Aula 13 antidiabéticos orais

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Aula 13 – ANTIDIABÉTICOS ORAIS
Classes de fármacos 
1-Sulfonilureias: Clorpropamida ;Glibenclamida ;Glipizida ;Glimepirida
Mecanismo de ação 
A principal ação das sulfonilureias consiste em aumentar a liberação de insulina do pâncreas (Tabela 41-5). Elas ligam-se a um receptor de sulfonilureia de alta afinidade de 140-kDa que está associado a um canal de potássio sensível ao ATP retificador interno da célula beta (Figura 41-2). A ligação de uma sulfonilureia inibe o efluxo de íons de potássio através do canal, com consequente despolarização. A despolarização abre um canal de cálcio regulado por voltagem, resultando em influxo de cálcio e liberação de insulina pré-formada.
Sulfonilureias de Primeira geração 
A clorpropamida, cuja meia-vida é de 32 horas, é metabolizada de forma lenta no fígado a produtos que conservam alguma atividade biológica. Cerca de 20 a 30% são excretados em sua forma inalterada na urina. A dose de manutenção média é de 250 mg ao dia, administrados em dose única pela manhã. As reações hipoglicêmicas prolongadas são mais comuns em pacientes idosos, de modo que o fármaco está contraindicado para esse grupo etário. Outros efeitos colaterais incluem rubor hiperêmico após o consumo de álcool, em pacientes geneticamente predispostos, e hiponatremia, em virtude de seu efeito sobre a secreção e a ação da vasopressina. A tolazamida é comparável à clorpropamida na sua potência, porém apresenta ação mais curta. A tolazamida é absorvida mais lentamente do que as outras sulfonilureias, e seu efeito sobre a glicemia só aparece depois de várias horas. A meia-vida do fármaco é de cerca de 7 horas. A tolazamida é metabolizada a vários compostos que conservam os efeitos hipoglicemiantes. Se houver necessidade de mais de 500 mg/dia, a dose deve ser fracionada e administrada duas vezes ao dia. A acetoexamida não está mais disponível nos Estados Unidos. A sua meia-vida é de apenas cerca de 1 hora, porém o seu metabólito mais ativo, a hidroxi-hexamida, apresenta uma meia-vida de 4 a 6 horas; por conseguinte, a duração de ação do fármaco é de 8 a 24 horas. Nos locais onde é disponível, a sua dosagem é de 0,25 a 1,5 g/dia em dose única ou em duas doses fracionadas. Hoje em dia, a clorpropamida, a tolazamida e a acetoexamida são raramente usadas na prática clínica. 
Sulfonilureias de segunda geração 
A glibenclamida (gliburida), a glipizida, a gliclazida e a glimepirida são 100 a 200 vezes mais potentes do que a tolbutamida. Devem ser usadas com cautela em pacientes com doença cardiovascular ou idosos, nos quais a hipoglicemia seria particularmente perigosa. A glibenclamida é metabolizada no fígado a produtos com atividade hipoglicemiante muito baixa. A dose inicial habitual é de 2,5 mg/dia ou menos, com dose de manutenção média de 5 a 10 mg/dia, administrada uma única vez pela manhã. Não se recomenda o uso de dose de manutenção acima de 20 mg/dia. Dispõe-se de uma formulação de glibenclamida “micronizada” em comprimidos de diversas concentrações. Todavia, há dúvidas quanto a sua bioequivalência em relação às formulações não micronizadas, de modo que a FDA recomenda uma cuidadosa monitorização para retitulação da dose quando se efetua mudança das doses-padrão de glibenclamida ou de outras sulfonilureias. A glibenclamida tem poucos efeitos colaterais, além de seu potencial em causar hipoglicemia. Raramente, foi relatada a ocorrência de rubor após a ingestão de etanol, e o composto aumenta um pouco a depuração de água livre. A glibenclamida está contraindicada na presença de comprometimento hepático, bem como em pacientes com insuficiência renal. A glipizida é a que possui meia-vida mais curta (2 a 4 horas) entre os agentes mais potentes. Para obter um efeito máximo na redução da hiperglicemia pós-prandial, esse fármaco deve ser ingerido 30 minutos antes do desjejum, visto que sua absorção é retardada quando ingerido com alimentos. A dose inicial recomendada é de 5 mg/dia, com administração de até 15 mg/dia em dose única. Quando há necessidade de doses diárias mais altas, elas devem ser fracionadas e administradas antes das refeições. A dose total máxima diária recomendada pelo fabricante é de 40 mg/dia, embora alguns estudos indiquem que o efeito terapêutico máximo é obtido com 15 a 20 mg do fármaco. Uma preparação com liberação prolongada proporciona ação de 24 horas após a administração diária de uma dose única pela manhã (máximo de 20 mg/dia). Todavia, essa formulação parece ter sacrificado a sua menor tendência a causar hipoglicemia grave em comparação com a glibenclamida de ação mais longa, sem demonstrar qualquer vantagem terapêutica visível sobre esta última (que pode ser obtida como medicamento genérico). Pelo menos 90% da glipizida é metabolizada no fígado a produtos inativos, ao passo que o restante é excretado em sua forma inalterada na urina. Por conseguinte, a terapia com glipizida está contraindicada para pacientes com comprometimento hepático significativo. Em virtude de sua menor potência e duração de ação mais curta, é preferível à glibenclamida no idoso. A glimepirida foi aprovada para uso em dose única diária como monoterapia em associação à insulina. A glimepirida consegue reduzir o nível de glicemia com a menor dose de todas as sulfonilureias. Foi constatado que uma dose diária única de 1 mg é eficaz, e a dose máxima diária recomendada é de 8 mg. A meia-vida do fármaco com múltiplas doses é de 5 a 9 horas. A glimepirida é totalmente metabolizada pelo fígado a metabólitos com atividade fraca ou sem atividade. A glicazida (não disponível nos Estados Unidos) tem meia-vida de 10 horas. A dose inicial recomendada é de 40 a 80 mg ao dia, com dose máxima de 320 mg ao dia. Doses mais altas são geralmente fracionadas e administradas duas vezes ao dia. A glicazida é totalmente metabolizada pelo fígado a metabólitos inativos.
Meglitinidas: Repaglinida ; Nateglinida 
SENSIBILIZADORES DE INSULINA ou ativadores da AMPK e do PPARγ:
 - BIGUANIDAS: Metformina 
A estrutura da metformina é mostrada adiante. A fenformina (uma biguanida mais antiga) foi retirada do mercado nos Estados Unidos, em virtude de sua associação à acidose láctica. A metformina é a única biguanida atualmente disponível nos Estados Unidos. 
Mecanismos de ação 
Uma explicação completa do mecanismo de ação das biguanidas continua sendo evasiva, porém o seu principal efeito consiste em ativar a enzima proteína-cinase ativada pelo AMP (AMPK) e reduzir a produção hepática de glicose. Os pacientes com diabetes tipo 2 apresentam consideravelmente menos hiperglicemia em jejum, bem como menor hiperglicemia pós-prandial após a administração de biguanidas; todavia, a hipoglicemia durante a terapia com esses fármacos é rara. Por conseguinte, as biguanidas são mais bem denominadas como agentes “euglicemiantes”. 
Metabolismo e excreção 
A metformina, cuja meia-vida é de 1,5 a 3 horas, não se liga às proteínas plasmáticas, não é metabolizada e é excretada pelos rins na forma do composto ativo. Em consequência do bloqueio da gliconeogênese pela metformina, o fármaco pode comprometer o metabolismo hepático do ácido láctico. Em pacientes com insuficiência renal, as biguanidas acumulam-se e, portanto, aumentam o risco de acidose láctica, que parece constituir uma complicação relacionada com a dose. Nos Estados Unidos, o uso da metformina não é recomendado com níveis séricos de creatinina de 1,4 mg/dL ou mais em mulheres e de 1,5 mg/dL nos homens. No Reino Unido, recomenda-se uma reavaliação de seu uso se o nível sérico de creatinina ultrapassar 1,5 mg/dL (taxa de filtração glomerular [TFG] estimada de < 45 mL/min/1,73 m2), com interrupção do fármaco se a creatinina sérica ultrapassar 1,7 mg/dL (TFG estimada de < 30 mL/min/1,73 m2). 
Uso clínico 
As biguanidas são recomendadas como terapia de primeira linha para diabetes tipo 2. Como é um agente poupador de insulina, que não aumenta o peso corporal nem provoca hipoglicemia, a metformina oferece vantagens óbvias sobre a insulina e sobre as sulfonilureias no tratamento da hipoglicemia nessesindivíduos. O UKPDS relatou que a terapia com metformina diminui o risco de doença macrovascular, bem como microvascular; isso contrasta com as outras terapias, que apenas modificam a morbidade microvascular. As biguanidas também são indicadas para uso em associação a secretagogos da insulina ou tiazolidinedionas em pacientes portadores de diabetes tipo 2, nos quais a monoterapia oral é inadequada. A metformina mostra-se útil na prevenção do diabetes tipo 2; o Diabetes Prevention Program, usado como referência, concluiu que a metformina é eficaz na prevenção de início recente do diabetes tipo 2 em indivíduos obesos de meia-idade, com comprometimento da tolerância à glicose e hiperglicemia em jejum. É interessante assinalar que a metformina não impede o desenvolvimento de diabetes em indivíduos pré-diabéticos mais magros e de idade mais avançada. Embora a dose máxima recomendada seja de 2,55 g ao dia, observa-se pouco benefício acima de uma dose total de 2.000 mg ao dia. O tratamento é iniciado com 500 mg com uma refeição e aumentado gradualmente em doses fracionadas. Os esquemas comuns consistem em 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, com aumento para 1.000 mg, duas vezes ao dia. A dose máxima é de 850 mg, três vezes ao dia. Os estudos epidemiológicos sugerem que o uso da metformina pode reduzir o risco de alguns cânceres. Esses dados ainda são preliminares, e o suposto mecanismo de ação consiste em uma redução dos níveis de insulina (que também atua como fator de crescimento), bem como efeitos celulares diretos mediados pela AMPK. Outros estudos sugerem uma redução da mortalidade cardiovascular em seres humanos e um aumento de longevidade em camundongos (ver Capítulo 60). 
Toxicidades 
Os efeitos tóxicos mais comuns da metformina são gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômito, desconforto abdominal e diarreia) e ocorrem em até 20% dos pacientes. Esses efeitos estão relacionados com a dose, tendem a ocorrer no início da terapia e, com frequência, são transitórios. Entretanto, pode ser necessário suspender a metformina em 3 a 5% dos pacientes devido à ocorrência de diarreia persistente. A metformina interfere na absorção dependente de cálcio do complexo vitamina B12-fator intrínseco no íleo terminal, e pode ocorrer deficiência de vitamina B12 depois de muitos anos de uso do fármaco. Deve-se considerar uma triagem periódica para deficiência de vitamina B12, particularmente em pacientes com neuropatia periférica ou anemia macrocítica. Um aumento no aporte de cálcio pode evitar a má absorção de vitamina B12 induzida pela metformina. Algumas vezes, pode ocorrer acidose láctica durante a terapia com metformina. É mais provável que ocorra em condições de hipoxia tecidual, quando há produção aumentada de ácido láctico, e na insuficiência renal, quando ocorre depuração diminuída da metformina. Quase todos os casos relatados envolveram pacientes com fatores de risco associados que deveriam ter contraindicado o seu uso (insuficiência renal, hepática ou cardiorrespiratória; alcoolismo). A administração de meios de contraste radiológicos pode causar insuficiência renal aguda em pacientes com diabetes e nefropatia incipiente. Por conseguinte, a terapia com metformina deve ser temporariamente interrompida no dia de administração do meio de contraste radiológico e retomada dentro de um ou dois dias após confirmação de ausência de deterioração da função renal.
- TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS) 
Pioglitazona (Actus)-15 a 45 1x/dia
Outro grupo de fármacos que sensibilizam à insulina são as tiazolidinadionas (TZDs), também conhecidas como glitazonas. Embora seja necessária insulina para sua ação, esses fármacos não promovem sua liberação das células b-pancreáticas; assim, não há risco de hiperinsulinemia. A troglitazona foi o primeiro fármaco do grupo a ser aprovado para o tratamento de pacientes com diabetes melito tipo 2, mas foi retirada depois do registro de várias mortes por hepatotoxicidade. Dois membros dessa classe disponíveis atualmente são pioglitazona e rosiglitazona. 
1. Mecanismo de ação. Embora o mecanismo exato pelo qual as TZDs diminuem a resistência à insulina ainda não tenha sido elucidado, sabe-se que elas atuam no receptor ativado pelo proliferador peroxissoma - um receptor nuclear de hormônio (PPAR'Y, de peroxisome proliferator-activated receptor-"f). Os ligantes do PPAR'Y regulam a produção de adipócitos e a secreção dos ácidos graxos, bem como o metabolismo da glicose, resultando em maior sensibilidade à insulina no tecido adiposo, no fígado e no músculo esquelético. Hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertriacilglicerolemia e níveis elevados de HbA1c melhoram. De modo curioso, os níveis de LDL não são afetados pela monoterapia com pioglitazona ou quando o fármaco é usado em associação com outros fármacos, ao passo que a rosiglitazona aumenta os níveis de LDL. Os níveis de HDL aumentam com os dois fármacos. Pioglitazona e rosiglitazona podem ser usadas como monoterapia ou em associação com outros hipoglicemiantes ou com insulina. A dose de insulina necessária para o controle adequado da glicose nessas circunstâncias pode precisar ser reduzida. A ADA recomenta a pioglitazona como segunda alternativa (tratamento menos-bem validado) para pacientes que falham ou que têm contraindicações para a metformina. A rosiglitazona não é recomendada devido a preocupações com relação aos efeitos adversos cardíacos (ver adiante). 
2. Farmacocinética e destino. Tanto a pioglitazona quanto a rosiglitazona são bem absorvidas após administração via oral e são extensamente ligadas à albumina sérica. Ambas sofrem extensa biotransformação por diferentes isozimas CIP450 (ver p. 14). Alguns metabólitos da pioglitazona têm atividade. A eliminação renal da pioglitazona é negligenciável, a maior parte do fármaco ativo e dos metabólitos é excretada na bile e eliminada nas fezes. Os metabólitos da rosiglitazona são excretados primariamente na urina. Não é necessário ajuste de dosagem na insuficiência renal. Não é recomendado o emprego desses fármacos em lactantes. 
3. Efeitos adversos. Devido à ocorrência de mortes por hepatotoxicidade em pacientes tratados com troglitazona, é recomendado que os níveis de enzimas hepáticas sejam mensurados antes do início do tratamento e periodicamente a partir de então. Poucos casos de hepatotoxicidade foram registrados com rosiglitazona e pioglitazona. Pode ocorrer aumento de massa corporal, possivelmente porque as TZDs podem aumentar a gordura subcutânea ou causar retenção de líquidos. (Nota: essa retenção pode causar ou agravar a insuficiência cardíaca.) As TZDs foram associadas com osteopenia e com aumento do risco de fraturas. Várias metanálises identificaram aumento potencial de infarto do miocárdio e morte por causas cardiovasculares com a rosiglitazona. Contudo, o FDA manteve que a rosiglitazona deve permanecer no mercado com advertências estritas e restrições de uso. Outros efeitos adversos incluem cefaleia e anemia. As TZDs podem provocar o reinício da ovulação em algumas mulheres que não ovulavam. As mulheres pré-menopausa devem ser aconselhadas sobre a necessidade de contracepção adequada enquanto usarem TZDs. 
4. Outros usos. Como com a metformina, o alívio da resistência à insulina com as TZDs pode recomeçar a ovulação em mulheres em período pré-menopausa com síndrome de ovário policístico.
2-Agentes com ação sobre as incretinas
2.1- Agonistas do GLP-1: Exenatida; Liraglutida
A exenatida, um derivado do peptídeo exendina-4 presente no veneno do monstro-de-gila, apresenta uma homologia de 53% com o GLP-1 nativo e uma substituição da glicina para reduzir a degradação da DPP-4. A exenatida foi aprovada na forma injetável como terapia adjuvante em pacientes portadores de diabetes tipo 2 tratados com metformina, ou com uma associação de metformina e sulfonilureia, que ainda não apresentam ótimo controle da glicemia. 
A exenatida é apresentada em canetas de doses fixas (5 mcg e 10 mcg). É injetada por via subcutânea dentro de 60 minutos antes do desjejum e do jantar. Alcança umaconcentração máxima em cerca de 2 horas, com duração de ação de até 10 horas. A terapia é iniciada com 5 mcg, duas vezes ao dia durante o primeiro mês e, se for tolerada, pode ser aumentada para 10 mcg, duas vezes ao dia. A exenatida de ação longa é uma preparação administrada uma vez por semana, apresentada na forma de pó (2 mg). A suspensão é preparada no diluente fornecido imediatamente antes da injeção. Quando se acrescenta a exenatida à terapia com sulfonilureia já instituída, pode ser necessário diminuir a dose do hipoglicemiante oral para evitar a ocorrência de hipoglicemia. O principal efeito colateral consiste em náuseas (cerca de 44% dos usuários), que são dependentes da dose e que diminuem com o decorrer do tempo. A monoterapia ou a terapia de combinação com exenatida resulta em redução dos níveis de HbA1c de 0,2 a 1,2%. Ocorre perda de peso da ordem de 2 a 3 kg, que contribui para a melhora do controle da glicose. Em ensaios clínicos comparativos, a preparação de ação longa reduz os níveis de HbA1c um pouco mais do que a preparação administrada duas vezes ao dia. A exenatida sofre filtração glomerular, e o fármaco não está aprovado para uso em pacientes com TFG estimada em menos de 30 mL/min. 
Observa-se o desenvolvimento de altos títulos de anticorpos contra a exenatida em cerca de 6% dos pacientes, e, em metade desses casos, verifica-se uma atenuação da resposta glicêmica.
A liraglutida é um análogo solúvel do GLP-1 de ácidos graxos acilados. A meia-vida é de cerca de 12 horas, possibilitando a administração de uma dose única ao dia. A liraglutida foi aprovada para pacientes com diabetes tipo 2 que obtêm um controle inadequado com dieta e exercício, além de receberem tratamento concomitante com metformina, sulfonilureias ou tiazolidinedionas. O tratamento é iniciado com uma dose de 0,6 mg e aumentado depois de uma semana para 1,2 mg ao dia. Se houver necessidade, a dose pode ser aumentada para 1,8 mg ao dia. Nos ensaios clínicos realizados, a liraglutida resulta em uma redução dos níveis de HbA1c de 0,8 a 1,5%; a perda de peso varia desde a sua ausência até 3,2 kg. Os efeitos colaterais mais frequentes consistem em náuseas (28%) e vômitos (10%)
2.2- Inibidores da enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4)
Linagliptina 5mg
A linagliptina reduz os níveis de HbA1c em 0,4 a 0,6% quando adicionada à terapia com metformina, sulfonilureias ou pioglitazona. A dose é de 5 mg ao dia; como o fármaco é excretado principalmente na bile, não há necessidade de ajuste da dose na insuficiência renal. As reações adversas consistem em nasofaringite e reações de hipersensibilidade (urticária, angioedema, esfoliação localizada da pele, hiper-reatividade brônquica). O risco de pancreatite pode estar aumentado.
3-Inibidores da alfaglicosidase
Acarbose
Acarbose e miglitol são fármacos ativos por via oral usados no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2. 
A. Mecanismo de ação Esses fármacos são ingeridos no início das refeições. Eles retardam a digestão dos carboidratos resultando em níveis glicêmicos pós-prandiais mais baixos. Ambos os fármacos exercem seus efeitos pela inibição reversível da c:x-glicosidase ligada à membrana do bordo em escova intestinal. Essa enzima é responsável pela hidrólise dos oligossacarídeos em glicose e outros açúcares. (Nota: a acarbose também inibe c:x-amilase pancreática, interferindo, assim, com a hidrólise do amido a oligossacarídeos.) Consequentemente, o aumento pós-prandial de glicose é bloqueado. Diferente dos outros hipoglicemiantes orais, esses fármacos não estimulam a liberação de insulina nem aumentam a ação da insulina nos tecidos-alvo. Assim, como monoterapia, eles não causam hipoglicemia. Contudo, se usados com sulfonilureias ou com insulina, pode ocorrer hipoglicemia. (Nota: é importante que o paciente hipoglicêmico seja tratado com glicose, em vez de sacarose, pois a sacarose também é inibida por esses fármacos.) 
B. Farmacocinética e destino A acarbose é pouco absorvida. Ela é biotransformada primariamente pelas bactérias intestinais, e alguns dos seus metabólitos são absorvidos e excretados na urina. O miglitol é muito bem absorvido, mas não tem efeitos sistêmicos. Ele é excretado inalterado pelos rins. 
C. Efeitos adversos Os principais efeitos adversos são flatulência, diarreia e cólicas intestinais. Pacientes com doença inflamatória intestinal, ulcerações colônicas ou obstrução intestinal não devem usar esses fármacos.
4-Inibidores da SGLT-2
Dapagliflozina
Canagliflozina
Inibidores do cotransportador de sódio-glicose (SGLT2)
A glicose é filtrada pelos glomérulos renais de forma livre, e sofre reabsorção nos túbulos proximais pela ação de transportadores (SGLT2) é responsável por 90% da reabsorção de glicose, e a sua inibição provoca glicosúria, além de reduzir os níveis de glicose em pacientes com diabetes tipo 2. Os inibidores do SGLT2, a canaglifozina, a dapagliflozina e a empagliflozina, foram aprovados para uso clínico. 
A canagliflozina diminui o limiar para a glicosúria, de um limiar de glicose plasmática de aproximadamente 180 mg/dL para 70 a 90 mg/dL. Foi constatado que a canagliflozina reduz os níveis de HbA1c em 0,6 a 1%, quando usada como monoterapia ou em combinação com outros agentes orais ou com a insulina. Resulta também em uma perda de peso modesta de 2 a 5 kg. A dose habitual é de 100 mg ao dia. O aumento da dose para 300 mg ao dia em pacientes com função renal normal pode reduzir os níveis de HbA1c em mais 0,5%. 
A dapagliflozina reduz os níveis de HbA1c em 0,5 a 0,8% quando usada como monoterapia ou em combinação com outros agentes orais ou com a insulina. Resulta também em uma perda de peso modesta de cerca de 2 a 4 kg. A dose habitual é de 10 mg ao dia; todavia, recomenda-se inicialmente uma dose de 5 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática.
A empagliflozina reduz os níveis de HbA1c em 0,5 a 0,7% quando usada como monoterapia ou em combinação com outros agentes orais ou com a insulina. Resulta também em uma perda modesta de peso de 2 a 3 kg. A dose habitual é de 10 mg ao dia; entretanto, pode-se usar uma dose de 25 mg/dia. 
Conforme esperado, a eficácia dos inibidores do SGLT2 é reduzida na doença renal crônica. A canagliflozina e a empagliflozina estão indicadas para pacientes cuja TFG estimada é inferior a 45 mL/min/1,73 m2. A dapagliflozina não é recomendada para uso em pacientes cuja TFG estimada é inferior a 60 mL/min/1,73 m2. Os principais efeitos colaterais consistem em incidência aumentada de infecções genitais e infecções do trato urinário, que acometem cerca de 8 a 9% dos pacientes. A diurese osmótica também pode causar contração do volume intravascular e hipotensão. A canagliflozina e a empagliflozina causaram uma elevação modesta nos níveis de LDL colesterol (4 a 8%). Nos ensaios clínicos conduzidos, pacientes em uso de dapagliflozina tiveram taxas mais elevadas de câncer de mama (nove casos versus nenhum caso nos braços de comparação) e câncer vesical (nove casos versus um caso no braço placebo). Essas taxas de câncer excederam as taxas esperadas em uma população diabética de referência da mesma idade.
TAREFA: caracterizar o mecanismo de ação de cada classe, dosagens, efeitos adversos 
ANTIDIABÉTICOS ORAIS
Definição de diabetes melitus: grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, devido efeito na secreção de insulina, sua ação, ou ambos; pode levar a retinopatia, alteração dos vasos, neuropatia periférica;
Fisiopatologia da doença: 
Valores normais de glicose:
Critérios diagnósticos para diabetes:
· Glicemia de jejum maior ou igual a 126mg/dl;
· A1C maior ou igual para 6,5%;
· Glicemia 2h apor sobrecarga de 75mg de glicose maior ou igual a 
· Glicemia ao acaso maior ou igual a 200mg/dl;
· 
Tipos de diabetes:
1. Tipo 1: diabete juvenil ou insulino dependente;
2. Tipo 2: diabético senil; biótipo: obesidade, baixa atividade física;
Complicações:
· Agudas;
· Crônicas;
Paciente insulino-deficiente: usar secretagogos;
Paciente insulino-resistente: usar sensibilizadores de insulina;
Mecanismo de açãoda insulina:
· Insulina não entra na célula > se liga a um receptor de membrana que desencadeia o transporte da glicose para a célula > GLUT4 abre um canal da glicose
 
Mecanismo de liberação da insulina:
A insulina é uma pequena proteína com peso molecular de 5.808 nos seres humanos. Contém 51 aminoácidos dispostos em duas cadeias (A e B) unidas por pontes de dissulfeto; existem diferenças nos aminoácidos de ambas as cadeias de acordo com a espécie. A proinsulina, uma longa molécula proteica de cadeia simples, é processada no interior do aparelho de Golgi das células beta e armazenada em grânulos, onde é hidrolisada em insulina e em um segmento de conexão residual denominado peptídeo C, por meio de remoção de quatro aminoácidos (Figura 41-1). 
A insulina e o peptídeo C são secretados em quantidades equimolares em resposta a todos os secretagogos de insulina; ocorre também liberação de uma pequena quantidade de proinsulina não processada ou parcialmente hidrolisada. Enquanto a proinsulina exibe alguma ação hipoglicemiante discreta, o peptídeo C não desempenha nenhuma função fisiológica conhecida. Os grânulos no interior das células beta armazenam a insulina nas formas de cristais que consistem em dois átomos de zinco e seis moléculas de insulina. O pâncreas humano contém até 8 mg de insulina, representando cerca de 200 unidades biológicas. Originalmente, a unidade era definida com base na atividade hipoglicemiante da insulina em coelhos. Com o aprimoramento das técnicas de purificação, a unidade é hoje definida com base no peso, e os padrões atuais de insulina utilizados para fins de dosagem contêm 28 unidades por miligrama. 
Secreção da insulina 
A insulina é liberada das células beta do pâncreas em baixa taxa no estado basal e em uma taxa estimulada muito mais alta em resposta a uma variedade de estímulos, em particular a glicose. São também conhecidos outros estimulantes, como outros açúcares (p. ex., manose), aminoácidos (particularmente aminoácidos gliconeogênicos, p. ex., leucina, arginina), hormônios como o polipeptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), glucagon, colecistocinina, altas concentrações de ácidos graxos e atividade simpática β-adrenérgica. Os fármacos estimulantes incluem as sulfonilureias, meglitinida e nateglinida, isoproterenol e acetilcolina. Os sinais inibitórios consistem em hormônios, inclusive a própria insulina e leptina, atividade simpática α-adrenérgica, elevação crônica da glicose e baixas concentrações de ácidos graxos. Os fármacos inibitórios incluem diazóxido, fenitoína, vimblastina e colchicina. 
A Figura 41-2 fornece um diagrama do mecanismo de liberação estimulada da insulina. Conforme ilustrado, a hiperglicemia resulta em aumento dos níveis intracelulares de ATP, que fecham os canais de potássio dependentes de ATP. A diminuição do efluxo de potássio resulta de despolarização da célula beta e abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem. O consequente aumento do cálcio intracelular desencadeia a secreção do hormônio. O grupo de fármacos secretagogos da insulina (sulfonilureias, meglitinidas e d-fenilalanina) explora certos aspectos desse mecanismo.
Receptor de insulina 
Após a sua entrada na circulação, a insulina sofre difusão nos tecidos, onde se liga a receptores especializados presentes nas membranas da maioria dos tecidos. As respostas biológicas promovidas por esses complexos de insulina-receptor foram identificadas nos tecidos-alvo primários que regulam o metabolismo energético, isto é, no fígado, no músculo e no tecido adiposo. Os receptores ligam-se à insulina com alta especificidade e afinidade, em quantidades da ordem de picomolares. O receptor de insulina integral consiste em dois heterodímeros ligados de modo covalente, contendo, cada um deles, uma subunidade α, que é totalmente extracelular e que constitui o sítio de reconhecimento, e uma subunidade β, que se estende pela membrana (Figura 41-3). A subunidade β contém uma tirosina-cinase. A ligação de uma molécula de insulina às subunidades α na superfície externa da célula ativa o receptor e, por meio de uma mudança de conformação, determina a estreita aproximação das alças catalíticas das subunidades β citoplasmáticas opostas. Esse processo facilita a fosforilação mútua de resíduos de tirosina nas subunidades β e a atividade da tirosina-cinase dirigida às proteínas citoplasmáticas. 
As primeiras proteínas a serem fosforiladas pelas tirosinas-cinase ativadas do receptor incluem as de atracagem, os substratos do receptor de insulina (IRS). Após a fosforilação da tirosina em vários sítios críticos, as moléculas de IRS ligam-se a outras cinases ativas envolvidas no metabolismo energético – particularmente a fosfatidilinositol-3-cinase – resultando em mais fosforilações. De modo alternativo, podem estimular uma via mitogênica e ligar-se a uma proteína adaptadora, como a proteína de ligação do receptor de fatores de crescimento 2, que traduz o sinal da insulina em um fator de liberação de nucleotídeo de guanina, que finalmente ativa a proteína de ligação do GTP, Ras, e o sistema de proteínas-cinase ativadas por mitógenos (MAPK). As tirosinas-cinase particulares fosforiladas por IRS apresentam especificidade de ligação a moléculas distais, com base em suas sequências de 4 a 5 aminoácidos circundantes ou modelos que reconhecem domínios específicos de homologia Src 2 (SH2) na outra proteína. Essa rede de fosforilações dentro da célula representa o segundo mensageiro da insulina e resulta em múltiplos efeitos, inclusive translocação de transportadores da glicose (particularmente GLUT4, Tabela 41-2) para a membrana celular, com consequente aumento da captação de glicose, aumento da atividade da glicogênio-sintase e da formação de glicogênio, múltiplos efeitos sobre a síntese de proteína, lipólise e lipogênese, e a ativação de fatores de transcrição, que aumentam a síntese de DNA e o crescimento e a divisão das células. 
Vários agentes hormonais (p. ex., glicocorticoides) diminuem a afinidade dos receptores de insulina pelo hormônio; o hormônio do crescimento em excesso aumenta um pouco essa afinidade. A fosforilação aberrante da serina e da treonina das subunidades β do receptor de insulina ou das moléculas de IRS pode resultar em resistência à insulina e infrarregulação do receptor funcional.
Fármacos:
· Secretagogos de insulina – sulfonilureias;
· Secretagogos de insulina – meglitidas;
· Sensibilizadores de insulina – biguanidas e tiazolidinedionas;
· Agonistas de GLP-1 incretinas;
· Sercretadores de DDP-4 – enzimático;
Sufonilureias:
· Agem nas células beta pancreáticas;
· Estimulam a liberação de insulina no pâncreas ligando-se a um receptor especifico inibindo sua atividade – inibição causa despolarização da célula e deflagra a cascata de eventos que levam a secreção de inulina;
· Primeira geração – clorpropraminda;
· Segunda: glibenclamida, glipizida;
· Terceira: glimepirida;
· Absorção diminuída pelo alimento;
· Indicações: DM2 associadas com dieta e/ou insulina;
· Efeitos adversos: hipoglicemia; estimulam o apetite; erupções cutâneas; reações hematológicas; perda de eficácia (superestimulação, exaustão das células beta);
· Não pode ser associada a bebida alcoólica;
Meglitinidas – repaglinida; nateglinida:
· Mesmo mecanismo de ação das sufonilureias;
· Reações adversas: hipoglicemia, ganho de peso;
· Interações: beta-bloqueadores, cumarínicos, IMAO, anti-inflamatórios, AINES, salicilatos;
Sensibilizadores de insulina ou ativadores da AMPK e do PPAR-gama – biguanidas e tiazolidinedionas
Biguanidas:
· Metformina;
· Reduzem a resistência a insulina e aumentam a captação de glicose nos tecidos periféricos;
· Reduz a produção hepática de glicose; promove a glicólise anaeróbica;
· Toxicidade : acidose lática; risco de infarto – tiazolidinedionas;
· Metoformina – apresentações XR e SR – causa menos náuseas, vômitos, diarreia.
Tiazolidinedionas (glitazonas) – pioglitazona e rosiglitazona:
· Ação: sensibilizam tecidos alvos e efeitos da insulina;· Agonistas seletivos do receptor nuclear – PPARgama;
· Promovem ganho ponderal; diminuem produção de glicose pelo fígado; aumentam GLUT 4 no musculo e tecido adiposo;
· Rosiglitazona – câncer de bexiga;
Associação de antidiabéticos:
Agentes baseados no GLP-1;
· Incretinas (hormônios): GIP e GLP-1; são sintetizados pelo intestino em resposta a alimentação oral;
· Agem sobre as ilhotas pancreáticas;
· GLP-1 é degradado pela DPP-4;
· Nos diabéticos a produção de incretinas é baixa, mas o ritmo de destruição delas mantem-se inalterado;
Agonistas do GLP-1:
· Exenatida e liraglutida;
· Lixesenatida – caneta;
Inibidores da DPP-4:
· Inibição das enzimas que degradam as incretinas;
· Sitagliptina; vildagliptina; linagliptina;
Inibidores da alfa-glicosidase:
· Acarbose;
· Inibe a degradação final dos carboidratos no intestino;
· Leva a queda do pico os prandial de glicose;
· Reações adversas:
Inibidores da SGLT-2:
· É um transportador de glicose nos rins – responsável pela reabsorção de glicose;
· Dapagliflozina, empagliflozina e canagliflozina;
· Reações adversas: