Bioquímica - Sinalização Celular

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GUSTAVO DALL’ORTO GIURIATO – MEDFIMCA TXVII
· Bioquímica: Sinalização Celular (Biossinalização)
Em organismos multicelulares, células com diferentes funções trocam informações entre si, por meio de vários sinais. As células animais por exemplo, trocam informações sobre a concentração de íons e glicose nos fluidos extracelulares, as atividades metabólicas interdependentes que ocorrem em diferentes tecidos e, no embrião, a localização correta das células durante o desenvolvimento. 
Em todos esses casos, o sinal representa informações detectadas por receptores específicos e convertidas em resposta celular, que sempre envolve um processo químico. Essa conversão de informação em alteração química, a transdução de sinal, é uma propriedade universal das células vivas.
· Transdução de Sinal:
Transdutores de sinais são extremamente específicos. A especificidade é alcançada por uma complementaridade molecular precisa entre as moléculas sinalizadoras e receptoras, além de que os receptores de um dado sinal, ou os alvos intracelulares de uma dada rota de sinalização, estão presentes em apenas alguns tipos celulares. ExemploO hormônio liberador de tireotropina, por exemplo, desencadeia respostas nas células da adeno-hipófise, mas não nos hepatócitos, que carecem de receptores para esse hormônio. 
A adrenalina altera o metabolismo do glicogênio nos hepatócitos, mas não nos adipócitos; nesse caso, os dois tipos celulares têm receptores para esse hormônio, porém, enquanto os hepatócitos contêm glicogênio e a enzima que metaboliza o glicogênio, que é controlada pela adrenalina, os adipócitos não contêm nem um nem outro, eles respondem à adrenalina liberando ácidos graxos a partir de triacilgliceróis e exportando-os a outros tecidos.
· Existe três fatores responsáveis por essa sensibilidade da transdução de sinal: 
· Alta afinidade dos receptores para as moléculas sinalizadoras;
· A cooperatividade frequente, mas não sempre da interação ligante-receptor;
· Amplificação do sinal por cascatas enzimáticas.
Características do sistema de transdução de sinal:
A) Cooperatividade: 
A cooperatividade nas interações receptor-ligante causa grandes alterações na ativação do receptor em resposta a pequenas alterações na concentração do ligante, como o que acontece na ligação do oxigênio a hemoglobina.
B) Amplificação: 
A amplificação ocorre quando uma enzima associada a um receptor de sinal é ativada e, por sua vez, catalisa a ativação de muitas moléculas de uma segunda enzima, ativando muitas moléculas de uma terceira enzima, e assim por diante, em uma cascata enzimática.
C) Modularidade: 
A modularidade das proteínas de sinalização permite que a célula misture e combine um conjunto de moléculas sinalizadoras para a criação de complexos com diferentes funções ou localizações celulares. Muitas proteínas sinalizadoras têm múltiplos domínios que reconhecem características específicas de outras proteínas, ou do citoesqueleto ou da membrana plasmática, e a multivalência resultante dos módulos individuais possibilita a montagem de uma ampla variedade de complexos multienzimáticos.
 (Proteínas de ancoragem sem atividade enzimática com afinidade por diversas enzimas que interagem em cascatas aproximam essas proteínas, garantindo sua interação em locais celulares e momentos específicos.) 
D) Dessensibilização: 
A sensibilidade dos sistemas receptores está sujeita a modificações. Quando um sinal está presente continuamente, ocorre a dessensibilização do sistema receptor e quando o estímulo diminui, ficando abaixo de certo limite, o sistema torna-se novamente sensível. Como ocorre com a luz, depois de estar em um ambiente sem ela por muito tempo.
E) Integração: 
A capacidade de um sistema de receber múltiplos sinais e produzir uma resposta unificada apropriada às necessidades da célula ou do organismo.
Características dos sistemas de transdução de sinal:
Diferentes rotas de sinalização se comunicam umas com as outras em diferentes níveis, gerando uma complexa “conversa cruzada” que mantém a homeostase da célula ou do organismo.
Frequentemente, o resultado final de uma rota de sinalização é a fosforilação de algumas proteínas específicas na célula-alvo, que têm suas atividades alteradas e, assim, alteram as atividades da célula.
O conteúdo pode ser resumido em ênfase à conservação dos mecanismos fundamentais da transdução de sinais biológicos e à adaptação desses mecanismos básicos a uma ampla gama de rotas de sinalização.
O gatilho de cada sistema é diferente, mas as características gerais da transdução de sinal são comuns a todos: um sinal interage com o receptor; o receptor ativado interage com a maquinaria celular, produzindo um segundo sinal ou uma alteração na atividade de uma proteína celular; a atividade metabólica da célula-alvo sofre uma modificação; e, finalmente, o evento de transdução termina.
· Para ilustrar essas características gerais dos sistemas sinalizadores, eis exemplos de tipos básicos de receptores:
1. Receptores associados a proteínas G que ativam indiretamente (por meio de proteínas de ligação ao GTP, ou proteínas G) enzimas que geram segundos mensageiros intracelulares. Esse tipo de receptor é ilustrado pelo sistema receptor b-adrenérgico, que detecta adrenalina.
2. Receptores tirosinas-cinases, receptores da membrana plasmática que também são enzimas. Quando um desses receptores é ativado pelo seu ligante extracelular, ele catalisa a fosforilação de diversas proteínas citosólicas ou da membrana plasmática. O receptor de insulina é um exemplo, o de fator de crescimento na epiderme outro.
3. Receptores guanilil-ciclases, que também são receptores da membrana plasmática com um domínio enzimático citoplasmático. O segundo mensageiro intracelular para esses receptores, o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), ativa uma proteína-cinase citosólica que fosforila proteínas celulares, alterando suas atividades. Veremos adiante com mais detalhes o que é o segundo mensageiro. ................ 
4. Canais iônicos com portões na membrana plasmática, que abrem e fecham (por isso o termo “portões”) em resposta à interação de ligantes químicos ou alterações no potencial transmembrana. Esses são os transdutores de sinal mais simples. O canal iônico do receptor de acetilcolina é um exemplo desse mecanismo.
5. Receptores de adesão, que interagem com componentes macromoleculares da matriz extracelular (como o colágeno) e transmitem instruções para o sistema do citoesqueleto sobre migração ou adesão à matriz. As integrinas ilustram esse tipo de mecanismo de transdução
6. Receptores nucleares, que interagem com ligantes específicos (como o hormônio estrogênio) e alteram a taxa em que genes específicos são transcritos e traduzidos em proteínas celulares. Funcionando por mecanismos intimamente relacionados à regulação da expressão gênica.
· Receptores associados a proteínas G e Segundos mensageiros:
De maneira geral esse tipo de receptor associado a proteína G, como o próprio nome indica são: receptores associados a um membro da família de proteínas de ligação a nucleotídeos de guanosina (proteína G), chamados de GCPR.
· Indo direto ao ponto, três elementos são essenciais para transdução de sinal via GCPR:
· Um receptor na membrana plasmática com sete segmentos helicoidais transmembrana;
· Uma proteína G que alterna entre as formas ativa (ligada a GTP) e inativa (ligada a GDP);
· Uma enzima efetora (ou canal iônico) na membrana plasmática que é regulada pela proteína G ativada.
Todos elementos dependem um do outro. A proteína G, estimulada pelo receptor ativado, troca o GDP ligado a ela por GTP, tornando-se ativae, então, dissocia-se do receptor ocupado e liga-se à enzima efetora vizinha, alterando sua atividade. A enzima ativada, então, gera um segundo mensageiro que afeta alvos a jusante.
Esse tipo de receptor, GCPR, são implicadas em muitas doenças humanas comuns, incluindo alergias, depressão, cegueira, diabetes e várias deficiências cardiovasculares, com sérias consequências para a saúde. 
Quase metade de todos os fármacos no mercado tem como alvo algum GPCR. Por exemplo, o receptor b-adrenérgico, que controla os efeitos da adrenalina, é o alvo dos “bloqueadores beta”, prescritos para condições tão diversas como hipertensão, arritmia cardíaca, glaucoma, ansiedade e enxaqueca.
Pelo menos 150 dos GPCR encontrados no genoma humano ainda são “receptores órfãos”: seus ligantes naturais ainda não foram identificados. Nesse sentido, o receptor b-adrenérgico, é o protótipo de todos esses receptores GCPR, já que sua biologia e farmacologia são bem compreendidos.
· Os segundos mensageiros:
Antes de irmos adiante ao entendimento do receptor b-adrenérgico, devemos entender o que são os segundo mensageiros. Os segundo mensageiros ocorrem em resposta a ativação de receptores celular por hormônios, neurotransmissores ou fatores de crescimento, que podem assim ser considerados os primeiros mensageiros, eles são moléculas de sinalização intracelulares que provocam alterações na célula de acordo com o efetor que o ativou. 
Mensageiros secundários são um dos componentes de iniciação de cascatas de transdução de sinal intracelulares. Quando um receptor celular é ativado por um ligante a proteína G muda sua conformação, separando sua subunidade alfa da subunidade beta-gama, e trocando GDP por GTP, e move-se através da membrana celular ativando segundos mensageiros. O segundo mensageiro usado depende do efetor ativado. 
· Nesse sentido existe tipos de segundo mensageiros:
· Moléculas hidrofóbicas: moléculas insolúveis em água, tais como o diacilglicerol e inositol trifosfato (IP3), que estão associados à membrana plasmática e ao espaço intermembrana onde eles podem alcançar e regular proteínas efetoras associadas à membrana
· Moléculas hidrofílicas: moléculas solúveis em água, como o cAMP, cGMP, IP3 e de Ca2+, que estão localizados dentro do citosol.
· Gases: óxido nítrico (NO), o monóxido de carbono (CO) e sulfeto de hidrogênio (H2S), moléculas que podem difundir através tanto do citosol e quanto das membranas celulares.
· Receptores b-adrenérgico atuam por meio de segundos mensageiros cAMP:
Os receptores adrenérgicos atuam em resposta a adrenalina, a ação da adrenalina é iniciada quando o hormônio liga-se ao seu receptor proteico na membrana plasmática de uma célula sensível à adrenalina, que nesse caso são os receptores b-adrenérgicos. 
Vale ressaltar que existe agonistas e antagonistas atuantes nesse esquema. Nesse sentido, os agonistas são análogos estruturais que se ligam a um receptor e mimetizam o efeito normal do ligante natural que nesse caso é a adrenalina; Já os antagonistas são análogos que se ligam ao receptor sem disparar o efeito normal e, desta forma, bloqueiam os efeitos dos agonistas ou do ligante biológico.
Existem tipos diferentes de receptores adrenérgicos encontrados em tipos diferentes de tecidos, mas todos eles controlam respostas relacionados a adrenalina. Os receptores b-adrenérgicos são encontrados em diferentes tipos de tecidos como em músculos, tecido adiposo e fígado. Esses receptores controlam alterações no metabolismo energético, incluindo o aumento na degradação de glicogênio e gordura.
Como todos os GPCR, o receptor b-adrenérgico é uma proteína integral helicoidal hidrofóbica que atravessa a membrana plasmática sete vezes, por isso também chamada pelo nome alternativo de receptores hepta-helicoidais.
· Como tudo ocorre?
Primeiramente devemos entender que o receptor adrenérgico é heterotrimérico e não atua sozinho, ele está associado a proteínas G triméricas, ou seja, composta por três subunidades, Gα, Gβ e Gγ. 
A) Todo processo começa com a ligação da adrenalina ao receptor da proteína GCPR na membrana plasmática;
B) A ligação da adrenalina promove uma alteração conformacional no domínio intracelular da proteína Gα associado ao receptor adrenérgico, o que promove uma dissociação do GDP e a ligação do GTP a proteína Gα, tornando assim a proteína Gα ativa;
C) Ao se tornar ativa, as subunidades Gβ e Gγ se dissociam da Gα na forma de um dímero, e a Gα com o GTP ligado move-se no plano da membrana do receptor até a proteína efetora, transmitindo o sinal do receptor ativado ao seu efetor, por isso a mesma também é chamada de proteína estimulatória;
D) Nesse caso, a proteína efetora é a Adenilil-ciclase, e sua ativação estimula a ciclase a catalisar cAMP, um tipo de segundo mensageiro, a partir de ATP, o que leva a elevação do cAMP no citosol.
Observação: A integração da proteína estimulatória com a Adenilil-ciclase apenas acontece quando a mesma está ligada ao GTP.
E) O estimulo da proteína Gα é autolimitante, ou seja, ela tem uma atividade GTPásica inerente que inativa a si mesma, por meio da conversão agora, de GTP em GDP. 
F) A proteína estimulatória (Gα) agora inativa, já que converteu GTP em GDP, dissocia-se da Adenilil-ciclase causando sua inativação, e se reassociando com o dímero Gβγ, estando novamente disponível para repetir o ciclo.
Proteínas triméricas como as citadas são ditas como comutadores biológicos. Ou seja, funcionam como interruptores liga/desliga na célula, iniciando e ‘’desligando’’ processos ‘’como’’ esse.
G) A adrenalina exerce seus efeitos pelo aumento do cAMP, resultado da ativação da Adenilil-ciclase, esse AMP, por sua vez, ativa alostericamente, alterando a estrutura, a proteína cinase A ou PKA.
H) A PKA catalisa a fosforilação de proteínas celulares, como a glicogenio-fosforilase, tornando possível iniciar o processo de mobilização do glicogênio a partir dos seus estoques no músculo e no fígado, na expectativa da necessidade de energia, como é sinalizado pela adrenalina. 
I) A sinalização de cAMP é desligada por enzimas chamadas fosfodiesterases, que quebram a estrutura em anel da cAMP e a transformam em adenosina monofosfato normal, não cíclica (AMP).
Imagem sinalizando o ‘’como tudo ocorre’’:
	
Exemplo de imagem 2:
· Como ocorre a ativação da proteína estimulatória pelo GTP, e como ocorre sua entrada nesse ciclo?
A atividade GTPásica intrínseca das proteínas G é aumentada muitas vezes pelas proteínas ativadoras de GTPases (GAP, de GTPase activator proteins), também chamadas, no caso das proteínas G heterotriméricas, reguladores da sinalização por proteínas G (RGS, de regulators of G protein signaling;). Assim, GAP e RGS determinam por quanto tempo o comutador permanece “ligado”. Elas contribuem com um resíduo químico (Arg) essencial, que penetra no sítio ativo GTPásico da proteína G e auxilia na catálise. O processo intrinsecamente lento de substituição do GDP ligado por GTP, ativando a proteína, é catalisado pelos fatores de troca de nucleotídeos de guanosina GEF, associados às proteínas G.
Como em muitas rotas de sinalização, a transdução de sinal pela Adenilil-ciclase envolve várias etapas que amplificam o sinal hormonal original, primeiro, a ligação de uma molécula de hormônio a uma molécula de receptor ativa cataliticamente muitas moléculas Gs que se associam com o receptor ativado uma após a outra. 
Depois, pela ativação de uma molécula de Adenilil-ciclase, cada molécula de Gsa estimula a síntese catalítica de muitas moléculas de cAMP. O segundo mensageiro cAMP, então, ativa a PKA, e cada molécula da enzima catalisa a fosforilação de muitas moléculas da proteína-alvo – a cinase da fosforilase b. 
Essa cinase ativa a glicogênio-fosforilase b, o que leva à rápida mobilização de glicose a partir de glicogênio. O efeito líquido da cascata é a amplificação do sinal hormonal em várias ordens de magnitude, o que justifica a necessidade de concentrações muito baixas de adrenalina (ou qualquer outro hormônio) paraa atividade hormonal.
Os mecanismos descritos anteriormente acabam com o término da sinalização, mas um mecanismo diferente, da dessensibilização suprime a resposta mesmo quando o sinal persiste. 
A dessensibilização do receptor b-adrenérgico é mediada por uma proteína-cinase que fosforila o receptor no domínio intracelular, que normalmente interage com a proteína estimulatória (Gα). Quando o receptor é ocupado pela adrenalina, a cinase do receptor b-adrenérgico fosforila o receptor. 
A fosforilação do receptor cria um sítio de ligação para a proteína b-arrestina, e a ligação de b-arrestina impede de maneira eficiente a interação adicional entre o receptor e a proteína G.
A ligação de b-arrestina também facilita o sequestro do receptor – a remoção das moléculas do receptor da membrana plasmática por endocitose em pequenas vesículas intracelulares. 
Os receptores nessas vesículas endocíticas serão, por fim, desfosforilados e retornarão à membrana plasmática, completando o circuito e tornando o sistema novamente sensível à adrenalina.
· Um sinal extracelular, como a adrenalina e outros, pode ter efeitos completamente diferentes em diferentes tecidos ou tipos celulares, dependendo de três fatores:
1. O tipo de receptor no tecido;
2. O tipo de proteína G (seja ela estimulatória ou inibitória) ao qual o receptor está acoplado,
3. O conjunto de enzimas-alvo da PKA nas células.
Somando as influências que tendem a aumentar e diminuir a [cAMP], a célula integra os sinais previamente mencionados como característica geral dos mecanismos de transdução de sinal.
· O AMP cíclico age como segundo mensageiro para diversas moléculas:
A adrenalina é somente um de muitos hormônios, fatores de crescimento e outras moléculas reguladoras que atuam por alteração na [cAMP] intracelular e, desta maneira, na atividade da PKA.
A PKA fosforila e ativa diversas enzimas necessárias para a síntese de cortisol e outros hormônios esteroides. Em muitos tipos de células, a subunidade catalítica da PKA também pode transportar-se para dentro do núcleo, onde fosforila a proteína de ligação do elemento de resposta a cAMP (CREB, de cAMP response elemento binding protein), que altera a expressão de genes específicos regulados por cAMP.
Alguns hormônios agem por meio da inibição da Adenilil-ciclase, desta maneira reduzindo a [cAMP] e suprimindo a fosforilação de proteínas. Por exemplo, a ligação da somatostatina ao seu receptor causa a ativação de uma proteína G inibitória, ou Gi, estruturalmente homóloga a proteína estimulatória, que inibe a Adenilil-ciclase e diminui a [cAMP].
· Diacilglicerol, Inositol-Trifosfato e Ca2+: Funções relacionadas ao segundo mensageiro
Uma segunda ampla classe de proteínas GPCR se acopla por meio de uma proteína G a uma fosfolipase C da membrana plasmática, só que diferente da proteína GPCR já citada, nesse caso a mesma é especifica.
· Como ocorre e explicação:
A) O complexo receptor-hormônio catalisa a troca entre GDP e GTP em uma proteína G associada, ativando-a de maneira muito semelhante à ativação da proteína estimulatória já mencionada.
B) Essa proteína ativada, ativa a Fosfolipase C especifica para PIP2, um tipo especifico de sinalizador intracelular.
C) Esse sinalizador, PIP2, catalisa a produção de dois potentes segundos mensageiros o diacilglicerol e inositol-trifosfato (IP3).
D) O inositol-trifosfato, composto solúvel em água, difunde-se da membrana plasmática para o retículo endoplasmático (RE), onde se liga a canais de Ca2+ específicos controlados por IP3, abrindo-os. 
E) Quando esses canais de Ca2+ são abertos, o Ca2+ flui para o citosol, com isso aumenta-se sua concentração no citosol, o que acarreta na ativação da proteína cinase C (PKC), na superfície intracelular da membrana.
F) A fosforilação dessa PKC, desencadeia as respostas celulares aos hormônios correspondentes.
Existem diversas isoenzimas da PKC, cada uma com distribuição tecidual, especificidade para a proteína-alvo e função características. Seus alvos incluem proteínas do citoesqueleto, enzimas e proteínas nucleares que regulam a expressão gênica.
Comparando com a outra GPCR, a Adenilil-ciclase seria a fosfolipase C, e o cAMP os produtos citados, acrescentando o fato de que esse produto se liga ao canal de Ca2+ e o libera, e ativa a PKC, desencadeando a resposta celular adequada.
Proteínas adaptadoras não catalisadoras, como as AKAP, aproximam as proteínas envolvidas em um processo de sinalização, aumentando a eficiência de suas interações e, em alguns casos, confinando o processo a uma localização subcelular específica.
· Receptores Tirosina-Cinases: (RTK)
Os receptores tirosina-cinase ou RTK, são receptores de membrana plasmática com atividade cinásica intrínseca, ou seja, são naturalmente capazes de fosforilar, e com isso transduzem os sinais extracelulares por um mecanismo essencialmente diferentes do GCPR.
Os RTK têm um domínio de interação com o ligante na face extracelular da membrana plasmática, e um sítio ativo enzimático na face citoplasmática, conectados por um único segmento transmembrana.
O domínio citoplasmático é uma proteína-cinase que fosforila resíduos (de Tyr) em proteínas-alvo específicas e assim como o grupo das GCPR com os b-adrenérgicos junto a adrenalina, para as Tirosina-Cinases os receptores da insulina e do fator de crescimento da epiderme são os protótipos desse grupo. 
· Estimulação dos receptores de insulina e desencadeamento da cascata de reações:
A estimulação do receptor de insulina desencadeia uma cascata de reações de fosforilação de proteínas, a insulina regula tanto as enzimas do metabolismo quanto a expressão genica. 
Ela não entra nas células, mas inicia um sinal que viaja, por uma rota ramificada, desde o receptor na membrana plasmática até as enzimas sensíveis à insulina no citosol e também até o núcleo, onde estimula a transcrição de genes específicos.
O receptor proteico de insulina, INSR que faz parte do grande grupo de receptores tirosina-cinase, é constituído por duas subunidades α idênticas que se projetam para fora da membrana plasmática, e por duas subunidades β transmembrana com as regiões projetando-se para dentro do citosol.
· As subunidades α contêm o domínio de ligação à insulina;
· Os domínios intracelulares das subunidades β contêm a atividade proteína-cinásica que transfere um grupo fosfato do ATP para o grupo de resíduos de Tyr em proteínas-alvo específicas.
A sinalização ocorre quando a ligação de uma molécula de insulina entre as duas subunidades do dímero αβ ativa a atividade cinásica que faz com que a atividade β fosforila três resíduos de Tyr, a qual faz com que eles fiquem ativados, já que essa autofosforilação expões o sitio ativo da enzima.
Como ocorre essa autofosforilação:
Quando o receptor de insulina, INSR é autofosforilado acontece alguns processos:
A) Um dos alvos da fosforilação é o receptor de insulina, que após ser fosforilado torna-se o ponto de nucleação para um complexo de proteínas.
B) Esse complexo de proteínas leva a mensagem do receptor de insulina (IRS) para os alvos finais no citosol e no núcleo por meio de proteínas intermediarias. 
C) Para a transdução acontecer o receptor de insulina deve-se ligar a proteína GRB2, que com seus domínios possibilitam a aproximação de proteínas, como a Sos que contribuem para a transdução de sinal.
D) Essa proteína GRB2 catalisa a substituição do GDP por GTP em uma proteína G Ras.
A proteína G Ras é parecida com as proteínas GCPR, e que quando ligada ao GTP, então ativada, pode então ativar uma proteína cinase, que então se iniciará a cascata de fosforilação de proteínas.
E) Essa cascata funcionara de uma forma em que cada cinase ativa a próxima por fosforilação, sendo elas em sequência Raf-1, MEK e ERK.
F) Vale ressaltar que nesse processo a proteína fosforilada que entra no núcleo é a ERK, na qual a mesma controla alguns dos efeitos biológicos da insulina, fosforilando fatores de transcrição que modulam genes associadosao papel da insulina, alguns dos quais codificam proteínas essenciais para a divisão celular , ou seja, a insulina atua também como um fator de crescimento.
Observação: Essas proteínas citadas Raf-1, MEK e ERK fazem parte da família de proteínas MAPK, proteínas ativadas por mitógenos, que são sinais extracelulares que induzem mitose e divisão celular
As cascatas das MAPK controlam a sinalização iniciada por diversos fatores de crescimento, como o fator de crescimento derivado de plaquetas e o fator de crescimento da epiderme. 
Além desse processo pelas proteínas enzimáticas existe também outro tipo de estratégia por esses receptores. Outra estratégia geral exemplificada pela rota do receptor de insulina é a utilização de proteínas adaptadoras não enzimáticas para a união dos componentes de uma via de sinalização ramificada, que serão vistas após a imagem retratando o processo acima.
Regulação da expressão genica por meio da cascata de reações de fosforilação de proteínas:
Outra estratégia geral para a rota da insulina:
· Um fosfolipídio de membrana age em uma ramificação da sinalização da insulina:
A rota da sinalização da insulina ramifica-se no receptor da insulina (IRS), a proteína GRB2 não é a única proteína que se associa com o receptor de insulina. Nesse sentido, uma enzima chamada PI3K liga-se ao receptor da insulina, também por meio de seus domínios.
Essa enzima PI3K, ligada ao receptor de insulina é ativada e converte o lipídeo de membrana PIP2 em PIP3, na qual a cabeça polar dessa enzima PIP3 multiplamente carregada e voltada para face citoplasmática é o ponto inicial para ramificação da sinalização, envolvendo também uma outra cascata de proteínas cinases.
· Como ocorre o processo:
A) Esse processo se inicia quando a proteína cinase b (PKB) ligada a PIP3 no receptor de insulina é fosforilada, e então dessa forma ativada.
B) A proteína PKB ativada, fosforila resíduos em proteínas alvo que causam a desativação das mesmas. 
C) Essa proteína alvo da PKB é a glicogênio-sintase-cinase (GS3K), que na forma ativa, não fosforilada, inativa por fosforilação a glicogênio-sintase (GS) que contribui para a síntese de glicogênio, mas quando é fosforilada ela é inativada e não faz a inativação da GS.
D) Por a GS3K estar inativa, a proteína GS continua ativa, e dessa forma a síntese de glicogênio a partir da glicose é acelerada.
E) Nesse sentido, a PKB estimula o processo do transportador de glicose na membrana, aumentado a captação de glicose pela célula.
Esse processo impede a inativação da glicogênio-sintase no fígado e no músculo, a cascata de fosforilações de proteínas iniciada pela insulina estimula a síntese de glicogênio
Observação: Como em todas as rotas de sinalização, existe um mecanismo para o término da atividade da rota da PI3K-PKB a partir da PTEN. Em diversos tipos de câncer, o gene para a PTEN com frequência encontra-se mutado, resultando em um circuito de regulação defeituoso e níveis anormalmente elevados de PIP3 e de atividade da PKB.O resultado parece ser um sinal contínuo para a divisão celular e, consequentemente, para o crescimento tumoral.
Ação da insulina na síntese de glicogênio e no movimento de GLUT4 para a membrana:
Retrato das duas estratégias da sinalização da insulina:
Além dos muitos receptores que atuam como proteínas-cinases específicas algumas proteínas de membrana semelhantes a receptores têm atividade parecidas com Tyr-fosfatase.
Com base nas estruturas dessas proteínas, é possível deduzir que seus ligantes são componentes da matriz extracelular ou moléculas da superfície de outras células. Ainda que suas funções em sinalização não sejam tão bem compreendidas quanto as funções dos RTK, essas moléculas claramente têm o potencial para reverter as ações dos sinais que estimulam os RTK.
O sistema que vimos até então permite que um receptor ativado amplifique o sinal da insulina, além de possibilitar a integração de sinais provenientes de diferentes receptores, cada um dos quais podendo fosforilar o IRS (receptor de insulina). Dessa forma, um único receptor que fosforize o receptor de insulina é capaz de iniciar varias rotas de sinalização. 
A insulina afeta a expressão gênica por meio da rota Grb2-Sos-Ras-MAPK e afeta o metabolismo do glicogênio e o transporte de glicose por meio da rota PI3K-PKB. Por fim, existem diferentes proteínas IRS estreitamente relacionadas (IRS2, IRS3), cada uma com distribuição tecidual e função características, enriquecendo ainda mais as possibilidades de sinalização em rotas iniciadas por RTK.
· Sistema de sinalização JAK-STAT:
Esse sistema de sinalização é uma variação do sistema fundamental dos receptores tirosina-cinase, na qual o mesmo não possui atividade cinásica intrínseca, ou seja, ele não é capaz de fosforilar naturalmente como as tirosinas cinases faziam em sua autofosforilação.
No entanto, quando esse tipo de receptor é ocupado pelo ligante eles se ligam a uma tirosina-cinase citosólicas. 
Temos como protótipo desse tipo de sistema de sinalização o receptor da eritropoietina, que regula a formação de eritrócitos em mamíferos
· Como o processo acontece:
A) Quando a eritropoietina (EPO) se liga ao seu receptor na membrana plasmática o receptor se dimeriza, ou seja, forma um dímero, na qual o mesmo pode se ligar (se liga) e ativar a proteína-cinase citosólicas JAK.
B) A JAK exerce seu papel após ligada fosforilando o domínio citoplasmático do receptor da EPO, que após esse processo uma família de fatores de transcrição e transdutores de sinal chamado coletivamente de STAT, se liga ao domínio fosforilado na eritropoietina (EPO). .
C) Ao se ligar ao receptor da EPO, a STAT posiciona-se para fosforilação pela JAK, (isso acontece em resposta a eritropoietina).
D) O STAT fosforilado forma dímeros, emitindo um sinal que faz com que ela seja levada para dentro do núcleo.
E) No núcleo, o STAT5 induz a expressão (transcrição) de genes específicos essenciais para a maturação dos eritrócitos. Esse sistema JAK-STAT também é utilizado por outras rotas de sinalização, como por exemplo do hormônio leptina.
Observação: A JAK ativada também pode estimular, por meio de Grb2, a cascata das MAPK (Figura), que leva a alterações na expressão de genes específicos.
Retrato do processo de sinalização JAK-STAT:
Local em que a STAT se liga a eritropoietina, no domínio fosforilado pela JAK, E onde ocorre a ligação com seu dímero para entrar no núcleo.
Vale ressaltar: As interconexões entre sistemas de sinalização são comuns e complexas
Embora, por simplicidade, tenham sido analisadas rotas de sinalização distintas como sequências separadas de eventos que levam a consequências metabólicas separadas, existe na verdade, uma extensa interconexão entre os sistemas de sinalização. 
O circuito de regulação que governa o metabolismo é ricamente entrelaçado e estratificado. A análise das rotas de sinalização da insulina e da adrenalina foi realizada separadamente, porém elas não trabalham independentemente. A insulina contrapõe os efeitos metabólicos da adrenalina na maioria dos tecidos, e a ativação da rota de sinalização da insulina atenua diretamente o sistema de sinalização do receptor b-adrenérgico. 
Por exemplo, a cinase do INSR fosforila diretamente dois resíduos de Tyr na porção citoplasmática do receptor b2-adrenérgico, e a PKB, ativada pela insulina (Figura), fosforila dois resíduos de Ser da mesma região. A fosforilação desses quatro resíduos desencadeia a internalização mediada por clatrina do receptor b-adrenérgico, retirando-o da membrana plasmática e diminuindo a sensibilidade da célula à adrenalina. 
A ativação da MAPK ERK pela insulina é de 5 a 10 vezes maior na presença do receptor b-adrenérgico, presumivelmente devido a essa interconexão. Os sistemas de sinalizaçãoque utilizam cAMP e Ca2+ também apresentam uma extensa interação; cada um desses segundos mensageiros afeta a geração e a concentração do outro.
· Receptores Guanilil-Ciclases, cGMP e Proteínas Cinase-G:
As guanilil-Ciclases são enzimas receptoras que, quando ativadas convertem GTP em um segundo mensageiro chamado de cGMP, na qual muito das ações da cGMP é mediada pela proteína cinase G ou PKG.
Quando ativada por cGMP, a PKG fosforila resíduos de Ser e Thr em proteínas-alvo. Os domínios de regulação e catalítico dessa enzima estão contidos em um único polipeptídio transmembrana. Parte do domínio de regulação se encaixa firmemente na fenda de ligação ao substrato. A ligação de cGMP força a saída desse pseudossubstrato do sítio de ligação, abrindo o sítio para proteínas-alvo contendo a sequência consenso da PKG.
O GMP cíclico transmite diferentes mensagens em diferentes tecidos: Nos rins e no intestino, leva a alterações no transporte de íons e retenção de água; no músculo cardíaco (tipo de músculo liso), ele sinaliza relaxamento; no cérebro, ele pode estar envolvido no desenvolvimento e na função cerebral em adultos. 
A guanilil-ciclase renal é ativada pelo hormônio peptídico fator natriurético atrial (ANF) liberado pelas células do átrio cardíaco quando o coração está estirado pelo aumento do volume sanguíneo. Transportado até os rins pelo sangue, o ANF ativa a guanilil-ciclase nas células dos ductos coletores. 
O aumento resultante na [cGMP] desencadeia um aumento na excreção renal de sódio e, consequentemente, de água, impelida pela variação na pressão osmótica. A perda de água reduz o volume de sangue, opondo-se ao estímulo que inicialmente causou a secreção de ANF. O músculo liso vascular também possui um receptor guanilil-ciclase para o ANF; quando ligado a esse receptor, o ANF causa o relaxamento (vasodilatação) dos vasos sanguíneos, o que aumenta o fluxo de sangue enquanto diminui a pressão sanguínea.
Um tipo diferente de guanilil-ciclase é uma proteína citosólica fortemente associada a um grupo heme, enzima ativada por óxido nítrico. O óxido nítrico é produzido a partir de arginina pela enzima NO-sintase dependente de Ca2+, presente em muitos tecidos de mamíferos, difundindo-se da célula de origem para as células próximas.
O NO é suficientemente apolar para atravessar as membranas plasmáticas sem um transportador. Na célula-alvo, ele se liga ao grupo heme da guanilil-ciclase e ativa a produção de cGMP. No coração, uma proteína-cinase dependente de cGMP reduz o vigor das contrações por meio do estímulo de bombas de íons que removem o Ca2+ do citosol.
O GMP cíclico tem outro modo de ação no olho dos vertebrados: ele causa a abertura de canais iônicos específicos nos cones e bastonetes da retina. A função do cGMP será abordada na discussão mais a frente.
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Canais Iônicos controlados por portões: Na Revisão de Biologia Molecular, membranas e transporte
· Integrinas: Receptores bidirecionais da adesão celular
As integrinas são proteínas da membrana plasmática que controlam a adesão das células umas às outras e à matriz extracelular, e transmitem sinais em ambas as direções através da membrana.
Existe diferentes integrinas, e cada uma delas parece desempenhar uma função distinta. Como as integrinas podem informar às células sobre a vizinhança extracelular, elas desempenham funções cruciais em processos que requerem interações celulares seletivas, como o desenvolvimento embrionário, a coagulação sanguínea, o funcionamento das células imunológicas, a diferenciação celular normal e o crescimento e a metástase tumorais.
Os ligantes extracelulares que interagem com as integrinas incluem colágeno, fibrinogênio, fibronectina e muitas outras proteínas que têm a sequência reconhecida. 
As integrinas possuem extensões α e β para fora da membrana, na qual suas curtas extensões citoplasmáticas para dentro da célula interagem com o citoesqueleto logo abaixo da membrana plasmática, modulando a montagem das estruturas do citoesqueleto com base em actina.
A dupla associação das integrinas com a matriz extracelular e o citoesqueleto permite que a célula integre as informações sobre o ambiente extracelular e intracelular, além de coordenar o posicionamento do citoesqueleto com os sítios de adesão extracelulares. Com essa propriedade, as integrinas governam a forma, a mobilidade, a polaridade e a diferenciação de muitos tipos celulares.
Na sinalização de fora pra dentro, os domínios extracelulares de uma integrina passam por mudanças conformacionais. Essas mudanças de alguma maneira altera a disposição das caudas citoplasmáticas das subunidades α e β, alterando suas interações com proteínas intracelulares e assim conduzindo o sinal para dentro da célula.
Nesse sentido, vale ressaltar que também ocorre mudanças conformacionais no caso de um sinal de ‘’dentro pra fora’’, iniciado por sinais de dentro da célula. célula. Em uma determinada conformação, os domínios extracelulares não apresentam afinidade pelas proteínas da matriz extracelular, mas sinais intracelulares podem favorecer outra conformação, na qual as integrinas aderem firmemente às proteínas extracelulares.
Retrato da sinalização das integrinas:
Relacionando com alguns casos: 
Essa regulação da adesividade das integrinas é essencial para migração dos leucócitos para o sitio de infecção, para as interações entre as células do sistema imune e para fagocitose por macrófagos.
Durante uma resposta imune, por exemplo, as integrinas dos leucócitos são ativadas (expondo os sítios extracelulares de interação com o ligante) a partir do interior da célula por uma rota de sinalização iniciada por citocinas (sinais extracelulares de desenvolvimento).
Uma vez ativadas, as integrinas podem mediar a ligação dos leucócitos a outras células do sistema imune ou podem marcar células para a fagocitose. A mutação no gene da integrina que codifica a subunidade b, conhecida como CD18, é a causa da deficiência de adesão leucocitária, rara doença genética humana na qual os leucócitos não conseguem atravessar os vasos sanguíneos para chegar aos sítios de infecção.
Uma integrina específica de plaquetas (aIIbb3) está envolvida tanto na coagulação sanguínea normal quanto na patológica. O dano aos vasos sanguíneos no local de um ferimento expõe sítios de ligação de alta afinidade (sequências RGD na trombina e colágeno, por exemplo) às integrinas das plaquetas, que aderem à lesão, a outras plaquetas e à proteína da coagulação fibrinogênio, levando à formação do coágulo que impede o sangramento adicional.
As mutações nas subunidades a ou b de uma certa integrina das plaquetas causam uma doença plaquetária conhecida como trombastenia de Glanzmann, na qual os indivíduos sangram excessivamente após um ferimento relativamente pequeno. O excesso de coagulação sanguínea também é indesejável. A agregação plaquetária desregulada pode levar à formação patológica de coágulos sanguíneos, resultando no bloqueio das artérias que suprem sangue ao coração e ao cérebro, e aumentando o risco de ataque cardíaco e derrame. Fármacos como tirofiban e eptifibatide, que bloqueiam os sítios externos de interação com o ligante da integrina das plaquetas, reduzem a formação de coágulos e são úteis no tratamento e na prevenção de ataques cardíacos e derrames.
Quando os tumores entram em metástase, as células tumorais perdem a adesão ao tecido original e invadem novos locais. As alterações na adesão da célula tumoral e o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) para suprir o tumor em novo local são modulados por integrina específicas. Essas proteínas são, portanto, potenciais alvos para fármacos que suprimam a migração e o remanejamento das células tumorais.
Em resumo: 
· As integrinas compõem uma família de receptores diméricos (ab) da membrana plasmática que interagem com macromoléculas extracelulares e com o citoesqueleto, transmitindo sinais para dentro e para fora da célula.
· A forma ativa e a inativa de uma integrina diferem na conformação dos domíniosextracelulares. Eventos e sinais intracelulares podem interconverter as formas ativas e inativas.
· As integrinas controlam diferentes aspectos da resposta imune, coagulação sanguínea e angiogênese, e participam da metástase tumoral.
· Receptores nucleares de hormônios: 
Os hormônios esteroides, o ácido retinoico (retinoide) e os hormônios da tireoide formam um grande grupo de hormônios (ligantes de receptores) que exercem pelo menos parte de seus efeitos por meio de um mecanismo fundamentalmente diferente daquele de outros hormônios: eles atuam no núcleo e alteram a expressão gênica.
Os hormônios esteroides (estrogênio, progesterona e cortisol, por exemplo), excessivamente hidrofóbicos para se dissolverem no sangue, são transportados do ponto de liberação até os tecidos-alvo por proteínas transportadoras específicas. Nas células-alvo, esses hormônios atravessam a membrana plasmática por simples difusão e se ligam a receptores proteicos específicos no núcleo.
Os receptores dos hormônios esteroides sem o ligante (aporreceptores) frequentemente agem como supressores da transcrição dos genes-alvo. A ligação do hormônio induz alterações na conformação do receptor proteico, de modo que ele torna-se capaz de interagir com sequências reguladoras específicas no DNA, chamadas de elementos de resposta a hormônio e, assim, alterar a expressão gênica.
O complexo receptor-hormônio acoplado intensifica a expressão de genes específicos adjacentes aos HRE, com o auxílio de diversas outras proteínas essenciais à transcrição.
Relacionando com alguns casos:
A especificidade da interação esteroide-receptor é explorada pelo uso do fármaco tamoxifeno para o tratamento de câncer de mama. Em alguns tipos de câncer de mama, a divisão das células cancerosas depende da presença contínua de estrogênio. O tamoxifeno é um antagonista do estrogênio; ele compete com o estrogênio pela ligação ao receptor de estrogênio, porém o complexo tamoxifeno-receptor possui pouco, ou nenhum, efeito sobre a expressão gênica. Consequentemente, a administração de tamoxifeno após cirurgia ou durante quimioterapia desacelera ou para o crescimento das células cancerosas remanescentes nos casos de câncer de mama dependentes do hormônio.
Outro análogo de esteroide, o fármaco mifepristona (RU486), liga-se ao receptor de progesterona e bloqueia a ação desse hormônio, essencial para a implantação do óvulo fecundado no útero e, assim, age como contraceptivo.
Certos efeitos dos esteroides parecem ocorrer rápido demais para serem resultantes da alteração da síntese de proteínas via mecanismo clássico de ação dos hormônios esteroides por meio de receptores nucleares. Por exemplo, a dilatação dos vasos sanguíneos mediada pelo estrogênio é sabidamente independente da transcrição gênica ou síntese proteica, assim como o é a redução na [cAMP] celular induzida por esteroides. Acredita-se que outro mecanismo de transdução de sinal envolvendo receptores da membrana plasmática seja o responsável por alguns desses efeitos.
Retrato dos receptores nucleares:
· Transdução sensorial na visão, no olfato, e no paladar:
A detecção de luz, odores e sabores (visão, olfato e paladar, respectivamente) em animais é realizada por neurônios sensoriais especializados que utilizam mecanismos de transdução de sinal fundamentalmente similares àqueles que detectam hormônios, neurotransmissores e fatores de crescimento. Um sinal sensorial inicial é bastante amplificado por mecanismos que incluem canais iônicos controlados por portões e segundos mensageiros intracelulares; o sistema se adapta à estimulação contínua alterando sua sensibilidade ao estímulo (dessensibilização); e as informações sensoriais vindas de diversos receptores são integradas antes do sinal final ser enviado ao cérebro.
· O sistema visual: 
A luz que entra por meio da pupila do olho dos vertebrados é irradiada sobre um grupo altamente organizado de neurônios sensíveis à luz, esses neurônios sensíveis a luz são de dois tipos: Bastonetes que são sensíveis a baixos níveis de luz, mas não conseguem discriminar as cores, e Cones que são menos sensíveis a luz mas podem diferenciar as cores.
Os dois tipos celulares são neurônios sensoriais especializados que carregados com receptores proteicos e o cromóforo (responsável pela cor) fotossensível retinal; e como outros neurônios, bastonetes e cones apresentam um potencial elétrico transmembrana (Na+ e K+), além de um segmento externo que controla a passagem de Na+ e Ca+ que é controlado (aberto) por cGMP.
No escuro, os cones contêm cGMP suficiente para manter esse canal aberto, e o principio da sinalização nos bastonetes ou nos cones é uma redução na cGMP induzida pela luz, que causa o fechamento do canal iônico controlado por cGMP, fechamento do canal feito pela opsina, que reduz o nível de cGMP.
Ao ocorrer essa redução ocorre uma hiperpolarização na membrana plasmática pelo potencial de ação, e os cones e bastonetes formam sinapses com neurônios interconectores que transmitem a informação sobre a atividade elétrica para os neurônios ganglionares próximo da superfície interna da retina.
A transdução da visão inicia quando a luz incide na rodopsina, da qual muitos milhares de moléculas estão presentes em cada um dos discos do segmento externo dos bastonetes e cones.
A rodopsina é uma proteína integral de membrana com características GCPR, sendo heptahelicoidal. Quando um fóton é absorvido pelo componente retinal da rodopsina, a energia causa uma alteração fotoquímica; essa alteração na estrutura do cromóforo força mudanças conformacionais na molécula de rodopsina – o primeiro estágio da transdução visual.
O retinal é derivado da vitamina A1 (retinol), produzida a partir de b-caroteno. A deficiência de vitamina A na dieta leva à cegueira noturna (a incapacidade de adaptar-se a baixos níveis de luz).
	
	Hiperpolarização dos bastonetes induzida pela luz:
	
	
· A rodopsina age por meio da proteína G transducina:
A rodopsina excitada pela luz interage com uma segunda proteína, transducina, que faz parte da mesma família de proteínas heterotriméricas ligadoras de GTP que a proteína estimulatória e proteína inibitória no receptor b-adrenérgico.
A transducina pode se ligar tanto a GDP quanto a GTP, no escuro ligada a GDP, as três subunidades da transducina Tα. Tβ e Tγ permanecem unidas e nenhum sinal é enviado. 
Já quando a mesma é excitada pela luz, ocorre uma interação da luz com a transducina que catalisa a substituição de GDP por GTP.
Como ocorre o processo:
A) Ao acontecer a conversão de GDP em GTP a transducina dissocia em Tα e no dímero Tβγ. Na qual a Tα com GTP ligado transmite o sinal do receptor excitado para o próximo elemento da rota de transdução.
B) Esse próximo elemento da rota de transdução é a cGMP-fosfodiesterase, que converte o cGMP em 5’cGMP que é inativo, essa fosfodiesterase exclusiva da retina (PDE), é uma proteína periférica com o sítio ativo na face citoplasmática da membrana do disco e no escuro, uma subunidade inibitória firmemente ligada a ela suprime de maneira muito eficaz a atividade da PDE.
C) Quando a Tα-GTP encontra a PDE, a subunidade inibitória deixa enzima e liga-se à Tα, e a atividade da enzima imediatamente aumenta em algumas ordens de magnitude.
D) A PDE reduz a cGMP para abaixo do nível necessário para mantê-la aberta, então o canal iônico controlado por cGMP fecha, bloqueando a reentrada de Na+ e Ca+ para o segmento externo e hiperpolarizando a membrana do bastonete ou cone.
E) A partir dessa hiperpolarização, um estimulo inicial, no caso um fóton, modifica o potencial elétrico da célula, e quanto maior a iluminação do bastonete maior a hiperpolarização, que é percebida pelos neurônios interconectores da retina, que passam o sinal integrado para as células ganglionares, as quais emitem axônios para o cérebro por meio do nervo óptico, resultando na visão.
Algumas das etapas do processo de transdução visual resultam em uma gigantesca amplificação do sinal. Cada molécula de rodopsina excitadaativa pelo menos 500 moléculas. A ligação de cGMP aos canais iônicos controlados por cGMP é cooperativa, e uma variação relativamente pequena na [cGMP], portanto, resulta em uma grande alteração da condutância iônica. O resultado dessas amplificações é uma excelente sensibilidade à luz.
F) Para retornar a [cGMP] ao nível do “escuro”, a enzima guanilil-ciclase converte GTP a cGMP, em uma reação que é inibida pela alta do Ca+ 
G) Isso gera uma concentração de Ca+ suficiente para inibir a síntese de cGMP, e após uma breve iluminação a entrada de cálcio é reduzida e diminui, essa redução ativa a guanilil-ciclase, que converte GTP a cGMP e o sistema volta a fase de pré-estimulo. (A) .
H) Em casos de exposição prolongada, uma rodopsina cinase fosforila a rodopsina, que cria um sitio ativa para arrestina, onde ela se liga e inativa-a.
Cones são especializados em visão colorida, e um daltonismo é problema com algum dos milhares de receptores de cor deles.
A sensibilidade à luz depende da capacidade das rodopsinas para absorver protões e sofrer uma alteração conformacional. A molécula de rodopsina consiste numa proteína que não capta luz - opsina - e num grupo prostético que absorve a luz - 11-cis-retinal. O grupo prostético está aninhado no interior da proteína, que, por sua vez, está embebida na membrana plasmática de uma célula foto-receptora.
Quando o grupo 11-cis-retinal absorve um fotão de luz altera a sua forma, tornando-se outro isómero de retinal, o trans-retinal. Esta alteração conformacional causa tensão nas ligações entre o retinal e a opsina, alterando, por sua vez, a conformação da opsina. Estas alterações sinalizam para a célula a detecção de luz.
· Tipos de Sinalização:
· Sinalização Parácrina:
Células que estão perto uma da outra se comunicam por meio da liberação de mensageiros químicos (ligantes que podem difundir-se através do espaço entre as células). Nesse tipo de sinalização, as células se comunicam em distâncias relativamente curtas.
A sinalização parácrina permite que células coordenem localmente atividades com suas células vizinhas. Embora elas sejam usadas em muitos tecidos e contextos diferentes, sinais parácrinos são especialmente importantes durante o desenvolvimento, quando permitem que um grupo de células comunique a um grupo de células vizinhas, qual identidade devem assumir, como no caso do desenvolvimento da medula óssea, ou em inflamações.
· Sinalização Sináptica:
 Ocorre quando células nervosas, neurônios, transmitem sinais em uma sinapse, junção entre duas células nervosas, onde ocorre a transmissão de sinal. 
 Quando o neurônio emissor dispara, um impulso elétrico move-se rapidamente pela célula, viajando por uma fibra de longa extensão chamada axônio. Quando o impulso alcança a sinapse, ele provoca a liberação de ligantes chamados neurotransmissores, os quais rapidamente cruzam o pequeno espaço entre as células nervosas. Quando os neurotransmissores chegam na célula receptora, eles ligam-se a receptores e causam uma alteração química dentro da célula (muitas vezes, abrindo canais iônicos e mudando o potencial elétrico através da membrana, potencial de ação).
· Sinalização Endócrina:
 Quando células precisam transmitir sinais por longas distâncias, elas muitas vezes usam o sistema circulatório como uma rede de distribuição para as mensagens que elas enviam. Na sinalização endócrina de longa distância, os sinais são produzidos por células especializadas e liberados na corrente sanguínea, que transporta estes sinais para as células alvo em partes distantes do corpo. 
 Sinais que são produzidos em uma parte do corpo e viajam através da circulação para atingir alvos distantes, são conhecidos como hormônios. Em humanos, glândulas endócrinas que liberam hormônios incluem a tireoide, o hipotálamo, e a pituitária, assim como as gônadas (testículos e ovários) e o pâncreas. Cada glândula endócrina libera um ou mais tipos de hormônios, muitos dos quais são reguladores principais do desenvolvimento e da fisiologia.
· Sinalização Por Contato:
 Duas células podem se ligar uma à outra porque carregam proteínas complementares em suas superfícies. Quando as proteínas se ligam umas às outras, esta interação muda a forma de uma ou de ambas as proteínas, transmitindo o sinal. Este tipo de sinalização é especialmente importante no sistema imune, onde células do sistema imune usam marcadores de superfície celular para reconhecerem células "próprias" (as células do próprio corpo) e células infectadas por patógenos.
 A transferência de moléculas sinalizadoras transmite o estado atual de uma célula à sua célula vizinha. Isso permite que um grupo de células coordene a sua resposta a um sinal que somente uma delas possa ter recebido
· Sinalização Autócrina: 
 Uma única célula é a célula emissora e célula alvo, isso acontece liberando um ligante que se liga a receptores em sua própria superfície (ou, dependendo do tipo de sinal, em receptores dentro da célula). 
 Por exemplo, a sinalização autócrina é importante durante o desenvolvimento, ajudando as células a assumir e reforçar suas identidades corretas. Do ponto de vista médico, a sinalização autócrina é importante no câncer e acredita-se que tenha papel chave na metástase (a difusão do câncer do seu local de origem para outras partes do corpo. Em muitos casos, um sinal pode ter tanto efeitos autócrinos quanto parácrinos, ligando-se à célula que envia o sinal bem como a outras células semelhantes na região.