Farmacocinética: Absorção, Distribuição, Metabolização e Eliminação

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Farmacocinética 
 
 
XENOBIÓTICO = SUBSTÂNCIA QUÍMICA NÃO PRODUZIDA 
PELO NOSSO ORGANISMO, OU SEJA, SUBSTÂNCIA 
ESTRANHA. 
 
Os eventos que se seguem após a administração de um 
medicamento podem ser divididas em 2 fases: 
1) Farmacocinética: absorção, distribuição, 
metabolização e eliminação 
2) Farmacodinâmica: ditam a intensidade/magnitude 
do efeito (efeitos bioquímicos/fisiológicos) 
 
FARMACOCINÉTICA 
Estuda o caminho percorrido pelo fármaco até o 
organismo animal. 
 
MECANISMOS FISIOLÓGICOS ENVOLVIDOS 
DO DESTINO DO MEDICAMENTO 
1) Absorção 2) Biotransformação: Metabolização 
3) Distribuição 4) Eliminação 
 
 
Os mecanismos fisiológicos vão ditar o quanto chega no 
local e o tempo que ele permanece nos tecidos alvos 
(longo tempo: eliminação lenta/ efeito rápido eliminação 
rápido) 
 
Absorção 
É a transferência de um fármaco desde o seu local de 
administração até a circulação sanguínea. 
 
AQUELES MEDICAMENTOS QUE SÃO INTRODUZIDOS 
DIRETAMENTE NA CORRENTE CIRCULATORIA NÃO IRÁ 
PRECISAR DE NENHUM GRAU DE ABSORÇÃO. 
 
A velocidade e a eficiência da absorção, vai depender 
entre outros fatores da via de administração, do 
ambiente onde o fármaco é absorvido e das 
características, tanto química e como via de 
administração, o que influencia a sua 
biodisponibilidade. 
 
BIODISPONIBILIDADE É O PERCENTUAL (%) NO QUAL 
UMA DOSE DO FÁRMACO CHEGA AO SEU LOCAL DE AÇÃO. 
O fármaco ao ser administrado, atravessa todo o trato 
gastrointestinal (estômago, chegando até o intestino), 
ao chegar no intestino, eles passam pela fase 
BIOFARMACÊUTICA. 
 
BIOFARMACÊUTICA – compreende a primeira fase da 
farmacocinética, antes mesmo da absorção. Temos que 
liberar o fármaco para que ele possa ser absorvido. 
✓ Liberação do princípio ativo para que ele seja 
absorvido 
✓ Na maioria das vezes a absorção ocorre no 
intestino. 
 
Mecanismos para os fármacos 
atravessarem as barreiras 
celulares 
• Transporte passivo – não gastam energia e não 
envolve transportador. 
- Transporte paracelular: o fármaco, em específico, 
hidrossolúvel, atravessa por meio de um espaço deixado 
entre as células. Ex.: células endoteliais 
- Difusão: o fármaco, em específico, lipossolúvel, 
consegue atravessar facilmente a bicamada lipídica 
devido a sua solubilidade. 
 
• Transporte ativo – gasta energia. 
- Difusão facilitada: os fármacos entram na célula por 
meio de proteínas transportadoras transmembranas 
especializadas que facilitam a passagem de moléculas 
grandes. Ocorre a favor do gradiente de concentração 
(o fármaco que está do lado mais concentrado vai ser 
transportado para o lado menos concentrado). 
- Transportadores de fármacos: o fármaco é 
transportado para o meio menos concentrado gastando 
energia. 
✓ Difusão simples – o fármaco atravessa 
bicamada lipídica naturalmente devido a sua 
lipossolubilidade. Ex.: anestésicos gerais. 
✓ Difusão por poros – não atravessa a membrana 
plasmática por ser hidrossolúveis e apresentam 
baixo peso molecular. E por apresentarem 
baixo peso molecular (serem moléculas 
pequenas), elas conseguem atravessar 
facilmente os poros (espaços) deixados entre 
as células. 
✓ Difusão facilitada – o fármaco é transportado 
para dentro da célula através de um carreador 
(proteína) a favor do gradiente de 
concentração. A concentração do fármaco será 
maior fora da célula do que dentro. 
✓ Transporte ativo – o fármaco é transportado 
do meio extracelular para o meio intracelular 
contra o gradiente de concentração. 
 
 
Propriedades dos fármacos e 
permeabilidade 
1) Peso molecular – fármacos menores tem maior 
facilidade de atravessar a M.P do que fármacos 
maiores. 
2) pH ácido – elevada absorção porquê apresentam 
elevada concentração da sua forma molecular. 
3) Lipossolubilidade – fármacos lipossolúveis 
conseguem atravessar mais facilmente a M.P do que 
fármacos hidrossolúveis. 
4) Concentração 
5) Estabilidade química 
 
Situações clínicas que alteram a 
farmacocinética, podem modificar a 
biodisponibilidade: 
- Metabolismo hepático: pessoas que apresentam 
insuficiência hepática, normalmente tem problemas de 
toxidade de drogas, pois a droga não vai conseguir ser 
metabolizada pelo fígado. 
- Disfunção hepática: mesmo contexto do metabolismo 
hepático. 
- ICC (insuficiência cardíaca congestiva): problemas de 
distribuição do fármaco. 
 
Fatores que influenciam na absorção 
dos fármacos 
FATORES 
MAIOR 
ABSORÇÃO 
MENOR 
ABSORÇÃO 
Dosagem (C) Maior Menor 
Forma 
farmacêutica 
Líquida Sólida 
Área absortiva Grande Pequena 
Circulação local Grande Pequena 
Condições 
patológica 
Inflamação Inchaço 
 
FATORES QUE AFETAM A INTENSIDADE E 
DURAÇÃO DO EFEITO DOS FÁRMACOS 
- Fatores genéticos - Fatores fisiológicos 
- Estresse - Fatores ambientais 
- Doenças 
 
Ácidos e bases fracas 
A maioria dos fármacos são: ácidos fracos ou bases 
fracas, consequentemente, possuem a capacidade de 
ionização. 
Ácido fraco tem capacidade de se ionizar em 2 íons (A+ 
e H+). Para entender como acontece o processo de 
absorção de fármacos, é necessário entender que as 
formas moleculares HA é uma estrutura muito mais lipo 
do que hidro. Ou seja, fármaco em sua forma molecular 
(não-ionizada) tem a capacidade de atravessar as 
membranas. 
Em pH ácido, os fármacos estarão em maior proporção 
na sua forma molecular (lipossolúvel). 
• Ionização – possuem cargas elétricas. É mais solúvel 
em água por ser mais polar. Quanto mais carga 
elétrica, mais hidrossolúvel é. Quanto mais 
hidrossolúvel, mais reabsorvido é. Quanto mais 
ionizada, menos absorvido. 
• Não ionizados – possui carga molecular. É apolar 
(lipossolúvel). Atravessa mais facilmente as 
membranas. Quanto mais lipossolúvel, mais rápido é 
absorvido. 
 
Equação de Henderson Hanselbach 
• Para ácidos fracos 
 
PKA – PH = LOG [ÍONS] / [MOLÉCULAS] 
 
Pka = é o pH no qual se encontra com 50% na forma 
ionizada e 50% na forma não ionizada. 
 
• Para bases fracas 
 
PKA – PH = LOG [MOLÉCULAS] / [ÍONS] 
 
 
Distribuição 
É o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leite vascular e entra no interstício (líquido 
extracelular) e, então, nas células dos tecidos. 
 
Fatores que influenciam na forma de 
como o fármaco é distribuído 
- Perfusão sanguínea: fluxo/volume de sangue que 
determinado órgão/tecido recebe do coração. Ou seja, 
órgãos que recebe maior volume sanguíneo possuem 
maior taxa de distribuição de fármaco. Ex.: cérebro, 
fígado e principalmente, o rim. 
 
MAIOR PERFUSÃO = MAIOR DISTRIBUIÇÃO 
 
- Ligação do fármaco as proteínas: ao se ligar as 
proteínas, não conseguem atravessar o endotélio para 
chegar no tecido, pois, somente a fração livre do 
fármaco é distribuída. Por isso, alta afinidade do 
fármaco com proteínas plasmáticas diminui a 
distribuição/metabolismo do fármaco, e com isso, 
possuem um maior tempo de ação. 
 
A ALBUMINA PLASMÁTICA É A PRINCIPAL PROTEÍNA 
LIGADORA E PODE ATUAR COMO UMA RESERVA DE 
FÁRMACO. 
 
- Lipossolubilidade: pois quanto mais lipossolúvel for, 
mais rápida é a absorção e melhor é a distribuição. 
- Volume de distribuição 
✓ Volume real: volume que o tecido recebe de 
fármaco. 
✓ Volume aparente: relação da [ ] de fármaco nos 
tecidos e na [ ] sanguínea. 
- Drogas lipossolúveis: por conseguirem atravessar mais 
facilmente a membrana plasmática, ou seja, por 
apresentarem altas [ ] teciduais em relação a sanguínea 
irão se concentrar muito nos tecidos e apresentarão 
alto volume aparente. 
- Drogas ligadas (hidrossolúveis): apresentam 
dificuldade em atravessar a membrana e 
consequentemente, um baixo volume aparente de 
distribuição. 
- Fármacos que permanecem na circulação possuem um 
baixo volume de distribuição 
 
VD = QUANTIDADE DE FÁRMACO NO ORGANISMO(MG) 
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA (MG/L) 
 
VARIAÇÃO DO VOLUME APARECENTE 
• Dependentes da droga 
- Lipossolubilidade 
- Polaridade e ionização 
- Ligação a proteínas 
• Dependentes do paciente 
- Idade- Peso, tamanho - Genética 
- Hemodinâmica (ICC – diminui perfusão) 
- Estados patológicos - [ ] proteínas plasmáticas 
 
LIGAÇÃO A PROTEINAS 
• Albumina – principal carreador dos fármacos ácidos. 
• Glicoproteína ácida alfa 1 – liga-se aos fármacos 
básicos. 
 
QUANTIDADE DE UM FÁRMACO QUE SE 
LIGA AS PROTEÍNAS VÃO DEPENDER 
DE 3 FATORES: 
- Concentração do fármaco livre 
- Afinidade do fármaco pelos locais de ligação 
- Concentração das proteínas 
 
DISTRIBUIÇÃO DO FÁRMACO 
- Tecido suscetíveis: sofrem ação farmacológica 
- Tecidos ativos: metabolizam o fármaco (fígado) 
- Tecidos indiferentes: são reservatórios temporários, 
servindo como armazenadores. 
- Tecidos emunctórios: excretam o fármaco (rins) 
 
TIPOS DE FÁRMACOS E LIGAÇÃO AS 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
1) Fármacos de classe I – a dose é menor do que o 
número de locais de ligação disponíveis. 
2) Fármaco de classe II – a dose é maior do que o 
número de locais de ligação 
 
DISTRIBUIÇÃO A SÍTIOS ESPECIAIS 
Refere-se a distribuição de fármacos em barreiras 
anatômicas. 
1) Barreira hematoencefálica – quanto mais lipofílica 
(grande afinidade química com gorduras) for a 
substância, maior a probabilidade de que atravesse. 
2) Barreira placentária – o plasma fetal tem pH mais 
ácido (7) do que o plasma materno (7,4), então há 
um maior armazenamento de fármacos básicos no 
plasma fetal. Alguns compostos podem causar 
anomalias no desenvolvimento do feto. Até certo 
ponto, o feto fica exposto a todos os fármacos 
utilizados pela mãe. 
 
ARMAZENAMENTO DAS DROGAS 
• Associação das drogas e elementos teciduais 
• Tecidos e órgãos mais comuns de serem reservatórios 
de fármacos são: tecido ósseo, adiposo, fígado e rins. 
• Prolongamento do efeito, pois os tecidos liberam o 
fármaco acumulado à medida que a concentração 
plasmática vai sendo diminuída. 
• Esses tecidos fazem isso para evitar a redução 
rápida dos níveis sanguíneos do medicamento para 
prolongar seu efeito 
 
REDISTRIBUIÇÃO 
- A cessação do efeito farmacológico depois da 
interrupção do uso de um fármaco em geral ocorre por 
metabolismo e excreção, mas também pode ser causada 
pela redistribuição do fármaco do seu local de ação 
para outros tecidos ou locais. 
- A redistribuição é um fator importante para a 
cessação do efeito farmacológico, principalmente 
quando um composto altamente lipossolúvel que atua 
no cérebro ou sistema cardiovascular for administrado 
rapidamente por injeção intravenosa ou inalação. 
 
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO 
São mecanismos enzimáticos complexos que tem como 
objetivo inativar compostos endógenos ativos 
(hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar 
substâncias estranhas/ não produzidas no nosso 
organismo (xenobióticos). 
• São várias enzimas localizadas principalmente no 
fígado que transformam fármacos, carcinógenos, 
venenos, pesticidas em metabólitos inativos ou 
ativados. 
• O fígado é o principal órgão onde os fármacos são 
biotransformados, contudo podemos ter essa 
biotransformação ocorrendo nos pulmões, rins, 
adrenais, entre outros. 
 
 
• Meta de biotransformação: 
✓ Transformar fármacos lipossolúveis em 
hidrossolúveis – o que facilita a excreção. 
• O metabolismo apresenta 3 objetivos principais: 
inativação, ativação e potencialização. 
 
REAÇÕES QUÍMICAS DA 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
- Oxidação - Redução 
- Hidrólise - Conjugação 
 
DESFECHO DO PROCESSO DE 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
I. Término da ação de uma substância 
- Detoxificar: eliminar substâncias tóxicas do corpo 
- Inativar compostos 
II. Facilitar a excreção 
- Formar produtos mais polares 
- Formar produtos menos lipossolúveis 
III. Ativar 
- Ativar drogas originalmente inativas 
- Alterar perfil farmacocinético 
- Formar metabólitos ativos 
 
A MAIORIA DOS FÁRMACOS SERÁ INATIVADO, SERÃO 
MENOS LIPOSSOLÚVEIS E VÃO AUMENTAR SUA TAVA DE 
EXCREÇÃO. 
 
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
- Normalmente o fármaco passa por alguma das 2 fases 
- Alguns fármacos entram diretamente na fase II de 
biotransformação 
 
FASE I – OXIDAÇÃO, REDUÇÃO E 
HIDRÓLISE 
• As enzimas metabolizadoras (fígado) de fármacos da 
fase I pertencem a família do citocromo P450 (CYP) 
• As reações da fase I as enzimas introduzem na 
molécula do fármaco grupamento funcionais que 
favorecem a hidrossolubilidade (-OH e -NH2), 
resultando produtos menos ativos e mais 
hidrossolúveis. 
• É uma reação inativante do fármaco (perde sua 
função biológica alterando sua estrutura química) 
• As enzimas estão no R.E.L e no citosol dos hepatócitos 
• Diferentes enzimas do citocromo P450 oxidam 
diferentes fármacos 
• CYP2D, CYP2C e CYP3A são responsáveis pela 
metabolização de quase 50% dos fármacos 
disponíveis na terapêutica. 
 
FASE II – FASE DE CONJUGAÇÃO 
• São anabólicas (também conhecidas como reação de 
síntese) 
• Consiste em reações de conjugações (inativam o 
fármaco) 
• Se o metabólito resultante da fase I é 
suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos 
rins. Contudo, vários metabólitos de fase I são muito 
lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. 
• As enzimas desta fase adicionam grupamentos de 
substâncias endógenas nos fármacos para torná-los 
mais hidrofílicos 
• Ac glicurônico, sulfatos, grupos acetil, metil, 
glutationa e aminoácidos 
• Enzima sulfotransferases: adição de sulfato 
• Enzima N-acetiltransferase: adição de grupo acetila 
• Enzima metiltransferase: adição do grupo metila 
 
OS FÁRMACOS QUE POSSUEM UM GRUPO -OH, -NH2 OU 
-COOH PODEM ENTRAR DIRETAMENTE NA FASE II E SER 
CONJUGADOS SEM UMA REAÇÃO DE FASE I PRÉVIA. 
 
 
CITOCROMO P450 
É o principal mecanismo para metabolização de 
produtos endógenos e xenobióticos. 
- Relacionados a efeitos tóxicos de determinados 
fármacos. 
- Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas. 
 
INDUÇÃO ENZIMÁTICA 
- Provocada por compostos que induzem a atividade das 
enzimas CYP450, aumentando a velocidade de excreção 
de xenobióticos, a velocidade de metabolização e a 
diminuindo da concentração do substrato no sangue 
- Aumenta a velocidade de biotransformação hepática 
da droga - aumenta a velocidade de produção dos 
metabólitos 
- Diminui a meia-vida da droga 
- Menor concentração do fármaco, se o metabólito é 
inativo 
- Diminuição da atividade, se o metabólito é inativo 
- Redução do efeito terapêutico do fármaco 
 
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA 
- Provocada por compostos que inibem a atividade das 
enzimas CYP450, diminuindo a velocidade de excreção 
dos xenobióticos e aumentando a concentração de 
substratos no sangue 
- Inibe a biotransformação hepática da droga 
- Reduz a velocidade de produção dos metabólitos 
- Reduz a depuração plasmática da droga 
- Aumenta a meia-vida sérica da droga 
- Aumenta as concentrações da droga livre e total 
- Aumenta os efeitos farmacológicos 
- Aumento os riscos de intoxicação 
 
 
 
ELIMINAÇÃO 
Todos as ferramentas que o organismo utiliza para 
eliminar a substância do nosso organismo. 
 
• Os fármacos são eliminados dos tecidos e do 
organismo por diversos transportadores de 
membrana 
• São eliminados pelo processo de excreção sem 
qualquer alteração ou são convertidos em 
metabólitos 
• A excreção pode ser: 
- Biliar/fecal - Renal - Pulmonar - Suor 
- Saliva ou pelas lágrimas - Leite materno 
• Fármacos hidrossolúveis: pode acontecer na forma 
original 
• Fármacos lipossolúveis: tanto na forma de 
metabólitos quanto na formal original. 
• Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores 
eliminam mais eficazmente os compostos polares do 
que as substâncias altamente lipossolúveis e por isso 
os fármacos lipossolúveis não são facilmente 
eliminados até que sejam metabolizados em 
compostos mais polares. 
 
Pode ocorre em todo e qualquer órgão capaz de fazer 
uma limpeza. 
 
NATUREZA DO PROCESSO DE ELIMINAÇÃO 
1) Clearance excretória – limpeza, depuração da 
substância para o meio externo. Parâmetros para 
que informa quanto de plasma é limpo pela 
passagem por determinadoórgão. 
 
 
• EXCREÇÃO RENAL 
- A unidade funcional do rim é o néfron, que apresenta 
3 mecanismos fisiológicos para eliminação de 
substâncias nos rins são: 
✓ Filtração glomerular: contribuem para lançar a 
substância química no lúmen renal. Só passa pelo 
glomérulo fármacos na sua forma livre. 
✓ Secreção tubular ativa: ocorrem no túbulo proximal 
e contribuem para lançar a substância química no 
lúmen renal. É realizada através da presença de 
transportadores (OAT – transporta fármacos 
ácidos; e OCT – transforma fármacos báciso), que 
reconhecem substâncias de caráter ácido ou 
básico. Precisa ter afinidade pelo transportador 
renal. É realizado através de transporte ativo. 
✓ Reabsorção tubular: na parede do túbulo 
contorcido proximal há uma grande quantidade de 
proteínas que carregam substâncias de dentro do 
túbulo de volta para o sangue. Também existem 
substâncias que estão no sangue e passam direto 
para o túbulo. Mais de 99% do filtrado é 
reabsorvido. 
 
• EXCREÇÃO BILIAR 
- Eliminado através das fezes. 
- As células hepáticas transferem diversas substâncias, 
inclusive fármacos, do plasma para a bile por meio de 
sistemas de transporte semelhantes aos túbulos renais 
- Alguns compostos de fármacos hidrofílicos 
(principalmente glicuronídeos) ficam concentrados na 
bile e são enviados para o intestino, em que o 
glicuronídeo pode ser hidrolisado, regenerando o 
fármaco ativo 
- O fármaco pode então ser reabsorvido e o ciclo repete-
se, em um processo denominado circulação êntero-
hepática 
 
CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA: MOVIMENTO DO 
FÁRMACO EM SUA FORMA NÃO METABOLIZADA DO 
FÍGADO PARA O INTESTINO E DE VOLTA AO FÍGADO. 
 
- Enzimas da microflora intestinal 
 
2) Transformação química (Biotransformação) – a 
molécula fica desprovida de atividade 
farmacológica. Se dá em todo e qualquer tecido que 
expresse enzimas e são capazes de realizar as 
reações. O fígado é o órgão magno de 
biotransformação. 
- Depende do metabolismo hepático e do funcionamento 
da bile