Mecanismos de sinalização celular

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Mecanismos celulares de sinalização
A sinalização celular é uma das ações mais essenciais para os organismos multicelulares, na qual as células se comunicam por meio de sinais específicos emitidos, determinando quando e como uma célula deverá agir, como por exemplo quando a célula deve se reproduzir, se manter viva ou se especializar. Para que a sinalização seja efetiva é necessária a presença de uma célula sinalizadora, uma molécula sinalizadora, também chamada de ligante, e uma célula alvo, que pode ser ela mesma ou uma célula distinta. As células estão programadas para responder determinados sinais e para isso possuem receptores específicos capazes de exercer essa função. As moléculas sinalizadoras podem ser de dois grupos, as que adentram nas célula ou que se ligam apenas na superfície celular, encontrando os receptores. A sinalização pode ser dividida em etapas gerais, são elas: Síntese e liberação da molécula sinalizadora pela célula sinalizadora, transporte do ligante em direção a célula-alvo, reconhecimento do ligante pela célula-alvo através dos receptores, a informação levada pelo ligante é retransmitida por uma cadeia de mensageiros químicos dentro da célula e a resposta celular é gerada pela transformação do metabolismo. Existem cinco diferentes categorias de sinalização química: sinalização parácrina, por contato direto, autócrina, endócrina e neuronal. Esses grupos são diferenciados principalmente pela distância que o ligante percorre no organismo.
A sinalização parácrina é uma interação entre as células locais, ou seja, de curta distância. Os mensageiros químicos se difundem nos espaços entre as células, esse tipo de sinalização é importante durante o desenvolvimento embrionário, como ocorre por exemplo na especialização dos neurônio da medula espinhal, na qual o sinalizador Sonic hedgehog (Shh) é recebido pelas células da medula espinhal com diferentes intencidades e isso gera uma reposta celular distinta que resulta em características e funções celulares divergentes.
Outro tipo de sinalização de curta distância é a sinalização por meio do contato entre as células, isso acontece através das junções comunicantes ou por interações entre proteínas complementares nas membranas plasmáticas. As junções comunicantes são pequenos ductos que se conectam diretamente entre células vizinhas e por esses canais passam apenas pequenas moléculas, como os íons. As interações entre as proteínas de membrana são muito utilizadas pelas células do sistema imune, visto que, possuem um mecanismo que consegue identificar as células do próprio organismo diferenciando as saudáveis das infectadas, ademais, reconhece corpos estranhos.
A sinalização autócrina é caracterizada pela emissão de um sinal que age sobre a própria célula, muito utilizado nos mecanismo de retroalimentação positiva, que produz respostas que aumentam o estímulo inicial, e negativa, produz respostas que reduzem o estímulo, contribuindo para a manutenção da homeostase, ou seja, do equilíbrio interno do organismo.
A sinalização endócrina é mediada por ligantes hormonais, que chegam na célula alvo por meio da corrente sanguínea sendo possível assim percorrer longas distâncias. Um exemplo desse tipo de sinalização é a do hormônio somatotrofrina, também chamado de hormonio de crescimento (GH), que é sintetizado pela glândula hipófise anterior e atua na divisão celular do esqueleto e da cartilagem.
O último tipo de comunicação é a neuronal ou sináptica, em que os mediadores químicos são os neurotransmissores que realizam um processo chamado de sinapse que acontece no espaço sináptico entre duas células nervosas ou entre uma célula nervosa e muscular em que não há contato direto entre uma célula e outra. Os neurotrasmissores que são liberados na sinapse são retomados pela célula emissora ou são degradados. 
Como citado anteriormente, os receptores celulares reconhecem apenas ligantes específicos, ou seja, funcionam em pares. Existem dois tipos de receptores, os intracelulares e os de superfície celular.
Os receptores intracelulares são proteínas, que se encontram no citoplasma ou no núcleo, geralmente os ligantes desses receptores são hidrofóbicos, pois precisam atravessar a bicamada lipídica da membrana plasmática. A molécula sinalizadora entra na célula-alvo e se liga ao seu respectivo receptor acarretando na formação de um complexo ligante-receptor na qual expõe regiões do receptor que possuem atividade de ligação com o DNA, esse complexo entra no núcleo da célula e se liga a certos genes do DNA, tornando possível então a regulação das atividades de transcrição gênica. Os hormônios esteróides como o estradiol e a testosterona possuem receptores intracelulares, e esses formam um complexo hormônio-receptor.
Os receptores de superfície celular são proteínas encontradas na membrana plasmática, a maioria dos seus ligantes são grandes demais ou hidrofílicas, e convertem um evento extracelular em um sinal intracelular. Existem varias classes de receptores de membrana, porém os principais são: canais iônicos dependentes de ligantes, receptores associados a proteína G e receptores associados a enzimas.
Os canais iônicos dependentes de ligantes são tubos que podem se abrir ou se fechar conforme o tipo de molécula sinalizadora. O canal possue uma região intramembranal que permite que os íons não entrem em contato com o núcleo hidrofóbico da camada fosfolipídica. O ligante ao encontrar a proteína receptora modifica ela fazendo com que, por exemplo íons como Na+ e K+ consigam passar regulando e mudando as atividades de outras moléculas, como acontece nos neurônios com a passagem de um impulso nervoso através da polarização da membrana que convertem sinais químicos em sinais elétricos realizando uma transmissão rápida de informação.
Os receptores acoplados á proteína G (GPCRs) se conectam com diversos tipos de moléculas sinalizadoras, quando esses ligantes se encontram ausentes o receptor acoplado a proteína G fica inativo.A proteína G é heterotrimétrica, possui subunidades alfa, que tem junto a guanosina difosfato inativa (GDP), beta e gama. Quando a molécula sinal se liga ao GPCR a subunidade alfa troca a GDP pela guanosina trifosfato ativa (GTP), e a proteína G se divide em duas partes uma composta pela subunidade alfa e outra pela beta e gama e essas são desacopladas da GPCR, acionando uma resposta celular, depois a molécula GTP é hidrolizada e volta a ser GDP e assim o ligante se solta do receptor, e a subunidade alfa volta a se juntar com a beta e gama, fechando o ciclo. Por sua grande variedade, esse grupo de receptores é associado ao funcionamento dos sentidos da visão, olfato e paladar.
Os receptores associados a enzimas são receptores de membrana com domínios intracelulares que estão ligados ou interagem com uma enzima. Esses receptores podem ser subdivididos em várias classes uma das mais notáveis é a classe dos receptores tirosina quinasas (RTKs) que desempenham funções que regulam o crescimento, proliferação e sobrevivência celular. A molécula sinal se liga ao domínio extracelular de dois RTK próximos, esses receptores se juntam, processo chamado de dimerização, formando pares e esses fosforilam os resíduos de tirosina um do outro que estão localizados no domínio intracelular. Após os resíduos de tirosina serem fosforilados desencadeiam uma resposta celular.
As células sinalizadoras são responsáveis pela produção dos ligantes que podem ser: hormônios (esteróides), aminoácidos, proteínas, peptídeos, neurotrasmissores (acetilcolina e adrenalina), gases (óxido nítrico) e vitaminas (D). Importante ressaltar que, a mesma molécula sinal pode acarretar em respostas diferentes dependendo da célula-alvo, um exemplo disso é a acetilcolina, um neurotransmissor, que nas células musculares cardíacas gera uma reação celular para diminuir a sua contração, já nas células musculares esqueléticas tem o efeito oposto, ativando a contração e nas células das glândulas salivares estimula a secreção de saliva.
Os ligantes que entram na célula geralmente são pequenose hidrofóbicos que podem se difundir diretamente através da membrana como é o caso dos hormônios esteróides, da vitamina D e do óxido nítrico (NO).
As moléculas sinais que se ligam no domínio extracelular são em grande parte polares, como as proteínas e alguns neurotransmissores.
Após o reconhecimento da molécula sinal pelo receptor se inicia uma nova etapa definida pela mudança do receptor, que se torna ativo, e com isso da origem a uma cascata de reações bioquímicas dentro da célula que são levadas por enzimas atuantes por mensageiros secundários, mecanismo conhecido de transdução de sinal que pode durar de milisegundos até dias para ser finalizado. No caso dos receptores intracelulares que se unem ao seu ligante e ativam diretamente os genes o processo de sinalização não precisa passar pelas vias de transdução de sinal pois já se torna completo. As vias de sinalização possuem um fluxo direcional e os eventos que acontecem no inicio da cadeia de transmissão são chamados de montante, enquanto os eventos finais são chamados de juzantes.
Uma dos métodos para as vias de sinalização ocorrerem é alterar a atividade das proteínas (ativar ou inativa) adicionando um grupo fosfato, ação denominada de fosforilação. O grupo fosfato é anexado a locais apropriados das proteínas e são geralmente ligados a três aminoácidos: serina, treonina e tirosina. A adição do grupo fosfato é catalizado pela enzima quinase com ação da ATP e gera como subproduto a ADP, já a remoção desse grupo se ultiliza a enzima fosfatase liberando um fosfato inorgânico como subproduto. Um exemplo de via que usa essa técnica é a via de crescimento epidérmico (FCE) que acontecem da seguinte forma: Os receptores dimerizam quando em contato com o ligante e funcionam como quinases fosforilando a parte intracelular um do outro, isso faz com que se ative diversas proteínas em sequência, a primeira a ser fosforilada é a quinase Raf que em seguida ativa a MEK que também se fosforila e ativa as ERKS, que passam pelo mesmo processo que leva ativação da ultima proteína, c-MYC que fosforila e transcreve os genes de crescimento e divisão celular, além disso, a ERK ativam outras moléculas alvo que se encontram no hialoplasma e promovem o crescimento e a divisão celular.
Essa via de sinalização possui três níveis que compõem a cascata de informações de proteínas quinase ativada por mitógeno (MAPK). As proteínas Raf e c-Myc quando apresentam seu funcionamento elevado podem estar relacionadas ao câncer.
 Os segundos mensageiros são moléculas de sinalização intracelulares que tem seu nível alterado rapidamente após a ativação do receptor pelo ligante, isto é, do primeiro mensageiro. Os segundos mensageiros incluem: íons cálcio, AMP cíclico e ionositol fosfato.
Os íons cálcio contribuem no processo de transdução de sinal em diferentes tipos celulares. Na maior parte das células a concentração citosólica do íon cálcio é muito baixa na ordem de 10-7 M, visto que, é armazenado nas organelas celulares, como o retículo endoplasmático e na mitocôndria, além disso, também é mantido no meio extracelular. Após o contato do primeiro mensageiro com o receptor se abre um canal de receptores ionotrópicos que permite a passagem e um aumento da concentração dos íons cálcio no hialoplasma ,que se encontravam fora da célula e também da liberação desse íon que estavam armazenadas em compartimentos intracelulares. A entrada dos íons CA+2 no citoplasma faz com que enzimas sejam ativadas diretamente ou por meio do contato com a proteína Calmodulina, que tem um sítio de ligação especifico para esse íon, favorecendo a ativação de mais proteínas e a progressão da cascata de sinalização. Exemplo de como o Ca age no organismo pode se citar que, Nas células-b do pâncreas o Ca estimula a liberação da insulina, Já nas células musculares leva a sua contração.p
O segundo mensageiro adenosina monofosfato cíclica (AMP cíclica ou cAMP) é uma molécula derivada do ATP que sofre uma reação catalizada pela enzima adenilato ciclase que funciona removendo dois fosfatos da ATP e ligando o fosfasto restante ao açúcar cíclico, tendo como subproduto um pirofosfato e um camp. Após a formação da camp essa pode ativar a enzima proteína quinase A (PKA) permintindo que se fosforile alvos posteriores produzindo a resposta celular. Essa sinalização é desativada pela enzima fosfodiesterases que quebram a estrutrura de anel da camp. A camp tem uma grande relevância na participação da degradação do glicogênio e também pode ser ativada através da proteína G.
O último segundo mensageiro é um lipídeo, o Inositol fosfato, que é obtido através da fosforilação e da quebra do fosfatidilinositóis. Esse lipídeo é formado por vários grupos importantes para a sinalização um deles é o PIP2 (Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato) . Na montante da transdução a enzima fosfolipase C divide a PIP2 para produzir DAG e IP3 (ionosol trifosfato). O IP3 se difunde no hialoplasma e posteriormente se acopla a um canal de íons cálcio que se encontram no retículo endoplasmático induzindo a abertura do canal, os Ca+2 entram no citoplasma e se ligam a proteínas que possuem o sítio para sua ligação, essas proteínas são ativadas e desencadeiam um resposta celular. O DAG permanece na membrana plasmática e ativa a proteína quinase C, que fosforila seus alvos.
Percebe-se que todas as vias de sinalização possuem o objetivo de induzir alguma resposta celular, essa resposta celular pode ser representada no seu nível molecular e microscópio. No nível molecular pode se identificar, por exemplo, a alteração no aumento da transcrição de genes. No nível macroscópico se observar transformações no exterior da célula como o crescimento celular, a proliferação, a migração ou a morte.
A mudança na expressão gênica é uma das formas mais comuns de resposta celular. A expressão gênica é um processo no qual a informação contida no gene são aplicadas pela célula para a síntese de produtos como o RNA e proteínas que são obtidos pelos processos de transcrição, forma uma cópia de RNA a partir do DNA, e tradução, ultiliza o RNA para produzir uma proteína. Uma amostra de via de sinalização, como já vista, que usa a expressão genética como resposta celular é a do fator de crescimento em que se ativa o agente de transcrição da proteína c-Myc que se liga ao DNA promovendo a divisão celular. Além disso, a ERK quinase trabalha fosforilando a proteína MNK1, que se encontra no citoplasma, acarretando em um aumento na tradução de RNA mensageiros.
Outro tipo de resposta celular envolve mudanças no metabolismo da célula, na qual da a capacidade das enzimas se tornarem mais ou menos ativas. Uma via que visa esse modelo é a sinalização da adrenalina, um hormônio, nas células musculares que quando se liga ao receptor da célula, que são do tipo GPCRs, acarreta na produção do c AMP, e essa leva a fosforilação de duas enzimas: glicogênio fosforilase (GP) e glicogênio sintase (GS). A enzima GP quando fosforilada quebra o glicogênio em glicose, já a enzima GS tem atividade oposta a GP, isto é, forma o glicogênio e a sua fosforilação inibe sua atividade. Essas duas enzimas agem regulando a disponibilidade da glicose que da energia para as células musculares. 
Um caso de resposta celular no nível macroscópico é a apoptose, que significa uma morte celular programada que geralmente acontece quando a célula está danificada, é dispensável ou é nociva para o organismo, como as células cancerígenas. Esse mecanismo é importante para que a célula morra de maneira controlada e não atinja outras partes do individuo. A sinalização que leva a apoptose pode ter origem interna, causada por informações do DNA que se encontra danificado, ou externa, quando a célula se movimenta para longe da matriz extracelular. A apoptose é fundamental no estagio embrionário, em que estão se formando tecidos e estruturas, como é o caso da destruição das células entre os dedos das mãos e dos pés para sua constituição morfológica.