais vizinhas é minorada ao máximo. Isso pode ser feito usando feixes cruzados focalizados no tumor ou protegendo parte do tecido normal [11]. Uma dose pré calculada de radiação é aplicada em um determinado tempo a um volume de tecido que engloba todo o tumor, buscando erradicar as células tumorais, evitando danos maiores as células normais contiguas. Ela pode ter fins curativo, remissivo, profilático, 26 paliativo e ablativo. Proporcionando melhora na qualidade de vida e um aumento da sobrevida, a um custo razoável. Essas técnicas constituem radioterapia clínica e se prestam para tratamento de lesões superficiais, semiprofanas ou profundas, dependendo da qualidade de radiação gerada pelo equipamento [18]. Os canceres variam consideravelmente em sua sensibilidade a radioterapia: algum tipo tem mais probabilidade de ser erradicados do que outros. A rapidez com que responderão ao tratamento também é variável. Alguns canceres continuarão a encolher lentamente e eventualmente desaparecerão muito depois que a série de radioterapia tenha terminado, possivelmente muitas semanas. Outros responderão muito mais rápido, particularmente aqueles nos quais as células dividiam-se rapidamente antes do tratamento. Em geral, canceres menores tem uma chance maior de ser completamente destruídos pela radioterapia do que os maiores. Isso se dá em parte por causa do volume de tecido envolvido, mas também porque tumores maiores tendem a crescer mais do que os vasos sanguíneos que lhes fornecem suprimento, resultando em um fornecimento reduzido de sangue e, portanto, menos oxigênio no seu centro. O oxigênio é muito importante no processo de dano do DNA causado pela radiação. O oxigênio é levado aos tecidos pelas hemácias, de modo que o tumor tenha um fornecimento pobre de sangue, ou se ocorre uma redução da concentração de hemácias, a radioterapia pode ser menos efetiva. Outra razão pela qual a radioterapia pode, às vezes, não alcançar a destruição completa do tumor é porque as células tumorais continuam a replicar rapidamente entre os tratamentos diários. A radioterapia pode destruir um câncer somente se for possível mirar os feixes para englobar todo o tumor. Pode ser usada para tratar poções razoavelmente maiores de tecido do que aquelas tratadas por cirurgia, sendo uma forma localizada de tratamento. Outro fator crucial é a “dose “de radioterapia. Alguns canceres responderão bem a doses relativamente baixas, enquanto outros necessitarão de doses muito altas se tiverem que ser destruídos [11]. 27 Figura 11: Quebra das hélices do DNA pela radiação Fonte: hhtps\\drauziovarella.uol.com.br\entrevistas-2evolucao-da-radioterapia-entrevista Acesso:02\11 5. BREVE RELATO HISTÓRICO Em 1895, o físico alemão Wilhelm Conrad Roentgen, durante estudos experimentais em seu laboratório, descobriu um tipo de radiação até então desconhecida, chamando-a de raios X. Não passou muito tempo até surgirem aplicações dessa misteriosa radiação. Em uma dessas aplicações Roentgen, fez uma demonstração pública, da capacidade que os Raios X tinham de fotografar o interior do corpo. Essa descoberta teve grande impacto na medicina, pois até então a única forma de examinar o interior do corpo humano era por cirurgia. Logo após se iniciava também a utilização dos raios X para tratamento de tumores de pele com 28 resultados animadores. Na mesma época, Antoine Henri Becquerel, descobrira que alguns compostos de uranio emitiam algum tipo de radiação invisível que era capaz de impressionar emulsões fotográficas. Este fenômeno foi posteriormente chamado de radioatividade pelo casal Marie e Pierre Curie, que inspirados pelas recentes descobertas, descobriram outros materiais radioativos semelhantes aos compostos de uranio. Entre esses materiais, destaca- se o elemento radio, que em 1900 foi o primeiro material radioativo utilizado com fins terapêuticos. Em 1903 Alexander Graham Bell, propôs a inserção de pequenas quantidades de Rádio, dentro de um tumor maligno com objetivo e eliminar as células doente. Nascia assim a Braquiterapia. Neste período vários estudos sobre os efeitos biológicos das radiações promoveram o desenvolvimento de protocolos de tratamento com radiação e de proteção aos seus efeitos indesejáveis. [21]. Descobrir que a radiação danifica o material genético da célula maligna foi o passo definitivo para surgimento da radioterapia, uma especialidade médica reconhecida em 1922, pelo Congresso Mundial de Oncologia de Paris [19]. Nos anos 1930, a física, Irene Curie, junto com seu marido, Frédéric Joliot, descobriu que alguns materiais não radioativos, quando irradiados por materiais radioativos naturais, passavam também a emitir radiação. Este fenômeno foi batizado, posteriormente de radioatividade artificial. Começava então a era da produção artificial de material radiativo em laboratório para pesquisa e aplicações na medicina [21]. Dez anos mais tarde, avanços tecnológicos aliados ao desenvolvimento clinico da radioterapia contribuíram para o desenvolvimento de técnicas mais eficientes de tratamento. A invenção de reatores nucleares tornou possível a produção de novos elementos radioativos com aplicações na medicina, dentre eles, o Cobalto 60(Co- 60) e o Césio 137(CS- 137). Estes elementos foram muito usados em radioterapia com o advento da construção de equipamentos de tratamento que o utilizavam como fontes encapsuladas. Os tratamentos eram feitos com equipamentos de Raios X superficiais e de ortovoltagem. Os Raios X superficiais (30 kV a 100 Kv), por serem de energia mais baixa, foram utilizados somente para o tratamento de lesões superficiais, como tumores de pele. Para tumores mais profundos, utilizavam –se raios X de ortovoltagem (100 kV a 300 kV). A necessidade de tratar tumores mais profundos com uma dose mais baixa na superfície da pele fez com que fossem desenvolvidos os primeiros equipamentos com elementos radioativos que emitiam fótons mais energéticos. A invenção de equipamentos de Teleterapia com fontes de Cs-137 e Co- 60 possibilitou tratamento de tumores mais profundos. Entretanto os equipamentos que utilizavam Co-60 foram os que prevaleceram porque suas características físicas eram mais eficientes para o tratamento. Os equipamentos com fótons de Cs-137 apresentavam uma 29 penumbra muito grande na definição do tamanho do campo, o que inviabilizava a qualidade dos tratamentos, por isso seu uso foi descontinuado [21]. Figura 12: Braquiterapia com tubos de material radioativo junto ao tumor Fonte: hhtps\\drauziovarella.uol.com.br\entrevistas-2evolucao-da-radioterapia-entrevista Acesso: 02\11 A primeira forma de se utilizar radiação foi através de Braquiterapia, isótopos colocados em contato com o tumor. Quando foram criados os equipamentos de Co-60, já existiam alguns aceleradores de partículas com aplicações em radioterapia, os Betatrons, que eram aceleradores de elétrons também usados para o tratamento de tumores superficiais. A Radiação era gerada por pastilhas (cobalto e césio), colocadas num cabeçote e cercadas de enorme proteção. Das pastilhas de cobalto ou de césio emana um feixe de radiação ionizante, que por meio de processos aritméticos e geométricos, é direcionado para incidir na região do tumor, respeitando considerável margem de segurança. Entretanto com o tempo essas pastilhas vão perdendo a força e precisam ser substituídas e descartadas. Elas se tornaram raras e esse tipo de procedimento é de risco e essencialmente trabalho. Como esse tipo de radiação natural pode causar uma serie de contratempos, surgiram os aceleradores lineares. [19] Eles logo foram substituídos por aceleradores lineares com feixe de fótons, que possibilitaram a irradiação dos pacientes com campos maiores em um tempo menor. O primeiroacelerador linear para uso clinico foi instalado em 1952, no Hamersmith Hospital, em Londres. Os primeiros aceleradores lineares só forneciam feixes de fótons. Somente no final da década de 1950, a indústria disponibilizou aceleradores lineares com feixes de fótons e elétrons. A concorrência dos equipamentos de Co-60 com os recém inventados aceleradores lineares de uso clinico trouxe para radioterapia os grandes avanços que estabeleceram a 30 radioterapia moderna. Um desses avanços foi a criação de equipamentos com montagens isocêntricas, tornando os tratamentos mais rápidos e práticos em sua execução [21]. Nessa época também começava a utilização de simuladores de tratamento, que são equipamentos providos de tubo de raio x de baixa energia que permitem maior praticidade e precisão na localização dos tumores e na definição dos campos de tratamento [21]. Nos últimos 25 anos, com a evolução da informática, a invenção de novas técnicas de aquisição de imagem e a criação de acessórios novos para equipamentos de Teleterapia, iniciou-se uma nova era tecnológica na radioterapia. Apareceram os tomógrafos por ressonância magnética e por raio X. O desenvolvimento de softwares específicos para radioterapia tornou possível utilizar as imagens tomográficas, para desenhar o tumor e os tecidos sadios em três dimensões. Sofisticados métodos computacionais de cálculo de dose proporcionaram um conhecimento mais preciso da dose que cada tecido irradiado recebe, possibilitando assim o desenvolvimento de novos protocolos clínicos de tratamento, que oferecem um maior índice de cura com menor índice de complicações [21]. 6. RADIOATIVIDADE Fenômeno que ocorre devido à instabilidade de elementos químicos, resultando na emissão de energia por átomos, como consequências temos mutações ou a produção da fluorescência. Esse fenômeno pode ser natural ou artificial. O núcleo instável pode emitir radiações até sua estabilização. Como a radioatividade funciona: Núcleo Atômico (Instável) → Núcleo Atômico (Estável) ↓ Emissões de Radiações 31 Durante esse processo, pode inclusive, formar novos elementos. Emissões do processo radioativo: • Partículas alfa; • Partículas beta; • Radiação gama [48]. Tabela 5: Tipos de Partículas e suas características Fonte:https://www.stoodi.com.br/blog/2016/10/28/quimica-4-pontos-da-radioatividade-que-voce- precisa-conhecer/ Acesso: 04/11 Meia vida, T1/2: tempo necessário para que se espera para metade da massa decair, chamada também de constante de desintegração, podendo ser definida pela formula: Mf = mi/2x Mf: Massa final Mi: massa inicial X: número de meias-vidas transcorridas. Nunca sabemos quando um determinado radionuclídeo irá emitir radiação. Porem se tivermos uma amostra com um número muito grande de radionuclídeo, sabemos que depois de um intervalo de tempo chamado meia-vida, metade dela terá se desintegrado, e após outra meia-vida, a metade do que restou, se desintegrara, e assim por diante [22]. https://www.stoodi.com.br/blog/2016/10/28/quimica-4-pontos-da-radioatividade-que-voce-precisa-conhecer/ https://www.stoodi.com.br/blog/2016/10/28/quimica-4-pontos-da-radioatividade-que-voce-precisa-conhecer/ 32 Figura 13: Roentgen e a primeira radiografia feita na história Fonte: hhtps\\drauziovarella.uol.com.br\entrevistas-2evolucao-da-radioterapia-entrevista Acesso: 02\11 6.1. Interação da radiação com a matéria Radiação é uma forma de propagação da energia pelo espaço, se acompanhada de matéria chama- se de radiação corpuscular, quando apenas energia radiação eletromagnética. Há muitas radiações diferentes e apenas algumas delas são de interesse na Radioterapia. As partículas beta e os prótons são radiações corpusculares, possuem massa e carga elétrica. Os Raios X e os raios Gama possuem fótons, que podem ser entendidos como pequenos pacotes de energia, sem massa nem carga elétrica. Sempre que a radiação tem a capacidade de arrancar elétrons de um átomo ela pode ser chamada de radiação ionizante. Raios X e Gama, partículas Beta e prótons são radiações ionizantes. A interação da radiação com a matéria não é constante e uniforme. Ela depende de alguns fatores que fazem com que a interação tenha maior ou menor probabilidade de ocorrer. Além disso ao ocorrer, pode haver maior ou menor troca de energia entre a radiação e a matéria. As interações mais importantes para a Radioterapia são o efeito fotoelétrico, Compton e produção de pares [20]. Efeito fotoelétrico ou absorção ocorre quando um fóton incide em elétron orbital fortemente ligado ao núcleo atômico, nesse caso a energia será absorvida pelo elétron e o fóton deixará de existir, o elétron é ejetado do átomo, provocando a ionização, esse tipo de interação depende muito do número atômico do material. Para que essa interação ocorra o fóton deve ter energia maior do que a energia de ligação do elétron [20]. Efeito Compton, ou espalhamento, ocorre quando um fóton interage com um elétron fracamente ligado ao núcleo do átomo, nesse caso o fóton perde uma fração de sua energia e muda sua trajetória original. O elétron é ejetado do átomo ao adquirir energia. Neste caso também ocorre uma ionização. A quantidade de elétrons fracamente ligados não depende muito do número atômico do material, portanto a probabilidade de ocorre uma interação 33 Compton não é muito dependente do número atômico do material em que incide a radiação. Em relação a energia, como qualquer fóton usado em Radioterapia tem energia relativamente alta, a probabilidade de interação também não depende muito da energia do fóton incidente. [20] Produção de pares ocorre quando um fóton se aproxima bastante do núcleo atômico. Ao interagir com o campo nuclear, ocorrera uma grande mudança que “transforma” a energia do fóton em massa pela famosa relação E=mc². Quando o fóton sofre esse tipo de interação, aparecem duas partículas em seu lugar e ele desaparece. Essas partículas são um elétron de carga elétrica negativa um elétron de carga elétrica positiva. Esse elétron de carga positiva se chama pósitron. Portanto, na interação por produção de pares o fóton desaparece e em seu lugar aparece um elétron e um pósitron. A massa de um elétron é equivalente a 511 keV. Como o pósitron é igual a um elétron, a exceção de sua carga elétrica, a energia necessária para produzir um par elétron-pósitron é igual a 1022 keV. Quanto maior a energia do fóton, maior a probabilidade de ocorrer esse tipo de interação. A energia excedente ao valor necessário para produzir as partículas será sua energia cinética após a interação. Como a interação depende do campo nuclear, quanto maior o número atômico, maior a probabilidade de interação [20]. Para energias baixas predomina o efeito fotoelétrico, especialmente se o número atômico do material for alto. Conforme a energia do fóton aumenta, o efeito fotoelétrico passa a ser cada vez menos importante, especialmente para número atômico baixo. Começa assim a ser importante o efeito Compton, já que a produção de pares ainda é impossível. A produção de pares começa a ser importante a partir de 5 MeV, principalmente se o número atômico for alto [20] Figura 14: Energia do Fóton Fonte:https://rle.dainf.ct.utfpr.edu.br/hipermidia\index.php/radioterapia/radiacao-e-sua- interacao-com-a-materia Acesso: 04/11 34 6.2. Efeitos Biológicos A incidência da radiação pode provocar ionizações. Estas ionizações podem causar quebras químicas, modificando a estrutura molecular de um meio material. Se essa mudança de estrutura molecular ocorrer em qualquer tecido ou célula poderá haver mudança biológica nesse meio [20]. Nem toda mudança biológica será um dano, muito menos irreversível. Porem alguns desses danos poderão inviabilizar a divisãocelular ou levar a célula a morte. Os danos as células são classificadas em letais ou sub-letais. Os danos letais são irreversíveis, não podem ser reparados e levam a célula a morte. Os danos sub-letais podem ser reparados em algumas horas, fazendo com que a célula se recupere totalmente. Porem se outros danos sub-letais forem acrescentados ao dano já instalado, essa soma de danos poderá gerar um dano letal, levando a célula a morte [20]. A quantidade de células que sobrevivem a uma determinada quantidade de radiação é dada por um gráfico. Figura 15: Gráfico de sobrevivência celular em função da dose Fonte: Princípios físicos da radioterapia, Homero Lavieri Martins, 2006 Nele podemos ver que inicialmente a quantidade sobrevivente sofre uma variação pequena até que a dose atinja o “ombro” da curva. Daí em diante, o aumento da dose faz com que a sobrevivência de células diminua mais rápido [20]. Cada tipo de célula tem o “ombro” da curva em posição diferente em relação à dose, além de ter uma inclinação diferente. Em geral, as células tumorais têm o ombro em doses 35 menores e uma inclinação mais pronunciada. Se a dose for administrada de forma fracionada, as células tumorais terão menor chance de sobrevivência em comparação com as células sadias, cuja curva tem uma inclinação menor no seu início [20]. O gráfico abaixo mostra a curva de sobrevivência celular para a administração de dose de forma fracionada, enfatizando a vantagem das células normais sobre as células tumorais. Figura 16: Gráfico da sobrevivência celular em função da dose fracionada Fonte: Princípios físicos da radioterapia, Homero Lavieri Martins, 2006 Se a dose for insuficiente, células tumorais sobreviverão. Se a dose for excessiva, as células normais também morrerão. Existe uma faixa de dose para a qual a sobrevivência de células tumorais é pequena se comparada ao número de células normais. É nesse intervalo de dose que está o melhor tratamento [20]. Figura 17: Gráfico representando curvas de probabilidade de controle tumoral (curva A), e a probabilidade de ocorrer complicação (curva B) Fonte: Princípios físicos da radioterapia, Homero Lavieri Martins, 2006 36 Os efeitos causados pela radiação ionizante podem ser tardios ou imediatos. O efeito imediato se dá, pela exposição a altos níveis de radiação e se classifica em dois períodos: o prodrômico, que apresenta sinais clínicos agudos que ocorrem em horas e continuam por dias ou semanas; e o latente, que pode ocorrer após o encerramento do período prodrômico, no qual não apresenta efeitos visíveis. O efeito tardio acontece quando há exposição a baixo nível de radiação por um longo período e os principais efeitos relacionados são a malignidade e os efeitos genéticos radio induzidos. Os tipos de efeitos biológicos causados pela radioterapia são classificados em reação tecidual e reação estocástica, sendo que os ditos, da reação tecidual, podem ser designados como imediatos e tardios [27]. Unidade de dose: Gray (Gy) = J x Kg-¹ 1 Gy= 100 cGy 6.3. Efeitos Biológicos da Radioterapia na Mama Os principais efeitos a curto prazo são inchaço e sensação de peso na mama, alterações na pele na área irradiada e fadiga. As alterações na pele variam de vermelhidão a bolhas e descamação. Pode também provocar efeitos a longo prazo: algumas mulheres podem sentir que a mama se torna menor e mais firme, a radioterapia pode danificar alguns nervos da região do braço, chamado de plexo patia braquial, nos linfonodos axilares pode provocar linfedema. Uma complicação rara da radioterapia na mama é o desenvolvimento do angios sarcoma [46]. 6.4. Efeitos Biológicos da Radioterapia na Próstata Pode provocar o reto, causando uma proctite, a maioria desses problemas desaparece ao longo do tempo, casos raros a função intestinal não volta ao normal. Pode ocorrer cistite, alguns homens desenvolvem incontinência urinaria, fadiga até meses após o tratamento, linfedema, caso os linfonodos próximos da próstata forem danificados pela radiação, a linfa pode drenar nas pernas, ou região genital provocando inchaço e dor [47]. 37 7. FÍSICA DA RADIOTERAPIA Raios X são produzidos toda vez que uma substancia é bombardeada com elétrons de grande velocidade. Todos os tubos de raios x consistem em um catodo e um anodo, colocados dentro de uma ampola de vidro na qual é feito vácuo. O catodo consiste em um filamento helicoidal de tungstênio (W), que tem alto ponto de fusão (acima de 3.300ºC) [16]. Quando o filamento é aquecido, elétrons são liberados termoionicamente e acelerados em direção ao anodo por meio de uma diferença de potencial entre o filamento e o anodo, constituindo uma corrente eletrônica. Estes elétrons acelerados, ao colidirem com o anodo, que também é chamado de alvo, tem parte da sua energia convertida em raios X. Estes raios x são emitidos do alvo em todas as direções. Devido a esse fato, uma carapaça metálica envolve a ampola, blindando está radiação, deixando passar apenas uma parte que será utilizada nos tratamentos radioterápicos, chamado de “feixe útil”. Este, obtido por meio de um diafragma, essencialmente um buraco em uma placa metálica por onde passa a radiação. Essa placa com o diafragma é o chamado “colimador primário” do feixe. Para uma dada distância e uma dada abertura do diafragma teremos um campo de dimensões máximas. Por meio de cones ou diafragmas secundários moveis pode se variar o tamanho deste campo, de acordo com as necessidades clinicas, sempre em valores inferiores ao máximo. Normalmente, um feixe de luz simula o feixe de raios x por meio de uma lâmpada e espelho. Este aparato fornece um chamado “campo luminoso”, com o qual fazemos as localizações no paciente. Este campo também mostra o eixo central do feixe, por meio da sombra de retículos em cruz [16]. As radiações ionizantes são corpusculares ou eletromagnéticas e carregam energia. Interagem com os tecidos e dão origem a elétrons rápidos que ionizam o meio e criam efeitos químicos como a hidrólise da agua. A morte celular pode ocorrer então por variados mecanismos, desde a inativação de sistemas vitais para a célula até sua incapacidade de reprodução. Sua velocidade de regressão tumoral é variável com a sensibilidade do tumor a radiação, sua localização, origem celular e oxigenação, a qualidade, a quantidade da radiação e o tempo total em que ela é administrada [18]. Muitos equipamentos, principalmente os de mega voltagem, tem também uma escala luminosa indicando a distância foco superfície. No tubo é feito vácuo, tanto quanto possível, 38 para que os elétrons, em seu caminho do filamento ao alvo, praticamente não percam energia em colisões com elétrons do gás (ar). A energia desses elétrons é fornecida pelo produto da sua carga pela voltagem aplicada. (E=e. V) [16]. A voltagem aplicada é da ordem de quilovolt e a corrente de elétrons no tubo é da ordem de milampere. Para o intervalo de voltagens usada em radioterapia com os equipamentos convencionais, cerca de 1% da energia dos elétrons é convertida em raios x e 99% em calor. O alvo é constituído por material que tenha alto ponto de fusão, tungstênio é o material de preferência. Quanto a área focal, menor ela seja, maior será a quantidade de calor por unidade de área no alvo [16]. Nos aparelhos de radioterapia, seu tamanho é relativamente grande (5 a 8 mm) em relação aos aparelhos de diagnóstico, pois no segundo caso temos necessidade de obter imagens bem detalhadas sem penumbras nem distorções. Devido a esse fato, a angulação do foco das ampolas de raio x diagnóstico é aproximadamente 12º, enquanto nos de radioterapia varia ao redor dos 30º. As dimensões da área focal são feitas de tal forma que resulte um foco aparente aproximado a um quadrado. Nos tubos de radioterapia varia de 5mm x 5mm a 7mm x 7mm. A intensidade do feixe
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