AULA 10 SINALIZAÇÃO CELULAR [903662]

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SINALIZAÇÃO 
CELULAR
Prof. Anderson Melo
anderson.melo@ifmg.edu.br
Em um organismo multicelular, cada célula depende de outras e às vezes as influencia.
Estas inter-relações celulares ocorrem desde as primeiras etapas do desenvolvimento embrionário e 
persistem até o fim da vida pós-natal.
De acordo com o tipo de estímulo emitido e o tipo de célula que o recebe, esta responde, entre outras, com 
algumas das seguintes alterações:
1)mantém-se viva ou morre
2)diferencia-se
3) multiplica-se
4) Degrada ou sintetiza substâncias
5) Segrega substâncias
6) Incorpora solutos ou macromoléculas
7) contrai-se 8)mobiliza-se 9)conduz estímulos elétricos
As células afetam as atividades de outras células por meio de 
substâncias indutoras 
A ação de estimular a célula do exterior é chamada de INDUÇÃO. 
É mediada por uma SUBSTÂNCIA INDUTORA, conhecida como LIGANTE.
A célula que produz o ligante é denominada CÉLULA INDUTORA; a célula que o recebe é denominada 
CÉLULA INDUZIDA ou CÉLULA ALVO.
A substância indutora interage com a célula induzida mediante um RECEPTOR, que é uma proteína ou 
um complexo protéico localizado no citosol ou na membrana plasmática da célula alvo.
Se o receptor estiver no citosol, a substância indutora deve ser pequena e hidrófoba pois, para alcança-
lo, deve atravessar a membrana plasmática da célula alvo.
Ao contrário, se o receptor for de membrana, não interessa o tamanho da substância indutora nem que 
seja hidrófoba.
Existem diferentes tipos de induções, dependentes das distâncias entre as células 
indutoras e as células induzidas
Quando a célula indutora e a célula alvo estão distantes entre si, a substância indutora, depois de ser 
segregada pela primeira, entra no sangue e, por ele, alcança a célula induzida.
As induções desse tipo são chamadas ENDÓCRINAS.
A essa categoria pertencem também as secreções NEUROENDÓCRINAS, já que a substância indutora 
que sai da terminação axônica do neurônio deve ser lançada no sangue para poder chegar à célula 
induzida. 
As substâncias indutoras veiculadas pelo sangue são denominadas HORMÔNIOS e são produzidas pelas 
células das glândulas de secreção interna que integram o sistema endócrino.
INDUÇÃO ENDÓCRINA
INDUÇÃO PARÁCRINA
Quando a célula indutora se acha próximo da célula induzida.
A substância indutora deve recorrer a um curto trecho da 
matriz extracelular para alcançar a célula alvo.
Um caso especial de proximidade entre a célula indutora e a 
célula induzida se dá nas sinapses nervosas. Nestas a 
terminação axônica de um neurônio (célula indutora) se acha 
junto à membrana plasmática de outro neurônio ou de uma 
célula muscular.
NEUROTRANSMISSOR
INDUÇÃO AUTÓCRINA
Quando uma substância indutora segregada e recebida
pela própria célula.
Ocorre em respostas imunes.
INDUÇÃO POR CONTATO DIRETO
A substância indutora é retida na membrana
plasmática da célula indutora e não é segregada. Para
que a substância indutora possa entrar em contato com
o receptor é necessário que a célula indutora se
translade para o lugar da célula induzida.
Ex: em respostas imunes, fecundação e reparo de
feridas
Em qualquer caso, a atuação é similar – uma célula produz um intermediário químico que interage com 
o receptor de outra célula, na qual se desencadeia uma resposta.
O caráter e a natureza da resposta dependem da identidade da célula induzida. 
Às vezes, uma mesma substância indutora produz respostas diferentes por parte de dois ou mais tipos 
de células alvo.
Exemplo: 
CÉLULAS MUSCULARES ESTRIADAS – GLICOGENÓLISE 
ADRENALINA 
CÉLULAS ADIPOSAS - LIPÓLISE 
OU diferentes substâncias podem induzir a mesma resposta
As substâncias indutoras unem-se aos receptores com uma grande 
especificidade
A especificidade das substâncias indutoras corresponde-se com a especificidade dos receptores, que
são moléculas ou associações moleculares (GLICOPROTEÍNAS), as quais as substâncias indutoras se
unem seletivamente em virtude de uma adaptação conformacional mútua. Além disso, a substância
indutora e o receptor integram um complexo com as seguintes características:
1)ADAPTAÇÃO INDUZIDA: De maneira similar à união enzima-substrato, a fixação da substância 
indutora ao receptor exige uma adaptação estrutural recíproca entre ambas as moléculas. Acredita-se 
que ocorra a adaptação conhecida como encaixe induzido, que seria mais provável que o modelo rígido 
representado por uma chave e sua fechadura.
2)SATURABILIDADE: O número de receptores existentes em cada célula é limitado.
3) REVERSIBILIDADE: A ligação substância indutora-receptor é reversível, já que o complexo se dissocia 
algum tempo depois de sua formação
OBS:A resposta celular pode ocorrer em segundos ou horas depois da chegada da substância indutora.
INDUÇÕES CELULARES MEDIADAS POR RECEPTORES CITOSÓLICOS
INDUÇÕES CELULARES MEDIADAS POR RECEPTORES LOCALIZADOS NA 
MEMBRANA PLASMÁTICA
Os hormônios esteróides, os hormônios tireóideos, a vitamina D e o 
ácido retinóico são substâncias indutoras que se ligam a receptores 
citosólico. 
Os três primeiros produzem induções endócrinas, já que são 
lançados no sangue.
O ácido retinóico (substância que intervém principalmente durante 
o desenvolvimento embrionário), dá lugar a induções parácrinas.
Uma vez no citosol, a substância indutora liga-se ao seu receptor e 
ambos formam um complexo que entra no núcleo.
Ali o complexo se combina com a sequência reguladora de um gene 
particular, que se ativa.
Sua transcrição conduz à síntese de uma proteína cuja presença 
provoca a resposta celular.
INDUÇÕES CELULARES MEDIADAS 
POR RECEPTORES CITOSÓLICOS
Quando a substância indutora se liga ao receptor, este 
adquire uma forma característica que lhe permite 
ingressar no núcleo e se ligar à sequência reguladora 
do gene.
Na ausência da substância indutora, o receptor 
permanece no citosol ligada a chaperonas Hsp90, na 
qual o encurva.
Quando a substância indutora se liga ao receptor, este 
se libera da chaperonas e adquire uma configuração 
estendida. CONSEQUÊNCIA: o receptor pode ingressar 
no núcleo e se ligar à sequência reguladora do gene.
O óxido nítrico interage com uma enzima citosólica
Quando é segregado por macrófagos, pelas células endoteliais dos vasos sanguíneos ou por alguns tipos 
de neurônios, o óxido nítrico (NO) se comporta como uma substância indutora.
Na célula induzida, o óxido nítrico interage com uma enzima citosólica (grupo heme da enzima guanilato
ciclase) cuja ativação converte o nucleotídeo guanosina trifosfato (GTP) em GMPc, que é o desencadeador 
da resposta celular.
O NO segregado pelas células endoteliais dos vasos sangüíneos tem como alvo as células musculares 
lisas dos próprios vasos (secreção parácrina), que se relaxam e produzem vasodilatação. 
Em alguns casos, o processo se inicia antes, quando outra substância indutora - a acetilcolina - emerge 
das terminações axônicas que inervam as células endoteliais e interagem com receptores localizados em 
suas membranas plasmáticas. 
Devido a isso, as células endoteliais produzem 
óxido nítrico sintase, uma enzima que produz 
NO a partir do aminoácido arginina. 
Finalmente, o NO segregado pelas células 
endoteliais induz ao relaxamento das células 
musculares lisas dos vasos. 
Ex: nitroglicerina - que é um fármaco empregado para tratar as crises de angina de peito . Logo 
depois de sua administração, os vasos coronários obstruídos se dilatam por períodos 
relativamente prolongados porque a nitroglicerina se converte em NO de forma lenta e gradual. 
EX: 
dilatação dos vasos sanguíneos do pênis durante a ereção. 
A vasodilatação é induzida pelo NO que as células endoteliais dos vasos penianos segregam diante da 
chegada de estímulos nervosos especiais. 
INDUÇÕES CELULARES MEDIADAS POR RECEPTORES LOCALIZADOS NA 
MEMBRANA PLASMÁTICA
A chegada da substância indutora - considerada o primeiro mensageiroda via de sinais produz 
mudanças no receptor, que são transmitidas à segunda molécula do sistema. 
Por sua vez, esta atua sobre a terceira molécula do sistema e assim sucessivamente até atingir 
a resposta celular. 
Algumas dessas moléculas - comumente chamadas segundos mensageiros - são de tamanho 
pequeno e, por isso, difundem-se com rapidez e são muito eficientes em propagar os sinais 
dentro da célula. 
As primeiras moléculas do sistema podem estar localizadas na membrana plasmática, cuja 
fluidez lhes permite deslocar-se e interagir com o receptor e com as moléculas que lhes
sucedem. 
Entre as moléculas que intervêm na maioria das vias de sinais as CINASES são abundantes,
já que muitas de suas reações são fosforilações catalisadas por esse tipo de enzimas. 
Existem diversos tipos de cinases (ou quinases) , cada uma para um substrato específico, que 
pode ser 
outra cinase, 
uma enzima diferente 
ou uma proteína não-enzimática. 
Quando se trata de outra cinase, às vezes esta fosforila uma terceira e assim, sucessivamente, 
até chegar ao último elo da cadeia. 
Em alguns casos a fosforilação ativa o substrato e em outros o inativa, o que produz diferentes 
tipos de consequências no funcionamento celular. 
As cinases são moléculas muito difundidas nos processos de transmissão de sinais, e que 
desempenham funções importantes dentro da célula. 
Os receptores da membrana plasmática que dão origem 
a vias de sinais intracelulares compõem se de uma ou 
mais proteínas. 
Cada receptor possui um domínio externo, um domínio 
transmembrana e um domínio citosólico. Quando a 
substância indutora se liga ao primeiro, o receptor se
ativa e seu domínio citosólico sofre uma das
seguintes alterações: 
1) Adquire atividade enzimática ou ativa uma enzima 
independente do receptor.
2) Ativa uma proteína localizada na membrana 
plasmática, chamada proteína G, a qual ativa uma 
enzima. 
Existem diferentes tipos de receptores de membrana que produzem 
sinais intracelulares 
Existem receptores de membrana que, ao serem induzidos, adquirem atividade de 
guanilato ciclase
Quando a pressão arterial se eleva, as células musculares dos átrios cardíacos segregam um
hormônio chamado PEPTÍDEO NATRIURÉTICO ATRIAL (ANP), cujos alvos são as células 
renais e as células musculares lisas dos vasos arteriais.
O ANP se liga a um receptor específico da membrana plasmática dessas células, cujo domínio
citosólico adquire atividade de guanilato ciclase, já que interage com moléculas de guanosina
trifosfato (GTP) presentes no citosol e as converte em guanosina monofosfato cíclico (GMPc).
Os GMPc ativam a enzima cinase G, que por sua vez fosforila uma proteína citosólica
específica. 
Com ela, é posta em marcha uma cadeia de reações químicas citoplasmáticas até que ocorra a 
resposta celular. 
No exemplo, trata-se da excreção de Na+ por parte do rim e do relaxamento do músculo liso 
vascular, estados que causam a diminuição da pressão arterial. 
As substâncias indutoras que interagem nos
receptores com atividade de serina-treonina cinase
pertencem a uma família de moléculas chamadas
TGF- beta.
Com a chegada da substância indutora à membrana
plasmática da célula induzida reúne as quatro
subunidades protéicas que integram o receptor, as
quais estão agrupadas duas a duas e seriam
diferentes entre si.
Em seguida, por meio de fosfatos extraídos de
moléculas de ATP, os domínios citosólico de duas
das quatros subunidades fosforilam serinas e
treoninas dos domínios citosólicos das outras
subunidades, que se ativam e fosforilam serinas
específicas da proteína citosólica Smad.
Existem receptores de membrana que ao serem induzidos adquirem
atividade de serina-treonina cinase
Os receptores que se acoplam às proteína G são 
proteínas integrais que cruzam sete vezes a
dupla camada lipídica da membrana plasmática. 
As proteínas G também pertencem à membrana 
plasmática e se acham aderidas à face citosólica
da membrana. 
Suas três subunidades são identificadas com as 
letras gregas alfa, beta e gama.
A subunidade alfa comporta-se como uma GTPase
que possui um GDP ou um GTP.
Existem receptores de membrana que ao serem induzidos ativam proteínas 
G e, através delas, diferentes tipos de enzimas 
A ativação da proteína G ocorre quando a 
substância indutora se une ao receptor, pois este 
entra em contato com a subunidade alfa e faz 
com que seu GDP seja substituído por um GTP.
Contrariamente, quando a substância indutora se 
desliga do receptor e a transmissão do sinal é 
concluída, a proteína G se inativa porque a 
GTPase da subunidade alfa hidrolisa o GTP a 
GDP e P.
Quando a subunidade alfa tem um GDP, tanto ela 
como o complexo beta-gama - ou seja, a proteína G 
completa - se inativam. 
Já a proteína G se ativa quando o GDP é 
substituído por um GTP. 
Existem vários tipos de proteínas G, que dão origem a diferentes vias de sinais intracelulares depois 
de interagir com as seguintes enzimas: 
1) Adenilato ciclase (AC) que, a partir da adenosina trifosfato (ATP) produz adenosina monofosfato
cíclico (AMPc).
2) Fosfolipase C-beta (PLC-beta), que igualmente à PLC-gama) catalisa a excisão do fosfatidilinositol
4,5-difosfato (PIP2) localizado na monocamada citosólica da membrana plasmática e forma inositol 
1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).
3) Fosfatidilinositol 3-cinase (PI 3-K), que acrescenta um fosfato ao PIP2 e o converte em 
fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3).
O AMPc; o IP3; o DAG e o PIP3 são classificados como segundos mensageiros. 
Voltando às proteínas G, quando o receptor as 
ativa- e o GDP da subunidade alfa é 
intercambiado por um GTP - a subunidade alfa 
e o complexo beta-gama se separam. 
Em seguida, a subunidade alfa, ou o complexo 
beta-gama, entra em contato com 
a adenilato ciclase, 
com a fosfolipase C-beta ou com
o fosfatidilinositol 3-cinase, que, 
em alguns casos, se ativam e em outros se 
inibem.
Habitualmente, as proteínas G amplificam os 
sinais. 
Conseguem isso porque uma única delas pode 
ativar muitas unidades da enzima, cada uma 
das quais, por sua vez, dá lugar a numerosos 
segundos mensageiros. 
O AMPc é formado a partir de ATP mediante a adenilato ciclase, uma enzima situada na membrana
plasmática que necessita de Mg+ para funcionar. O AMPc é um segundo mensageiro.
Na coqueluche e na cólera, o funcionamento das proteínas G é afetado 
A coqueluche é uma doença produzida pela toxina do bacilo Bordetella pertussis. 
A toxina atua nas células musculares lisas dos brônquios, onde impede que o GTP se acople à 
subunidade alfa da proteína G, fato que conserva a subunidade alfa unida ao dímero beta-gama de forma 
permanente. 
Isso impossibilita a ação inibidora da proteína G (neste caso, a Gi); sobre a adenilato ciclase, e por isso os 
níveis de AMPc se mantêm altos e a cinase A permanece ativa. 
Como conseqüência, os canais de K+ se fecham, a excitabilidade do músculo liso bronquial aumenta e, 
por isso, o músculo se contrai de forma sustentada e causa a tosse que caracteriza a doença. 
A cólera é uma enfermidade produzida pela toxina do 
bacilo Vibrio cholerae, caracterizada por diarréia profusa, 
desequilíbrios iônicos e desidratação. 
Estes transtornos são devidos ao aumento dos níveis de 
AMPc nas células da mucosa intestinal. 
É que a toxina bloqueia a GTPase da subunidade alfa da 
proteína G, o que impede que o GTP se hidrolise em GDP 
e P. 
Como consequência, a proteína G, e a adenilato ciclase
se mantêm ativas e a enzima produz AMPc de forma 
sustentada.
Uma vez que, nas células do epitélio intestinal , a AMPc
se une a um canal de Cloro da membrana plasmática, 
esse canal se abre e o íon passa para a luz do intestino 
de forma maciça. 
A diarréia é devida ao Cl arrastar o Na+ e ambos os íons 
provocarem a saída de grandes quantidades de água. 
A fosfolipase C-beta produz IP3 e DAG a partir de PIP2
Na membrana plasmática de diversostipos celulares, a união de algumas substâncias indutoras com 
seus receptores ativa a subunidade alfa da proteína Gq, que devido a isso substitui seu GDP por um 
GTP. 
Por sua vez, a proteína Gq ativa a fosfolipase C-beta, uma enzima que se acha no citosol próximo da 
membrana 
Voltando à fosfolipase C-beta, uma vez ativada catalisa a hidrólise do PIP2 que fraciona-se em duas 
moléculas relativamente pequenas, o inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). 
SEGUNDOS MENSAGEIROS
Um exemplo deste tipo de indução corresponde à adrenalina quando se liga a um receptor distinto dos 
enumerados até aqui, chamado alfa1-adrenérgico.
Em aulas anteriores foi dito que um dos fosfolipídios da dupla camada lipídica das membranas 
celulares é o fosfatidilinositol (PI). 
Na membrana plasmática localiza-se na monocamada citosólica e, apesar de ser o mais escasso, tem 
um enorme significado funcional por intervir em importantes vias de sinais intracelulares. 
PIP2 é fracionado em DAG e IP3 pela PLC-beta ou pela PLC-gama, 
o IP3 abandona a membrana plasmática e passa para o citosol. 
REL, cuja abertura permite que parte do Ca2+ que se acha nessa organela seja transferida ao citosol.