Farmacocinética

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Manuela Silvestre Monteiro- manuelasilvestremedicina@gmail.com
Farmacocinética
 Conceito: A medida e a interpretação formal de alterações temporais nas concentrações de um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em relação à dose administrada- o que o organismo faz com o fármaco, percurso do fármaco no organismo (a farmacodinâmica é o que o fármaco faz com o organismo) 
· Descreve a matemática do fármaco no organismo: velocidade de distribuição, absorção, metabolização, etc.
Farmacocinética clínica: utilização dos princípios farmacocinéticos para ajuste de dose para uma terapeutica melhor 
Absorção e vias de administração
· Intravenosa ou inalação: vai direto para o plasma sem barreiras; (não é absorvido)
· Oral ou retal: existe a barreira do TGI antes de chegar no plasma;
· Intramuscular: absorção rápida e como o músculo é via de depósito, o fármaco é liberado de forma controlada para a corrente sanguínea
· Tópica: pele e mucosas: barreiras para chegar no plasma 
Liberação
· O princípio ativo para gerar absorção precisa ser liberado dissolvido em soluções (via de ação mais rápida)
· Cápsulas, drágeas e comprimidos precisam ser desintegrados para serem absorvidos 
Fatores que alteram a desintegração: volume do diluente, PH do meio, temperatura, grau de compactação 
Percurso do fármaco no organismo: absorção, distribuição, metabolização, excreção 
Absorção
Compreende as diversas passagens dos fármacos através de membranas biológicas desde o local de administração até os líquidos de ditribuição do organismo. 
Fatores que interferem na absorção:
Propriedades Químicas
· Natureza química
· Via de administração
· Hidrossolubilidade/lipossolubilidade 
OBS: Alta lipossolubilidade= maior penetração no organismo, maior biodisponibilidade- rápida passagem pelas membranas biológicas- alta ação no SNC 
· Grau de ionização do fármaco: pKaxPH do meio
· Tamanho das partículas e formulação farmacêutica 
Fatores Fisiológicos
· PH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção (maior fluxo= maior absorção)
· Área da superfície disponível para absorção 
Intestino Delgado > Estômago> Intestino Grosso> Esôfago
· Tempo de contato com a superfície de absorção
· Espessura da membrana 
· Eliminação pré-sistêmica=metabolismo de primeira passagem 
Fatores relacionados ao paciente
· Obesidade
· Idade 
· Doenças 
· Uso de outros medicamentos 
OBS: a maioria dos fármacos penetra por difusão passiva na forma não-ionizada: depende do PH do meio 
· Fração ionizada do fármaco: menor absorção (polar e hidrofílica)
· Fração não-ionizada do fármaco: maior absorção (apolar, lipofílica)
Ácidos fracos: boa absorção em PH baixo
Bases fracas: boa absorção em PH alto
Biodisponibilidade 
Fração do fármaco inalterada que alcança a circulação sistêmica após ter sido administrado por qualquer via. 
É usada para determinar: quantidade absorvida, velocidade, concentração dos fármacos nos sistemas biológicos, relacionar com a resposta terapêutica
OBS: substância endovenosa=100% (outras vias menos que 100) 
Fatores que interferem na biodisponibilidade:
· Metabolismo hepático de 1ª passagem 
· Absorção incompleta 
· Solubilidade do fármaco 
· Instabilidade química 
· Natureza e formulação do fármaco 
OBS: via de administração oral:
 Forma líquida= biodisponibilidade maior
Solução> Emulsão> Suspensão> cápsula>comprimido> drágea 
Alimentos que retardam o esvaziamento gástrico:
· Alimentos quentes
· Alimenntos viscosos
· Alimentos ácidos
· Alimentos com alto teor de sal ou açúcar
· Alimentos com alto teor de gorduras ou proteínas 
Alimentos que aceleram o esvaziamento gástrico:
· Alimentos frios 
· Alimentos fluidos
· Alimentos alcalinos
· Baixo teor de sal, açúcar, gorduras ou proteínas
Distribuição
 É o fornecimento do fármaco para os órgãos e tecidos do organismo através da corrente sanguínea. 
Fatores que influenciam na velocidade e extensão da distribuição: 
· Ligação com proteínas plasmáticas (se ligar, pior distribuição)
· Dose e nível sanguíneo do fármaco
· Biodisponibilidade
· Barreiras orgânicas (permeabilidade capilar-fendas)
· Fluxo sanguíneo nos órgãos
· Características fisico-químicas do fármaco
· Idade do paciente e estado nutricional
Ligação com proteínas plasmáticas: é reversível, dinâmico, temporário e normalmente não-pouco específico
· Presença da PP gera um impedimento
· Quanto mais fraca for a reação de ligação, mais reversível é, ou seja, pontes de hidrogênio são muito reversíveis enquanto a ligação covalente é irreversível
A fração livre de PP que faz efeito
Menor distribuição e/ou metabolismo: maior tempo de ação
Principais proteínas: 
· Albumina se liga a fármacos fracamente ácidos 
· Glicoproteína α-I-ácida: se liga a fármacos fracamete básicos 
· Lipoproteína: liga-se a fármacos básicos e lipofílicos ionizáveis. 
Terapeuticamente, somente a fração livre do fármaco (não-ligada) é capaz de se distribuir para os diferentes tecidos e órgãos, incluindo o local de ação, exercendo, assim, o seu efeito farmacológico ou toxicológico
Fatores que influenciam no grau de LPP: 
· Afinidade do fármaco à proteína (grupos químicos)
· Concentração sanguínea do fármaco
· Concentração das proteínas 
· É saturavel 
· Pode haver competição
Reservatório de fármacos
VANTAGEM: liberação lenta 
DESVANTAGEM: efeitos tóxicos 
· Tecido adiposo: fármacos lipossolúveis
· Tecido ósseo
Permeabilidade Capilar:
· Barreira hematoplacentária (BHP): protege o bebê dos fármacos que estão sendo administrados na mãe (limita fármacos altamete hidrofílicos ou extremamente ionizados)
Os fármacos que conseguem ultrapassar a BHP são considerados de alto risco, como os lipossolúveis.
***Mulheres que entram em trabalho de parto prematuro, utilizam betametasona que atravessa a BHP para maturar o pulmão e segurar um pouco mais o bebê
· Barreira hematoencefálica (BHE): altamente lipossolúvel e de comprimidos reduzidos, não tem frenestras o que dificulta a passagem de medicamentos 
Metabolização 
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc.) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos)- prepara o fármaco para ser excretado para que não se acumule no organismo. Objetiva tornar o fármaco mais polar para tornar-se ativo ou mais facilmente excretável 
· Quanto mais hidrossolúvel melhor para excretar 
· Principalmente no fígado, pulmões, rins, intestino delgado, plasma 
· Ocorre em 2 fases:
1- Enzimática: cria um ponto de ligação na molécula para um ácido orgânico; oxidação, redução e hidrólise; torna a substância inativa 
2- Conjugada: para ficar pronta para ser excretado
OBS: a reação de fase 2 inativa a molécula tornando-a igual a original inativa ou conjugando-a com moléculas pequenas ionizáveis –como sulfatos, ácido glutâmico, ácidos glicurônicos ou glicina. Todos os medicamentos que passam pela fase 2 tornam-se inativos exceto o minoxidil
OBS’: Icterícia neonatal (DHRN): O bebê possui deficiência no sistema de conjugação e acumula substâncias 
Mecanismos enzimáticos complexos tem como objetivo inativar compostos endógenos ou eliminar substâncias estranhas ao organismos. Existem ciclos de metabolização sendo o mais importante o Citocromo P450, que fica no fígado utilizando isoenzimas que vão metabolizar quase 100% dos fármacos 
· Pode também ocorrer potenciação e ativação (em menor quantidade) 
Fatores que podem alterar o metabolismo de fármacos: 
Fisiológicos 
· Idade (pior metabolização em RN e idosos)
· Polimorfismo (genética)
· Nutricionais e ambientais 
· Espécie 
· Sexo
· Débito sanguíneo hepático (quanto mais alto for, mais passa no fígado e é metabolizado mais rápido) 
Farmacológicos 
· Inibição enzimática
· Indução enzimática 
Patológicos
· Hepatopatias 
Ou seja, o objetivo é::
1- Término da ação de substâncias
· Detoxificar 
· Inativar compostos 
2- Facilitar a excreção
· Formar produtos mais polares
· Formar produtos menos lipossolúveis
3- Ativar (minoria)
· Ativar drogas originalmete inativas 
· Alterar perfil farmacocinético
· Formar metabólitos ativos1- Indutores Enzimáticos: são compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450 (aumentam a expressão), portanto, aumentam a velocidade de excreção de xenobióticos (compostos estranhos). Desssa maneira, a biodisponibilidade é menor 
Na presença de um indutor: 
· Aumenta a atividade enzimática da CYP
· Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato
· Aumenta a velocidade de excreção do substrato
· Diminui a concentração de substrato no sangue, consequentemente, efeitos farmacológicos 
2- Inibidores enzimáticos: São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto, diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponbilidade é maior, aumenta o efeito tóxico do fármaco 
Excreção
3 eventos:
· Biotransformação hepática
· Eliminação pela bile 
· Eliminação pela urina 
Representa a exclusão irreversível do fármaco do organismo tendo a principal via renal
Outras vias: saliva e suor, lágrima
Fatores que afetam a secreção dos fármacos: 
1- Propriedades físicas do meio (pH da urina)
· Alcalinização da urina: aumenta a excreção de substâncias ácidas 
· Acidificação da urina: aumenta a excreção de substâncias básicas
2- Características do fármaco 
· Tamanho da molécula 
· Lipossolubilidade 
· Ionização (para melhor eliminar) 
Tempo de Meia-vida 
Tempo necessário para que as concentrações plasmáticas ou a quantidade original do fármaco seja reduzida à metade 
-útil para a posologia e para se obter a concentração máxima constante 
Clearence ou depuração renal
Indica a remoção completa de determinado soluto ou substância, pelos rins, da corrente sanguínea na unidade de tempo (ml/min). Velocidade que o fármaco ou um certo metabólito leva para ser eliminado do organismo pela urina. Reflete todos os mecanismos de eliminação. 
· Pacientes renais têm deficiência na depuração renal tendo que calcular a dose diferenciada.