Química Farmacêutica - Antibióticos lactâmicos

Prévia do material em texto

Antibióticos β-lactâmicos Aula 2 – P2
 (
Todos eles apresentam uma característica em comum:
Presença do anel 
β
-lactâmico
)Uma substância capaz de promover antibiose é um antibiótico; necessariamente um antibiótico é uma substância de origem natural produzida por um MO capaz de matar um outro MO.
 (
- Penicilinas
- 
Cefalosporinas
- 
Carbapenemas
- 
Monobactamas
)
Existem 4 classes de β-lactâmicos
β-lactâmicos são antibióticos que afetam a síntese ou constituição da parede celular da bactéria e sobre a síntese protéica (ribossomos).
O que queremos de um antibiótico é TOXICIDADE SELETIVA!
Para que haja toxicidade seletiva, têm-se que buscar alvos característicos dos MOs que os hospedeiros não apresentam, como por exemplo: A parede celular bacteriana, ausência de mitocôndria e presença de mesossomos (organela semelhante à mitocôndria) e os ribossomos que são diferentes (na bactéria têm-se as subunidades 30s e 50s e nos humanos têm-se as subunidades 40s e 60s).
Antibióticos de parede
Inibem a biossíntese da parede celular bacteriana ou interferem com suas funções.
 (
A parte “
glicano
” compreende filamentos de dois açúcares intercalados (
N-acetil-glicosamina
 e 
ácido-N-acetil-murâmico
). Eles formam a parede para conferir resistência.
A parte “peptídeo” confere coesão entre esses filamentos. Eles são constituídos de dois 
pentapeptídeos
 importantes:
- 1 
pentapeptídeo
 formado por 
5
 unidades de glicina;
- 1 
pentapeptídeo
 que contém na unidade terminal dois aminoácidos (
D-alanina-D-alanina
).
)Constituição da parede celular: Peptideoglicano
Gram(+)
	Importante: todos os aminoácidos naturais presentes no nosso organismo são L-aminoácidos, logo, nossas enzimas não são capazes de reconhecer o aminoácido da bactéria (D-aminoácido).
A bactéria possuí a enzima TRANSPEPTIDASE que identifica esse peptídeo terminal (D-alanina-D-alanina) formando as ligações cruzadas. Ela desliga um dos aminoácidos D-alanina e liga o restante do resíduo na ponta terminal do outro pentapeptídeo formando uma ligação cruzada D-alanina-glicina. Quanto mais dessas ligações existirem, mais resistente é a parede da bactéria.
Qual a diferença da bactéria Gram(+) e Gram(-)?
 (
A parede da bactéria 
Gram
(
-)
 tem pouco 
peptideoglicano
 (~8-10 filamentos), então ela tem baixa resistência mecânica 
 é mais frágil. Ela não precisa de muito, porque a 
Posmótica
 dela é baixa. Porém, ela contém uma membrana externa constituída de LPS (
lipopolissacarídeos
) que confere 
à
 ela uma característica bastante lipofílica que serve para conferir maior resistência química à ela. Não é qualquer coisa que consegue atravessar essa membrana externa.
)A parede da bactéria Gram(+) é quase que exclusivamente composta de peptideoglicano (~40-50 filamentos) o que confere à ela uma parede bem espessa e resistente do ponto de vista mecânico. Em geral, a pressão osmótica interna é muito alta e por isso a parede deve ser grossa, para impedir que ela estoure. Em geral, Gram(+) são do gênero cocos.
 
Gram(-)
Para atravessar, a substância tem quer ser altamente lipofílica ou utilizar as proteínas de transporte específicos que ali estão, no caso de íons são as porinas (proteínas transmembranas porosas), elas são carregadas em seu interior.
*Lactama = amida cíclica constituída por 4 átomos.
	
· Penicilinas – contém + um anel de 5 átomos anel tiazolidínico
	
	
· Cefalosporinas – contém + um anel de 6 átomos (com S e uma dupla ligação) anel diidrotiazínico
	
	
· Carbapenemas – contém + um anel de 5 átomos anel diidropirrol
	
O anel β-lactâmico = grupo farmacofórico!
Mecanismo de ação:
A hidroxila da transpeptidase atua como nucleófilo e ataca a carbonila da ligação peptídica, liberando uma unidade de D-alanina e por um momento a enzima permanece ligada ao restante do resíduo através de uma ligação éster (fácilmente hidrolisável), um outro nucleófilo (grupo amino da glicina) que está próxima, pode atacar o mesmo C-carbonílico novamente para então formar a ligação cruzada (D-alanina-glicina) e regenerar a enzima.
Portanto, β-lactâmicos simulam o substrato da enzima (ligação peptídica da D-alanina) com a diferença que, com o substrato natural, ocorre a liberação de parte da molécula, enquanto que, na penicilina não tem um grupo de saída, com isso, têm-se um impedimento estérico suficiente para impedir o ataque da glicina, fazendo com que a penicilina fique presa na enzimapor uma ligação covaente; consequência todos os β-lactâmicos são inibidores irreversíveis da transpeptidase e portanto eles bloqueiam a síntese da parede celular, tornando-a frouxa e enfraquecida diminui a resistência e a bactéria ‘estoura’ então, são antibióticos BACTERICIDAS! Que em geral atuam + sobre bactérias Gram(+) porque sua parede celular depende mais das ligações cruzadas (para manter a pressão interna).
PBSs (Proteínas Ligantes de Penicilinas) + transpeptidases são as enzimas alvo das penicilinas.
O anel β-lactâmico é o grupo farmacofórico da penicilina porque ele simula o substrato da enzima, portanto, temos que manter este anel intacto!
Resistência:
	É conferida pelas enzimas β-LACTAMASES produzidas pelas bactérias para inativar as penicilinas; o alvo dela é o anel β-lactâmico do fármaco (ela atua como as transpeptidases), porém elas são menores e + permeáveis, então, permite a entrada de H2O no sítio ativo que hidrolisa o éster formando um produto (sem anel β-lactâmico) produto inativo + enzima regenerada.
Em geral, as bactérias Gram(-) produzem β-lactamases e por isso muitas delas são resistentes; entre as Gram(+): ~90% das cepas de Staphylococos aureus (causa muita sinusite) são resistentes às penicilinas.
 (
A penicilina só é ativa nessa configuração! 
Grupo amida para frente, H do C
5 
para trás e grupo ácido para trás.
Isso porque nesta configuração ela simula a 
D-alanina
.
)Além de poder sofrer ação das β-lactamases, o anel β-lactâmico é quimicamente muito instável por ser uma amida cíclica de 4 membros (que pode sofrer hidrólise facilmente). Esse anel é pequeno e sofre muita tensão, então qualquer estimulo, ele abre. Por isso, β-lactâmicos são comercializados na forma de pó liofilizado (formulação extemporânea). A partir do momento que adiciona água, começa o processo de hidrólise.
1. Penicilinas
1.1 Benzilpenicilina
Problemas da benzilpenicilina: 
- Só atua em Gram (+), então o espectro é estreito;
- Instável em pH ácido, então não pode cair no estômago (sofre hidrólise);
- Instável em meio aquoso – hidrólise, então é comercializada na forma de pó liofilizado;
- Sofre ataque nucleofílico e eletrofílico;
-Por via oral a biodisponibilidade é muito baixa (15-30%).
-t½ = 30min; o tempo necessário para a eliminação de um fármaco é calculado como 4. t½ portanto, após 2h a benzilpenicilina foi completamente excretada do organismo.
Logo, Benzilpenicilina é administrada EV!
Penicilinas são fármacos ácidos (distribuem mal pelos tecidos e tendem a se concentrar + no sangue, além disso, apresentam alta taxa de ligação com PTNs plasmáticas (albumina)). Por isso, penicilinas são mais utilizadas para tratar infecções em órgãos/locais que possuem contato direto com o sangue pulmão, trato respiratório e rim.
Como resolver o problema da eliminação rápida?
Você tem que dar um jeito de tornar a absorção lenta e sustentada. Então, o objetivo é formar um sal menos solúvel em água (forma uma suspensão) que ao aplicar por via intramuscular, torna a absorção lenta e sustentada (é o caso da benzilpenicilina procaína e da benzilpenicilina benzatina). 
Benzilpenicilina benzatina= benzetacil – A base é orgânica (portanto fraca) e o contra íon é apolar, sendo insolúvel em água. forma suspensão. A benzetacil dói porque é ácida!
Como a penicilina e todos os β-lactâmicos não se distribuem bem pelos tecidos, dependendo da infecção, faz-se necessário o uso de altas doses causam nefrotoxicidade e o maior problema é a ALERGIA.
Por que uma pessoa teria alergia à penicilina? Para ter alergia é necessário que se tenha o anticorpo e o antígeno. O fármaco em si não é um antígeno, masele é um hapteno (uma molécula que reage com uma proteína e vira um antígeno), ele é ‘como se fosse um antígeno’. Logo, provoca uma resposta imunológica. Além disso, são produzidas pelos fungos... então pode vir acompanhada de substratos fúngicos que também ativam a resposta imunológica. Por esse motivo também, penicilina é comercializada na forma de unidades (cada lote é um lote) – pois não se sabe o quanto de fármaco de fato foi retirado do fungo.
Instabilidade ácida:
O problema da instabilidade ácida implica que o fármaco não pode ser adm. por via oral. Para resolver este problema, temos que diminuir a intensidade da carga da carbonila para que ela se torne menos nucleofílica e não ataque tanto o anel β-lactâmico. As modificações moleculares feitas resultaram em penicilinas enterais.
 (
A penicilina V 
possuí
 um oxigênio (aceptor de elétrons) a mais que serva para diminuir a 
eletronegatividade
 da 
carbonila
 (que é 
nucleofílica
 em meio ácido) diminuindo o ataque 
nucleofílico
 
intramolecular
 permitindo uma maior 
biodisponibilidade
 por via oral.
O oxigênio promove um efeito de campo, então em geral ele deve estar próximo a 
carbonila
.
)1.2 Penicilinas enterais:
A ampicilina e a amoxicilina possuem a mesma propriedade, porém ao invés do oxigênio, elas possuem uma amina como grupo retirador de elétrons.
Penicilina deve ser ingerida em jejum para que ela chegue rapidamente no intestino!
A amoxicilina possuí uma biodisponibilidade maior do que a ampicilina porque ela possuí um grupo ácido a mais (hidroxila) na molécula, o que proporciona à ela uma maior solubilidade; já a ampicilina está no ponto isoelétrico, então sua solubilidade é a mais baixa possível (um grupo está neutralizando o outro, e por isso, não interage muito com água) e o que não dissolve, não absorve!
Apesar de essas penicilinas poderem ser administradas por via oral, elas não podem ser utilizadas em caso de Staphylococos spp. (porque eles são resistentes – produzem β-lactamases). Melhor seria se as penicilinas fossem β-lactamases resistentes.
1.3 Penicilinas β-lactamases resistentes:
São fármacos com um anel ligado diretamente na amida e com as duas posições orto substituídas, pois causam impedimento estérico impede a ação da enzima β-lactamase.
	
	Meticilina não é administrada por via oral porque o anel aromático faz ressonância e torna a carbonila muito mais nucleofílica em pH ácido.
	
O melhor seria se o fármaco fosse resistente a β-lactamase e pudesse ser tomado por via oral. É o caso desses três fármacos. Eles possuem o anel oxazol (que é retirador de elétrons) desativa a carbonila pode ser adm. por via oral e por conta das duas posições orto estarem substituídas permite resistência à enzima.
*Grupos que estão em vermelho: conferem impedimento estérico resistência a enzima. Grupos em azul, permitem a administração por via oral.
E se bactéria ficar resistente à meticilina – MRSA (Staphylococcus aureus resistentes a meticilina)? Porque provavelmente não é mais por conta de lactamase, provavelmente o alvo é que sofreu mutação. Isso é um fator complicador que em geral leva a necessidade do uso de vancomicina.
Penicilinas em geral são 1ª opção de escolha porque são baratas.
1.4 Penicilinas de amplo espectro (Gram+ e Gram-)
Quando se tem grupos ionizáveis no fármaco, ganha-se passagem por bactérias Gram(-) e por isso o espectro é amplo. Por isso também, a amoxicilina em geral é amplamente utilizada como primeira escolha.
A carbanicilina apresenta baixa biodisponibilidade oral porque o segundo grupo ácido está + distante da carbonila.
O problema de antibióticos de amplo espectro é que na flora bacteriana normal, tem-se muitas bactérias Gram (-), e ela pode gerar uma interferência no intestino resultando em diarréia. Em alguns casos, pode resultar em quadros de colite pseudomembranosa – diarréia sanguinolenta que é uma infecção oportunista causada pelo uso de antimicrobiano. O Clostridium começa a se desenvolver... e para tratar isso tem que tomar um segundo antimicrobiano.
1.5 Inibidores da β-lactamase – são antibióticos suicidas
O ácido clavulânico é + reativo do que a própria penicilina, além de ser uma molécula promíscua (por ser muito pequena) o que o torna um antibiótico suicida, ele se joga em cima da enzima se liga e não desliga da enzima.
Esses fármacos servem para inativar a β-lactamase para a amoxicilina executar o efeito bactericida.
Efeitos indesejáveis: hipersensibilidade, rash cutâneo, colite pseudomembranosa e nefrotoxicidade em doses altas.
2. Cefalosporinas
Em geral são fármacos menos potentes do que as penicilinas porque eles possuem um anel de 6 membros (não de 5) tornando eles mais estáveis e menos reativa- lado bom diminui a potência e diminui o risco de alergia e sofrem menos ação da β-lactamase – sendo uma alternativa em casos de resistência. O lado ruim por serem mais estáveis implica na necessidade de serem administradas em maiores doses, causando maior nefrotoxicidade.
- 1ª geração: quase exclusivamente agem em bactérias Gram+. É o espectro que define a geração e não a estrutura.
Em geral, se a cadeia lateral for semelhante a amoxicilina e ampicilina, pode ser administrada por via oral. Por isso cefalexina e cefadroxil são administrados por via oral e cefazolina não ela não possuí o grupo retirador de elétrons entre o anel e a carbonila.
- 2ª geração: atuam sobre Gram+ e algumas Gram-, possuem espesto maior.
 (
Cefprozil
 e 
cafaclor
 
 podem ser 
adm
. 
por
 via oral porque possuem o grupo 
retirador
 de elétrons próximo a 
carbonila
.
)
 (
Cefuroxima
 
 não pode ser 
adm
. 
por
 via oral 
 motivo 
efeito de 1ª passagem. O éter dele é um pró-fármaco 
 
acetil
 
cefuroxima
 este sim, pode ser 
adm
. 
por
 via oral.
) 
Cefoxetina e cefuroxima são resistentes à β-lactamases pois possuem o grupo éter e oxima respectivamente que causa impedimento estérico na enzima.
 (
São fármacos que devem ser administrados IV.
Eles possuem o anel 
tetrazol
: interfere nos fatores de coagulação (pode causar hemorragia em casos de cirurgia) e inibem a aldeído 
desidrogenase
 (por tanto o aldeído fica muito tempo no sangue) 
 leva a um quadro de intolerância ao álcool.
)
- 3ª geração: são fármacos de amplo espectro e baixa potência em Gram+. São mais eficazes em Gram-.
A ceftriaxona (Rocefin) é a mais importante da classe, muito utilizada em hospital “pelo não, pelo sim, Rocefin”.
São fármacos que possuem grupos ionizáveis e ainda exercem ação inibitória sobre a β-lactamase (presença do grupo oxima).
-4ª geração: são as supercefalosporinas, elas são as mais potentes e foram criadas para recuperar a atividade em Gram+. Elas possuem grupos ionizáveis e são resistentes às β-lactamases. São mais ativas contra Gram+.
 
A fosamil ceftarolina é utilizada em casos de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina.
3. Carbapenemas são os melhores β-lactâmicos!
São moléculas + promíscuas e mais reativas.
Lado bom da promiscuidade: são muito potentes e provocam menos alergias (sendo uma alternativa para alérgicos à penicilina – mas não significam que nunca causem alergia), além disso, podem atuar como suícidas inibindo a β-lactamase e por serem pequenas e polares conseguem ter amplo especto.
O problema delas é que não dá para administrar por via oral.
A tienamicina possui um nucleófilo (NH2) que pode atacar a carbonila de outra molécula de fármaco formando dímeros inativos diminuem a estabilidade. O tempo de prateleira é baixo. Aí fizeram o imipenem.
O imipenem possui ao invés da amina, a imina que apresenta ressonância, tornando o grupo muito menos nucleofílico não forma dímeros aumenta a estabilidade. Com certeza o imipenem é o antimicrobiano mais potente e mais utilizado em hospitais. É reservado para infecções bacterianas graves. Utilizado em doses altas e EV, resulta em tratamento rápido e eficaz. Problema: é epileptogênica. No rim, nós temos uma enzima: desidropeptidase (que retira o H), metabolizando o fármaco muito rapidamente e diminuindo o seu tempo demeia vida. Por isso, o imipenem é comercializado associado com cilastatina é um antibiótico que inibe a desidropeptidase e aumenta o tempo de meia vida do imipenem. O motivo disso é que carbapenemas são caras, não se pode se dar ao luxo de tomar um antimicrobiano e ele ser metabolizado rapidamente.
O meropenem, doripenem e ertapenem não sofrem ação da enzima desidropeptidase porque eles possuem uma metila que causa impedimento estérico, então não precisam ser associados a cilastatina.
Em geral, carbapenemas são antibióticos de última escolha, apenas são utilizadas em casos de infecções graves tipo sepses e infecções generalizadas.
4. Monobactamas ativo contra Gram-
 (
A diferença para todas as outras classes anteriores estruturalmente falando é que ele é composto apenas do anel 
β
-lactâmico
. E quimicamente falando, é que ele é reservado para infecções graves em 
Gram
-.
Possuí grupo ionizável e apresenta resistência à 
β
-lactamase
 (grupo 
oxima
 – volumoso).
)