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FARMACOLOGIA – 26/02/2021 Princípios de farmacocinética Os conceitos da farmacocinética estão diretamente atrelados aos conceitos da farmacodinâmica o Os conceitos da farmacodinâmica tratam, principalmente, do caminho percorrido pelo medicamento no corpo Farmacocinética trata de conceitos como: 1. Absorção 2. Distribuição 3. Metabolização 4. Excreção FASE FARMACOCINÉTICA ETAPAS DA FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA Interação fármaco-receptor no órgão-alvo ABSORÇÃO Compreende as diversas passagens dos fármacos através de membranas biológicas Vai desde o local de administração até os líquidos de distribuição do organismo (compartimento central) o É a chegada do medicamento na corrente sanguínea o Para esse processo acontecer, tem que levar em consideração que o medicamento deve atravessar todas as barreiras necessárias até que ele chegue no local indicado Existem situações onde esse processo acontece e, em outras, não o Não ocorre o processo de absorção, por exemplo, quando se utiliza um medicamento por via endovenosa pula-se a etapa de absorção, medicamento atua mais rapidamente o Toda vez que se consegue pular uma etapa, facilita o tempo de efeito do medicamento Fatores que afetam (positiva ou negativamente) o processo de absorção: 1. Propriedades químicas do fármaco Natureza química Via de administração Lipossolubilidade/ hidrossolubilidade Grau de ionização do fármaco Tamanho das partículas e formulação farmacêutica 2. Fatores fisiológicos pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção Área de superfície disponível para absorção Tempo de contato com a superfície de absorção Espessura da membrana 3. Fatores relacionados ao paciente Idade Doenças Uso de outros medicamentos Fármaco disponível para ação Disponibilidade biológica EFEITO pKa e pH do meio Os fármacos vão ser ácido ou bases fracas o Ou seja, o pH tem influência direta no processo de absorção o Característica relacionada com o processo de ionização Moléculas ácidas possuem uma preferência por manterem sua estrutura ionizada quando o pH do meio é muito parecido com o pKa apresentado Uma substância que não está ionizada, ou seja, que não apresenta modificações ionizadas, ela tem uma facilidade maior por ultrapassar as barreiras o Facilita a absorção, principalmente em locais lipossolúveis O conceito de BIODISPONIBILIDADE está diretamente associado com o processo de absorção o É a fração do fármaco inalterada que alcança a circulação sistêmica após ter sido administrada por qualquer via o Diz a quantidade de medicamento que chegou na corrente sanguínea Esse medicamento que vai estar disponível para realizar o efeito da substância em questão Qualquer fator que interfira, pode fazer com que o efeito seja menor ou maior do que se está precisando o Usada para determinar: 1. Quantidade absorvida e velocidade 2. Concentração dos fármacos nos sistemas biológicos 3. Relacionar com a resposta terapêutica o Fatores que interferem na biodisponibilidade: a. Metabolismo de 1ª passagem: quando uma substância, antes dela fazer efeito, passa por uma pré- metabolização e faz com que sua estrutura seja modificada, levando a perda de efeito b. Absorção incompleta c. Solubilidade do fármaco d. Instabilidade química e. Natureza da formulação do fármaco o Quanto menos biodisponível, mais deve ser absorvido Medicamento chega até o paciente na dosagem correta para ser administrado o Já foi formulado levando em consideração todas as perdas relacionadas à administração Pró-fármaco: substância que vai ser tomada inativa e só vai ser ativada depois do processo de metabolização DISTRIBUIÇÃO É o fornecimento do fármaco para os órgãos e tecidos do organismo através da corrente sanguínea Precisa chegar no ambiente correto com uma certa velocidade o Determinante para o tempo de efeito do medicamento Fatores que influenciam na velocidade e extensão da distribuição: 1. Ligação com as proteínas plasmáticas: Ligação a PP: à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação por biotransformação ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da proteína Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma É um processo reversível, dinâmico, temporário e, normalmente, não-pouco específico Tem-se uma fração ligada às proteínas (não atravessa a barreira o Apolar, lipofílica e difusão em meios lipofílicos Substâncias ionizadas, aquelas que apresentam modificações na moléculas, têm característica de dificuldade na passagem das barreiras o Menor absorção o Polar, hidrofílica e difusão em meio aquoso o Tendem a entrar com maior dificuldade pela membrana, seja por atração ou repulsão com a carga existente na membrana A maioria dos fármacos penetram na célula por difusão passiva na forma não-ionizada da membrana celular O fármaco vai assumir a forma ionizada dele quando o meio for diferente da sua natureza isso dificulta a absorção pKa: pH no qual 50% do fármaco tá na forma ionizada e 50% na forma não ionizada endotelial, fica presa na corrente sanguínea) e uma fração livre (responsável pelo efeito, consegue sair da corrente sanguínea) Ligam-se e desligam-se de seus sítios de ligação continuamente leva a um equilíbrio Ligação a proteínas dos tecidos: numerosos fármacos acumulam nos tecidos levando a concentrações mais elevadas do fármaco no tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue Os fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos Estes reservatórios tissulares podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado, podem causar toxicidade local ao fármaco (por exemplo, a acroleína, o metabólito da ciclofosfamida, é tóxica para os rins, pois se acumula nas células renais) 2. Dose e nível sanguíneo do fármaco 3. Biodisponibilidade 4. Barreiras orgânicas 5. Fluxo sanguíneo nos órgãos 6. Características físico-químicas do fármaco 7. Idade do paciente e estado nutricional Ritmo de fluxo sanguíneo tecidual: a droga, que já se encontra no plasma, sofre distribuição e primeiramente chega onde tiver maior fluxo sanguíneo o O coração é um dos lugares aonde a droga chega em primeira estância Quando ocorre inicialmente a distribuição, a concentração dessa droga no sangue diminui, tendendo o sangue a chamar a droga de volta para tentar promover o equilíbrio o Na primeira distribuição, a droga vai para os tecidos mais irrigados o Quando a concentração da droga cai no sangue, ela tende a voltar e vai para os órgãos de menor fluxo sanguíneo, um desses órgãos é o tecido adiposo (segunda fase da distribuição ou redistribuição) Deslocadores de fármacos: um fármaco pode ser deslocado por outro em que haja maior afinidade pelo sítio de ligação à proteína plasmática Principais proteínas Albumina fármacos fracamente ácidos AINE (anti-inflamatórios não esteroides), barbitúrico, BZD (benzodiazepinas), penicilinas, tetraciclinas e warfarina Glicoproteína α I-ácida fármacos fracamente básicos β-bloqueadores, bupivacaína, lidocaína e verapamil Lipoproteínas fármacos básicos e lipofílicos não ionizáveis Diuréticos, anabolizantes, corticoesteroides e anticoncepcionais Fatores que influenciam no grau de LPP 1. Afinidade do fármaco à proteína (grupos químicos) 2. Concentração sanguínea do fármaco 3. Concentração das proteínas 4. É saturável porisso que não se tem uma ligação de 100%, chega a 98-99% 5. Pode haver competição por outras substâncias medicamentosas que tenham afinidade pelas proteínas ou por nutrientes carreados pode causar desligamento da substância, fazendo com que o medicamento apresente efeito tóxico Fármaco A Fármaco B A desloca B Aumento da fração livre de B com consequente aumento dos efeitos farmacológicos e tóxicos Medicamentos podem funcionar como reservatório em alguns locais, a depender das características o Reservatórios de fármacos reservatórios teciduais Tecido adiposo: fármacos lipossolúveis Indivíduos obesos: 50% do peso corpóreo é de água Indivíduos magros: 70% do peso corpóreo é de água Tecido ósseo Outro conceito importante na questão da distribuição é a PERMEABILIDADE CAPILAR o Duas barreiras importantes que, por possuírem características específicas, fazem com que poucas substâncias consigam passar: 1. Barreira hematoplacemtária (BHP): confere proteção (limita fármacos altamente hidrofílicos ou extremamente ionizados) Categorias FDA: substâncias que tanto conseguem passar (disponíveis para o tratamento), como as substâncias que estão relacionados com a teratogenia Pode ser afetada em condições patológicas como traumas, infecções e hipertensões arteriais 2. Barreira hematoencefálica (BHE): proteção do cérebro e medula (meninges) Proteção mais específica Há dificuldade de passagem Fármacos extremamente apolares, ou seja, lipossolúveis Tamanho molecular reduzido Elevado coeficiente de partição Para essas barreiras a seletividade é extremamente respeitada Há ausência de fenestrações (continuas e sem fendas) METABOLIZAÇÃO Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos) o Endógenos ativos são: hormônios, enzimas, neurotransmissores... o São todas as reações químicas que vão acontecer ao longo do processo de farmacocinética, com o objetivo de modificar as estruturas Vão existir 3 caminhos: 1. Formação de um metabólito inativo 2. Pró-fármacos: necessitam de uma metabolização para que tenham ação 3. Potencialização de efeito: substância ativa que, ao passar pelo processo de metabolização, forma outro composto ativo Objetiva tornar o fármaco mais polar para tornar-se ativo ou mais facilmente excretável o Lipossolúvel (apolar) hidrossolúvel (polar) Principais órgãos: fígado, pulmão, rins e plasma o Pode acontecer em qualquer nível corporal, a depender da substância que se está lidando Ocorre em duas fases: 1. Reação de fase I: fármaco se transforma em um derivado Através de uma oxidação, redução ou hidrólise Metabólito pode ser ativo ou inativo Se for ativo, pode seguir para ser eliminado ou reabsorção Reabsorção é quando o organismo “pega” a substância de volta para que ela tenha atividade Onde todas as diferenças podem acontecer 2. Reação de fase II: continuação do processo de metabolização Vai ser conjugado com uma substância extremamente polar Derivado se transforma em uma excreção Feita por grupos polares, hidrofílicos Metabólitos serão excretados o Medicamentos com tendência muito forte a formar substâncias ativas ou pró-fármacos, eles passam inicialmente pela reação de fase II Podem apresentar características que favoreçam a absorção deles O desfecho do processo de biotransformação depende da estrutura química com a qual se está lidando o A substância pode: a. Término da ação de uma substância: detoxificar ou inativar compostos b. Facilitar a excreção: formar produtos mais polares ou produtos menos lipossolúveis c. Ativar: ativar fármacos originalmente inativos, alterar perfil farmacocinético ou formar metabólitos ativos o Alguns fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos: Metabolismo de Xenobióticos: o Dividido em: 1. Indutores enzimáticos: são compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450 (aumentam a expressão) Aumentam a velocidade de excreção de xenobióticos CYP450 são citocromos Biodisponibilidade é menor substância passa menos tempo no corpo Na presença de um indutor: Aumenta a atividade da enzima CYP Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato Aumenta a velocidade de excreção do substrato Diminui a concentração do substrato no sangue (consequentemente, efeitos farmacológicos) 2. Inibidores enzimáticos: são compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450 Diminuem a excreção de xenobióticos Biodisponibilidade é maior Na presença de um inibidor: Diminui a atividade da enzima CYP Diminui a velocidade do metabolismo do substrato Diminui a velocidade de excreção do substrato Aumenta a concentração do substrato no sangue efeitos prolongados e maior incidência de efeitos tóxicos do substrato ELIMINAÇÃO Representa a exclusão irreversível do fármaco do organismo Acontece em 3 eventos: 1. Biotransformação hepática: gera produtos com maior polaridade que facilita a eliminação 2. Eliminação pela bile 3. Eliminação pela urina A cada unidade de tempo, uma fração constante de fármaco presente é eliminada na unidade de tempo Uma substância muito hidrossolúvel vai ser excretada pelos rins o Através de um processo de filtração glomerular, secreção tubular ativa ou reabsorção tubular passiva Fígado faz uma eliminação biliar e a excreção se dá através da fezes o Eliminação de medicamentos pós- biotransformação Pulmões também podem eliminar através do ar expirado o Eliminação de medicamentos voláteis Fatores que afetam a secreção de fármacos: 1. Propriedades físicas do meio (pH da urina) Outras vias de excreção Saliva: difusão simples de fármacos não-ionizáveis Suor, lágrima e pele: determinação de alguns metais pesados tóxicos (arsênio e mercúrio, por exemplo) Alcalinização da urina: aumenta a excreção de substâncias ácidas Acidificação da urina: aumenta a excreção de substâncias básicas 2. Características do fármaco Tamanho da molécula Lipossolubilidade Ionização A elevação do pH leva a um aumento de ionização de substâncias ácidas, como barbitúricos e AAS leva a aumento da excreção EXCREÇÃO RENAL: o Filtração glomerular compreende 20% da excreção renal Filtram moléculas com peso menor que 20.000 Da Albumina não é filtrada o Secreção tubular Substâncias que não sofrem filtração Mecanismos de transporte ativo é diferente para substâncias ácidas e básicas interação medicamentosa Excreta fármaco ligado à proteína ACIDIFICAÇÃO DA URINA: o Dietas ricas em proteínas, cloreto de amônio, fosfato ácido de sódio e ácido ascórbico Maior reabsorção de ácidos fracos Menor reabsorção de bases fracas o Utilidade clínica do ácido ascórbico Menor secreção tubular de sulfas Maior secreção tubular de morfina, ADTs e anfetaminas o Suco de frutas, refrigerante, bebidas alcóolicas, café, batatas, favorecem a retenção de líquido e a prisão de ventre ALCALINIZAÇÃO DA URINA: o Dietas ricas em frutas, legumes, leites e derivados Menor reabsorção de ácidos fracos Maior reabsorção de bases fracas o Utilidade clínica do NaHCO3 Maior secreção tubular de salicilatos, barbitúricos, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, sulfas e estreptomicina Tempo de meia vida: tempo necessário para que as concentrações plasmáticas ou a quantidade original do fármaco seja reduzida à metade o Útil para saber a concentração máxima plasmáticaconstante o Orienta a posologia
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