Estudo dirigido - Antibioticoterapia

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1) Qual é a diferença entre antibacterianos tempo-dependente e dose-dependente? O que é o efeito pós-antibiótico?
O antibacteriano tempo dependente é aquele que seu efeito é maior quando ocorre a persistência da concentração sérica acima da concentração inibitória mínima (MIC) do patógeno por mais tempo no intervalo entre as doses, de modo que importa a quantidade e a frequência de administração. Enquanto isso, o fármaco concentração dependente necessita da concentração de pico, em que o importante é a concentração sérica no sítio da infecção e a persistência acima da MIC não tem tanta importância, fato que explica o efeito pós-antibiótico, em que se tem o efeito terapêutico do antibiótico mesmo em concentrações inferiores à MIC. 
2) Qual é a importância clínica da MIC? E qual é a sua relação com a resistência bacteriana?
A concentração inibitória mínima é a menor quantidade do fármaco que consegue oferecer efeito bacteriostático de inibição do crescimento bacteriano, de modo que a eficácia do fármaco é inversamente proporcional à MIC do patógeno – quanto menor a MIC maior a eficácia. Para que um fármaco seja sensível a MIC deve ser inferior à concentração do antimicrobiano no local da infecção, de modo que um patógeno se torna resistente quando exige uma MIC acima das concentrações séricas que possam ser atingidas pelo fármaco. 
3) Quais são os antibióticos beta-lactâmicos? Qual é o mecanismo de ação destes fármacos?
Os fármacos beta-lactâmicos são aqueles que compartilham algumas funções, mecanismos de ação e características estruturais, como a presença do anel beta-lactâmico, podendo ser divididos em: penicilinas, monobactâmicos, cefalosporinas e carbapenêmicos. O mecanismo de ação será pelo efeito bactericida ao promoverem a inibição da formação da ligação cruzada do peptideoglicano, composto que é importante para a parede celular bacteriana. De modo geral, essa ligação depende da ação de uma enzima transpeptidase que reconhece as moléculas de D-alanina distais ligadas ao ácido N-acetilmurâmico e promove a ligação cruzada para formação do peptideoglicano. Todavia, o anel beta-lactâmico mimetiza essa D-alanina e se liga à enzima, essa que fica impedida de ter sua ação, promovendo a morte da bactéria. Para que o efeito ocorra os patógenos precisam estar em fase de crescimento, quando ocorre a formação da parede celular. 
4) Qual é a diferença entre as penicilinas? Porque algumas penicilinas apresentam melhor efeito em bactérias gram-negativas do que outras?
As penicilinas clássicas são hidrofóbicas e possuem espectro direcionado a bactérias gram positivas aeróbias (exceto estafilococos), alguns cocos gram negativos como Neisseria e anaeróbios não produtores de betalactamases – já que são sensíveis a essas enzimas. Os seus representantes também se diferenciam conforme a meia vida e a administração, em que a penicilina G benzatina possui longa meia vida (fármaco de depósito – 14 a 21 dias) e a da cristalina é curta com cerca de 4h. As penicilinas resistentes às penicilinases são hidrofóbicas, resistentes à hidrólise pelas betalactamases estafilocócicas e possuem ação predominante em gram positivos – sendo usados basicamente para infecções estafilocócicas. Entre seus representantes tem-se a oxacilina e a cloxacilina, essas que podem ser administradas por via oral e parenteral, enquanto que a nafcilina precisa ser administrada por via parenteral. As penicilinas de espectro ampliado podem ser usadas contra gram positivos e gram negativos, mas ainda são resistentes às betalactamases. Como exemplo, as aminopenicilinas possuem maior difusão pelas aquaporinas e podem ser utilizadas para ITU e ITR, enquanto que as carboxipenicilinas possuem meia vida muito curta e mais cargas negativas na membrana – fato que confere maior resistência às betalactamases. Por fim, as ureidopenicilinas possuem estrutura propícia para penetração em gram negativas, sendo mais potente.
As bactérias gram negativas possuem uma membrana externa que impede a entrada de moléculas polares grandes, enquanto que moléculas menores entram por aquaporinas. Assim, a efetividade das penicilinas irá depender da sua estrutura molecular e da capacidade de atravessar essa membrana para ter acesso à bactéria. 
5) Quais são as principais diferenças entre as gerações de cefalosporinas?
As cefalosporinas de 1º geração são mais ativas contra cocos gram positivos, Staphylococcus e Streptococcus não atravessam a barreira hematoencefálica e irão atingir altas concentrações no líquido amniótico – como exemplos cefalexina e cefazolina. As de 2º geração são mais ativas contra anaeróbios e gram negativos, tendo boa penetração no sistema nervoso central – cefuroxima e cefoxetina. As de 3º geração são eficazes contra gram negativos e tem alta penetração no SNC, sendo resistentes a algumas betalactamases – ceftriaxona e cefotaxima. As de 4º geração possuem espectro ampliado para gram positivos e negativos, sendo resistentes às betalactamases - cefepima. 
5) Qual é o mecanismo de ação da vancomicina?
A vancomicina é um glicopeptídeo que atua sobre a síntese da parede celular bacteriana na fase de polimerização do peptideoglicano, composto importante para a parede celular. Esse processo será dependente da união dos açucares da cadeia com auxílio de enzimas transglicosilases, de modo que a vancomicina reconhece e se liga às alaninas terminais da cadeia e impede a ação dessas enzimas, impedindo que os açucares sejam adicionados na extremidade para formação do peptideoglicano, de modo que a parede celular da bactéria não é formada. 
7) O que são MRSA e qual é a sua importância clínica?
São Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA), bactérias que sofreram adaptações e apresentam resistência contra todos os antibióticos beta-lactâmicos, inclusive a meticilina que poderia ser resistente às betalactamases produzidas por esse patógeno. Eles são importantes principalmente no ambiente hospitalar, em que podem causar infecções no sítio cirúrgico, pneumonia nosocomial, bacteremia, infecções pelo uso de cateter, infecções ósseas após procedimentos e relacionadas a próteses, entre outros. Todavia, nota-se que também podem causar infecções na comunidade, como erisipela, impetigo e foliculite, condições que podem ter seu tratamento dificultado em decorrência da resistência aos antimicrobianos. 
8) Qual é o mecanismo de ação das tetraciclinas? Quais são suas características farmacocinéticas?
As tetraciclinas possuem quatro anéis fundidos e agem como agentes bacteriostáticos por serem inibidores da síntese proteica bacteriana por se ligarem reversivelmente na subunidade 30S do ribossomo da bactéria e impedir a ligação do RNA transportador ao sítio aceptor A. Esses fármacos possuem a capacidade de atravessar a membrana da bactéria gram positiva com auxílio de transportadores e na gram negativa por porinas localizadas na membrana celular externa e se acumularem. Sua absorção pode ser reduzida quando administradas simultaneamente com cátions divalentes e trivalentes em antiácidos, ferro, leite, entre outros, formando complexos que não podem ser absorvidos. Por interagir com cátions, como o cálcio, poderá se depositar nos ossos e dentes, sendo contraindicada em crianças e gestantes. Possui boa distribuição por todos os tecidos, inclusive LCR. A meia vida é de cerca de 6 a 12 horas, de modo que serão eliminadas via urina e fezes. 
9) Qual é o mecanismo de ação dos macrolídeos? 
Os macrolídeos irão inibir a síntese proteica das bactérias por se ligarem de forma reversível na subunidade 50S do ribossomo bacteriano e inibir o movimento de translocação da cadeia peptídica que está se desenvolvendo do local A para o local P. 
10) Qual é o mecanismo de ação das sulfonamidas? Qual é a lógica da associação com a trimetoprima? Como as sulfonamidas são classificadas?
As sulfonamidas atuam na rota de formação do ácido fólico por inibir competitivamente a enzima di-hidropteroato sintetase, essa que seria importante na síntese do ácido di-hidropteroico – um dos precursores necessáriospara a formação do ácido fólico. Todavia, bactérias que não dependem da própria síntese de folato não serão sensíveis a esse fármaco. A trimetoprima possui sinergismo com as sulfonamidas e poderá aumentar a eficácia contra a bactéria, já que irá inibir a última etapa da rota se síntese do folato – por inibir a enzima dihidrofolato redutase que auxiliaria na formação do ácido tetraidrofólico. Elas podem ser classificadas conforme sua ação terapêutica em: 1 – Sulfonamidas sistêmicas (curta duração, duração intermediária, longa duração), 2 – Sulfonamidas de ação intestinal local 3 – Sulfonamidas urinárias e 4 – Sulfonamidas de uso tópico. 
11) Qual é o mecanismo de ação dos aminoglicosídeos? Quais são suas características farmacocinéticas? Qual é a sua toxicidade?
Os aminoglicosídeos irão atuar como bactericidas por se ligarem à subunidade 30S do ribossomo bacteriano e bloquear a iniciação da síntese proteica, já que o ribossomo fica acoplado ao códon de iniciação, impedindo que a cadeia peptídica seja formada. Além disso, eles fazem com que aminoácidos errados sejam adicionados a cadeia peptídica, impedem a tradução e promovem uma finalização precoce da síntese proteica. Eles serão pouco absorvidos pelo trato gastrointestinal após administração oral por serem cátions altamente polares, de modo que devem ser administrados por via parenteral. A penetração é baixa na maioria das células e a distribuição também é reduzida, em que o esquema deve ser alterado em pacientes obesos. Todavia, ele tende a se acumular no córtex renal e no ouvido interno, contribuindo para nefro e ototoxicidade. A eliminação é feita por excreção glomerular, devendo ter ajuste de dose para indivíduos com disfunção renal – a excreção também pode ser feita pela bile. São fármacos bactericidas tempo e concentração dependentes, tendo presença de efeito pós-antibiótico. Como citado, a toxicidade pode ser relacionada a destruição de células pilosas no órgão de Corti e a uma alteração no aparelho vestibular. Além disso, nos rins eles podem promover a formação de EROs e lesão das células do túbulo proximal, promovendo nefrotoxicidade. Também podem promover um bloqueio neuromuscular por impedirem a liberação pré-sináptica de acetilcolina. 
12) Qual é o mecanismo de ação do cloranfenicol? Quais são os seus principais efeitos adversos?
O cloranfenicol irá promover um efeito bacteriostático por inibir a síntese proteica da bactéria ao se ligar na subunidade ribossômica 50S e impedir o encaminhamento dos aminoácidos para as cadeias peptídicas que estão sendo formadas. Todavia, pela semelhança dos ribossomos bacterianos com os mitocondriais tem-se grande toxicidade nas células eucarióticas, apresentando risco de discrasias sanguíneas, anemia aplásica e reações de hipersensibilidade, além de apresentarem interações medicamentosas importantes. Em recém-nascidos (com reduzida atividade hepática e de esterases) o fármaco é metabolizado mais lentamente e pode se cumular, quadro em que ocorre a síndrome do bebê cinzento com vômitos, recusa em mamar, respiração irregular e períodos de cianose. Pode ser usado em salmoneloses. 
13) Qual é o mecanismo de ação das quinolonas? Quais são as principais diferenças entre as gerações de quinolonas? Quais são suas principais utilidades clínicas?
Elas atuam em enzimas bacterianas necessárias para a divisão celular, como a DNA girase e a topoisomerase IV, essas que possibilitam o relaxamento do DNA superespiralado para que ele seja transcrito e separam as moléculas de DNA cromossômico interligadas, respectivamente. A primeira geração de quinolonas é composta apenas pelo ácido nalidíxico com uso limitado a ITU não complicadas causadas por gram negativos. As de segunda geração são análogas fluoradas desse composto (fluoroquinolonas) e terão ação em infecções pode bacilos gram negativos, por Pseudomonas aeruginosa, gram positivos e alguns atípicos como Mycoplasma pneumoniae e Chlamidia pneumoniae. As de terceira geração também são fluoroquinolonas que mantém o espectro contra gram negativos e maior atividade contra atípicos e gram positivas, podendo ser utilizadas em quadros de ISTs (exceto sífilis), gonorreia, infecções de trato respiratório, entre outros. Alguns autores apontam a existência de quinolonas de quarta geração, essas que manteriam o espectro e adicionariam cobertura contra anaeróbios, apesar de terem baixa concentração urinária e reduzida eficácia em ITU. 
14) Qual é a importância clínica da linezolida?
A linezolida será um fármaco inibidor da síntese proteica que se liga à subunidade 50S do ribossomo para inibir a formação do complexo iniciador. Terá um espectro ampliado principalmente contra bactérias Gram positivas, sendo utilizada para tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina, infecções por Enterococcus faecium resistentes à vancomicina, entre outras. Todavia, deve ser utilizada APENAS quando se tem infecções originadas por cepas resistentes a inúmeros fármacos, não devendo ser escolha terapêutica na existência de outros antibióticos eficazes, já que o uso discriminado pode culminar no desenvolvimento de cepas resistentes.