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1 SUMÁRIO 1 FARMACOLOGIA GERAL – HISTÓRICO E EVOLUÇÃO ................. 2 2 CONCEITOS DE DROGAS E MEDICAMENTOS – ASPECTOS LEGAIS 5 3 SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA ............................................. 10 4 ALGUMAS DEFINIÇÕES BÁSICAS EM FARMACOLOGIA ............ 12 5 BIOENSAIO ..................................................................................... 23 6 ANTIBIÓTICOS QUE ATUAM COMO ANTIBACTERIANOS ........... 25 6.1 ESTRUTURA E FUNÇÕES DA CÉLULA BACTERIANA .......... 26 7 DNA RECOMBINANTE, PLASMÍDIOS, TRANSPOSONS, E, BIOFILME......................................................................................................... 29 8 RESISTÊNCIA BACTERIANA ......................................................... 32 8.1 SEPSE ...................................................................................... 32 9 ANTIBIÓTICOS ANTIBACTERIANOS BACTERIOSTÁTICOS E BACTERICIDAS ............................................................................................... 33 10 SENSIBILIDADE DA BACTÉRIA AO ANTIBIÓTICO .................... 34 BIBLIOGRAFIA ...................................................................................... 43 2 1 FARMACOLOGIA GERAL – HISTÓRICO E EVOLUÇÃO A origem das doenças, até os filósofos gregos, era quase sempre atribuída às causas sobrenaturais como castigo dos deuses ou infringida por outrem sob a forma de intenções ruins como “mau-olhado” ou outros meios semelhantes. Fonte:www.sanlucas.com A preocupação com a explicação da saúde e da doença, sem ser em bases sobrenaturais, nasceu com a filosofia grega, e, sua busca de uma explicação da constituição da natureza. Teorias foram desenvolvidas em várias escolas médicas gregas como Knidos, Crotona e Kos. Na escola de Kos, onde Hipócrates seria aluno, desenvolveu-se, pela primeira vez, a ideia de uma patologia geral, oposta à ideia original, que prevalecia anteriormente, de que as doenças eram sempre limitadas a um único órgão. Segundo esta escola, os processos mórbidos eram devidos a uma reação da natureza a uma dada situação, em que havia um desequilíbrio humoral, sendo, então, a doença, constituída de três fases: a apepsia, caracterizada pelo aparecimento do desequilíbrio; a pepsis, onde a febre, a inflamação e o pus eram 3 devidos à reação do corpo, e a crisis ou lysis, onde se dava a eliminação respectivamente, brusca ou lenta, dos humores em excesso. A ideia de que espíritos animais percorriam os nervos, originada também por alguns pensadores gregos, permaneceu corrente até o século XVII, quando ficou demonstrada a natureza elétrica na condução nervosa. Desde seus primórdios, o ser humano percebeu os efeitos curativos das plantas medicinais, notando que de alguma forma sob a qual o vegetal medicinal era administrado (pó, chá, banho e outros) proporcionava a recuperação da saúde do indivíduo. As plantas medicinais, utilizadas há milhares de anos, servem de base para estudos na produção de novos medicamentos. Estima-se que 80% da população no Terceiro Mundo faz uso de fitoterápicos, sendo que 85% destes possuem extratos de plantas medicinais A cultura brasileira sofreu sérias influências desta mistura de etnias, tanto no aspecto espiritual, como material, fundindo-se aos conhecimentos existentes no país. A palavra Farmacologia é derivada de pharmakon, de origem grega, com vários significados desde uma substância de uso terapêutico ou como veneno, de uso místico ou sobrenatural, sendo utilizados na Antiguidade como remédios (ou com estes objetivos) até mesmo insetos, vermes e húmus. Provavelmente, as plantas tiveram influência importante na alimentação, para alívio, e, também para casos de envenenamento do homem primitivo. Algumas plantas e animais com características tóxicas, já eram utilizados para a guerra, execuções de indivíduos, e, para a caça. A História registra que Cleópatra testou algumas plantas em suas escravas quando decidiu suicidar. Cerca de 4.000 anos a.C., os sumerianos conheciam os efeitos psíquicos provocados pelo ópio, inclusive também para a melhora da diarreia. A palavra droga origina do holandês antigo droog que significa folha seca, pois, antigamente quase todos os medicamentos eram feitos à base de vegetais. Embora em francês drogue signifique erva, relacionada por alguns autores como a origem da palavra droga, a maioria dos autores, fundamentando- 4 se em antigos dicionários, afirmam que se deve a palavra droog a origem do nome. Embora a Farmacologia tenha sido reconhecida como ciência no final do século XIX, na Alemanha, as ervas já serviam para a manipulação de remédios há bastante tempo, e, as drogas de origem vegetal predominaram no tratamento das doenças até a década de 1920 quando a indústria farmacêutica moderna iniciou o desenvolvimento produzindo produtos químicos sintéticos. Como a Biomedicina é uma das mais novas profissões da área de saúde, e, dedica-se ao conhecimento da estrutura e função do organismo humano, aos mecanismos causais das doenças, aos métodos de investigação científica e de análise complementar de diagnóstico, à análise química e microbiológica do meio ambiente, visando à melhoria da qualidade de vida da população, ou seja, a Biomedicina investiga as doenças humanas, suas causas, e, a formas de combatê-las. A disciplina Farmacologia neste Curso envolve os conhecimentos necessários para esse profissional de saúde, pois, consiste no estudo do mecanismo pelo qual os agentes químicos afetam a funções dos sistemas biológicos, portanto, de forma ampla, pois, envolve o estudo da interação dos compostos químicos (drogas) com os organismos vivos atuando, em maioria, através da influência das moléculas das drogas em constituintes das células. A Farmacologia é utilizada com os objetivos terapêuticos (seja para curar ou controlar doenças ou aliviar sintomas), preventivos (por exemplo, vacinas, e, fluoração da água), e, diagnósticos (por exemplo, contrastes usados em exames). As espécies principalmente vegetais possuem um rico arsenal de compostos químicos, sendo que muitos desses podem ser ativos como medicamentos, e, um dos fatores que contribui para a larga utilização de plantas para fins medicinais no Brasil é o grande número de espécies vegetais encontradas no país. Nos últimos anos, tem aumentado a aceitação da Fitoterapia no Brasil, resultando em crescimento da produção industrial dos laboratórios. Acredita-se que a flora mundial contenha 250 mil a 500 mil espécies, e, o Brasil contribui aproximadamente com 120 mil dessas espécies, entretanto, 5 apenas cerca de 10% da flora do nosso País tem sido estudada de modo cientifico, assim, a regulamentação da Biomedicina constitui um importante passo também para a pesquisa que pode levar às necessárias descobertas, e, produções de novos medicamentos, além de o profissional Biomédico poder atuar em todos os níveis de atenção à saúde, integrando-se em programas de promoção, manutenção, prevenção, proteção, e, recuperação de saúde. Devido ao número crescente de novos fármacos, e, as ocorrências de desastres terapêuticos tornam-se imprescindíveis o estudo, e, a atualização constante dos profissionais de saúde que acompanham o uso dos fármacos. 2 CONCEITOS DE DROGAS E MEDICAMENTOS – ASPECTOS LEGAIS Atualmente, a droga é definida como sendo qualquer substância que é capaz de modificar a função dos organismos vivos, resultando em mudanças fisiológicas ou de comportamento. Assim, a droga consiste em qualquer substancia química que possui a capacidade de produzir efeito farmacológico, ou seja, que provoque alterações funcionais ou somáticas. Se estas alterações forem benéficas, podemos denominar de fármaco ou droga-medicamento ou apenas medicamento, e, se forem maléficas denominamos de tóxico ou droga-tóxico.O fármaco ou medicamento corresponde à droga-medicamento de estrutura química bem definida, e, também tem sido conceituado como a substância química que é o princípio ativo do medicamento, portanto, consistindo no produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidades que podem ser profiláticas, curativas, paliativas, para evitar a gravidez ou para fins de diagnóstico. O princípio ativo corresponde à substância (ou grupo destas), responsável pela ação terapêutica, com composição química e ação farmacológica conhecidas. O remédio é qualquer dispositivo que sirva para o tratamento do paciente, incluindo a sugestão, a massagem, o fármaco ou qualquer outro procedimento 6 terapêutico, sendo esta palavra muito utilizada pelo leigo como sinônimo apenas de fármaco ou especialidade farmacêutica. Os nomes dos medicamentos oficiais em nosso país, inicialmente, são determinados pelos critérios publicados pela Organização Mundial de Saúde (OMS) com o objetivo de padronizar os nomes genéricos dos fármacos através de listas conhecidas como Denominações Comuns Internacionais (DCI) em inglês, e, em espanhol para a posterior adaptação em Português ou outro idioma de acordo com o país. No Brasil, o Ministério da Saúde, através do órgão do Governo Federal denominado Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), observando os critérios da DCI, aprova a denominação do fármaco ou princípio ativo com efeito farmacológico conhecida como Denominação Comum Brasileira (DCB). Fonte:www.sercapacita.com.br A Farmacopeia corresponde ao conjunto de drogas-medicamentos oficializadas e de uso corrente consagradas pela experiência como eficazes e úteis, sendo publicações oficiais de cada país, e, sujeitas a atualização e revisão por comissões especiais de cientistas. Quando uma nova substancia química é sintetizada por uma empresa farmacêutica, esta substancia recebe um nome químico ou designação química, por exemplo, ácido acetilsalicílico. 7 Durante o processo de investigação oficial da utilidade desta estrutura química para ser usada como fármaco, o órgão oficial do país (no caso do Brasil, a ANVISA e segundo os critérios da OMS) escolhe o nome genérico (ou nome farmacológico, segundo alguns autores), independentemente do fabricante, com o objetivo de ser um nome simples, conciso, significativo, e, comum (escrito em letra minúscula) pelo qual o fármaco deve ser conhecido como substancia isolada, portanto, conforme orientação oficial. Assim, para o nome químico ácido acetilsalicílico foi escolhido o nome genérico aspirina, e, sendo aprovado pela Farmacopeia, pode ser comercializado pelo fabricante que pode utilizar nomes comerciais diferentes ou iguais ao nome químico ou ao nome genérico, desde que seja devidamente registrado no Ministério da Saúde, e, conste o nome genérico na bula do medicamento. Outro exemplo é a substancia química 1(25) -3-mercapto-2- metilpropinoil-L-prolina que recebeu o nome genérico bem mais simples que é o captopril (fármaco anti-hipertensivo). Medicamento oficial é o fármaco que faz parte da farmacopeia. O medicamento de referência é conceituado como o produto inovador registrado no órgão federal responsável pela Vigilância Sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. Quando o fabricante registra um medicamento original, o laboratório (fabricante) é beneficiado pela Lei das Patentes (Lei Nº 9.279, de 14/05/1996) que inclui todos os produtos comerciais originais, assim como os medicamentos, tornando a fórmula do medicamento uma propriedade exclusiva do fabricante, portanto, não podendo ser reproduzida sem a sua licença durante certo período de tempo. Após o vencimento do prazo legal (estabelecido pela Lei das Patentes), a fórmula torna-se um patrimônio público podendo ser reproduzida por outros laboratórios. 8 A especialidade farmacêutica é o medicamento industrializado, cuja fabricação é regulamentada por normas governamentais, com fórmula conhecida e de ação terapêutica comprovada, embalado de modo uniforme e comercializado com um nome convencional, sendo, portanto, o produto oriundo da indústria farmacêutica com registro na ANVISA, e, disponível no mercado. O Medicamento Genérico consiste no medicamento semelhante a um produto de referência ou inovador, que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI. Fonte:encrypted-tbn2.gstatic.com No Brasil, os medicamentos genéricos para serem comercializados devem ser identificados na embalagem com uma tarja amarela, contendo uma grande letra G, e, a inscrição Medicamento Genérico, conforme a Lei dos Medicamentos Genéricos (Lei Nº 9.787, de 1999), e, a 4 Resolução–RDC Nº 102 de 30/11/2000 (publicada pela ANVISA) que regulamenta todas as formas de propaganda de medicamentos neste País. Os médicos e os demais prescritores do Sistema Único de Saúde tem a obrigação legal de receitar pelo nome genérico os medicamentos relacionados na lista publicada pela ANVISA. 9 Quando a ANVISA autoriza que uma especialidade farmacêutica possa ser comercializada como medicamento genérico, previamente são realizados testes de qualidade com o fármaco assegurando que a velocidade e extensão de absorção dos dois medicamentos (a especialidade farmacêutica e medicamento genérico) sejam semelhantes, ou seja, tenham a mesma biodisponibilidade. A biodisponibilidade corresponde à fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica, incluindo a sua curva de concentração, e, de tempo na circulação sistêmica (podendo depender também da sua excreção urinária). Quando dois fármacos têm a mesma biodisponibilidade são também citados como bioequivalentes. Portanto, podendo ser substituído um fármaco pelo o outro, sendo considerados intercambiáveis. A bioequivalência é o estudo comparativo entre as biodisponibilidades do medicamento de referência (geralmente a especialidade farmacêutica), e, do genérico correspondente, sob a mesma forma farmacêutica, e, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio (s) ativo (s). Dois fármacos são bioequivalentes quando apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos para alcançar picos de concentração sanguíneas semelhantes. Medicamento Similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. No registro dos medicamentos similares não são exigidos os testes de bioequivalência. O medicamento oficinal corresponde ao fármaco preparado na própria farmácia de acordo com as normas e doses estabelecidas pela Farmacopeia, apresentando uma denominação uniforme. 10 Portanto, todo medicamento oficinal deve ser oficial (constar na Farmacopeia), mas, nem todo fármaco oficial é oficinal. As farmácias autorizadas a manipular medicamento, inclusive o que contém psicotrópicos ou entorpecentes, cuja atividade requer autorização especial de funcionamento expedido pelo órgão competente do Ministério da Saúde, são denominadas de Farmácias Magistrais. Existem medicamentos introduzidos antes do século XX e que continuam sendo utilizados,por exemplo, a morfina e a atropina (ambos de origem vegetal), enquanto outros medicamentos foram proibidos de serem utilizados devido a diferentes causas, como a toxicidade excessiva, potencial para causar dependência, falta de comprovação científica de eficácia, possibilidade de estimular o aparecimento de micróbios patogênicos resistentes. Foram suspensas as fabricações de algumas especialidades farmacêuticas devido a associação irracional e/ou perigosa de dois ou mais fármacos. E, também pode ocorrer que um medicamento seja proibido o uso para tratar um tipo de distúrbio, e, posteriormente, pode ser liberado para tratar outra doença, por exemplo, foi o que aconteceu com a talidomida fabricada em 1954, utilizada como hipnótico (que provoca o sono), foi proibido o uso devido ao efeito teratogênico (causando anormalidades no feto), e, recentemente voltou à Farmacopeia sendo utilizada no tratamento de certos tipos de Doença de Hansen (antigamente conhecida como Lepra). 3 SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA Farmacologia geral - estuda os conceitos básicos e comuns a todas a drogas. Farmacologia especial ou aplicada – estuda os fármacos reunidos em grupos de ação farmacológica semelhante. Farmacognosia – estuda a origem, as características, a estrutura anatômica e composição química das drogas no seu estado natural, de matéria- prima, sob a forma de órgãos ou organismos vegetais ou animais, assim como 11 dos seus extratos, sem qualquer processo de elaboração. A fitoterapia tem sido estudada. Farmacotécnica – estuda a preparação das formas farmacêuticas sob as quais os medicamentos são administrados, como em cápsulas, suspensões, comprimidos e outras formas. Antigamente, era função exclusiva dos farmacêuticos bioquímicos, sendo, atualmente, exercida em maioria pela indústria farmacêutica. Fonte:encrypted-tbn3.gstatic.com Farmacoepidemiologia - Aplicação do método e raciocínio epidemiológico no estudo dos efeitos - benéficos e adversos - e do uso de medicamentos em populações humanas. Farmacovigilância - Identificação e avaliação dos efeitos, agudos ou crônicos, do risco do uso dos tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em grupos de pacientes expostos a tratamentos específicos. Farmacogenética – estuda os efeitos das drogas em relação a genética molecular, inclusive a natureza genética das reações adversas a drogas. Por exemplo, em alguns pacientes com hipertensão arterial não ocorre a diminuição da pressão arterial com este medicamento em doses habitualmente indicada 12 para os demais pacientes porque é rapidamente metabolizado (por acetilação) reduzindo sua atividade devido a modificação genética da atividade enzimática. Farmacogeriatria – estuda as variações da sensibilidade às drogas, absorção, metabolismo, toxicidade, e, excreção das drogas na pessoa idosa, incluindo todos os fatores fisiológicos e patológicos. Farmacoeconomia – estuda os efeitos das drogas em termos sociais e econômicos, e, surge como nova disciplina importante na orientação de decisões governamentais sobre a política de prescrição de fármacos e de assistência sanitária. Farmacoterapia – corresponde à terapêutica medicamentosa. Farmacologia experimental – realiza experimentos com medicações e novas drogas. Farmacologia clínica – estuda a aplicação clinica das drogas. Toxicologia – estuda os efeitos tóxicos das drogas no organismo. 4 ALGUMAS DEFINIÇÕES BÁSICAS EM FARMACOLOGIA Aerossolterapia – administração de medicamentos por via inalatória em forma aerossol com a finalidade de obter a concentração do fármaco no aparelho respiratório. Agente quelante - fármaco usado no tratamento de envenenamento por metais, pois, se coordena com os átomos de metais tornando-os biologicamente inativos. O complexo metálico resultante no qual há um anel fechado de átomos formado pela união de um ligante a um átomo de metal em dois ou mais pontos é denominado de quelato. 13 Fonte:encrypted-tbn3.gstatic.com Cápsula – consiste na forma farmacêutica cilíndrica, geralmente constituída de um invólucro de gelatina, contendo um ou mais fármacos em forma sólida ou líquida. A apresentação em cápsula tem como objetivos: Eliminar o sabor e/ou odor desagradável; facilitar a deglutição; facilitar a liberação do fármaco. Centrais Farmacêuticas - Almoxarifados centrais de medicamentos, geralmente na esfera estadual, onde são feitas a estocagem e distribuição para hospitais, ambulatórios e postos de saúde. Cronofarmacologia – tem o objetivo de relacionar os efeitos das drogas no organismo de acordo alterações diurnas e noturnas, portanto, de acordo com as variações circadianas, ou seja, relaciona os efeitos das drogas com a cronobiologia do organismo. Por exemplo, alguns estudos indicam que a aspirina (ácido acetilsalicílico) alcança maior nível sanguíneo durante as seguintes 24 horas quando administrada no início da manhã (7 horas), enquanto os corticosteroides (por via oral ou inalatória) apresentam melhor resposta quando administrados à tarde (15 horas) em dose única. Colagogo – fármaco que provoca fluxo de bile no intestino. 14 Colerético – droga que estimula a formação de bile. Comprimido - corresponde ao pó que foi submetido à compressão, e, em formato próprio. Muitas vezes podem ser divididos em duas ou quatro partes, e, para isso devem ter um sulco ou pequenas reentrâncias que facilita a divisão do comprimido em partes de acordo com a dose a ser administrada. Corantes - Substâncias adicionais aos medicamentos, produtos dietéticos, cosméticos, perfumes, produtos de higiene e similares, saneantes domissanitários e similares, com o efeito de lhes conferir cor e, em determinados tipos de cosméticos, transferi-la para a superfície cutânea e anexos da pele. Enquanto o edulcorante corresponde à substancia que melhora o sabor da forma farmacêutica, mas, alguns autores afirmam que o edulcorante também é a substancia que melhora aparência do fármaco. Concentração - Quantidade de substância (s) ativa (s) ou inativa (s) em determinada unidade de massa ou volume do produto. Controle de Qualidade - Conjunto de medidas destinadas a garantir, a qualquer momento, a produção de lotes de medicamentos e demais produtos abrangidos por Lei, que satisfaçam às normas de atividade, pureza, eficácia e inocuidade. Dispensação – ato de fornecimento do fármaco ao paciente ou comprador, de acordo com a legislação em vigor, sendo para muitos medicamentos, mediante a apresentação da receita médica. Distribuidor, Representante, Importador e Exportador - Empresa que exerça direta ou indiretamente o comércio atacadista de drogas, medicamentos em que suas embalagens originais, insumos farmacêuticos e de correlatos. Não se deve confundir distribuição com dispensação, pois, a distribuição de medicamentos corresponde ao envio de fármacos para locais previamente autorizados (empresas particulares ou setores de órgãos públicos), portanto, não significando a entrega direta do medicamento ao paciente ou comprador como pessoa física. 15 Dose de ataque – consiste na dose única que é suficiente para elevar rapidamente a quantidade do fármaco no organismo atingindo a concentração terapêutica. A palavra dose é derivada do grego dosis o que significa ação de dar ou o que pode ser dado. Dose eficaz mediana – corresponde a dose necessária para produzir determinada intensidade de um efeito em 50% dos indivíduos. Dose letal – consiste no efeito observado da morte dos animais de experiência com drogas. Drágea ou comprimidos gastrorresistentes – corresponde a forma farmacêutica que é revestida por substancia que resiste a secreção gástrica (acidez), sendo o fármaco liberado no intestino delgado. Geralmente, a drágea contém um núcleo com o medicamento, e, um revestimento de goma-laca,açúcar e corante, e, a drágea é utilizada, mais frequentemente, para administração oral de medicamentos irritantes da mucosa gástrica. Efeito adverso ou indesejado – consiste na ação provocada pelo fármaco diferente do efeito planejado. Alguns autores denominam de efeito colateral este efeito imprevisível, e, que não se encontra relacionado à principal ação do medicamento. Elixir – consiste na preparação líquida de um fármaco contendo elevada concentração de álcool, açúcar, glicerol ou propileno glicol. Equivalentes Farmacêuticos - São medicamentos que contém o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopeia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso. 16 Fonte:encrypted-tbn3.gstatic.com Estudos de Utilização de Medicamentos (EUM) - São aqueles relacionados com a comercialização, distribuição, prescrição e uso de medicamentos em uma sociedade, com ênfase sobre as consequências médicas, sociais e econômicas resultantes; complementarmente, tem-se os estudos de farmacovigilância e os ensaios clínicos. Farmácia - Estabelecimento de manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, de comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, compreendendo o de dispensação, e, o de atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outra equivalente de assistência médica. Farmoquímicos - Todas as substâncias ativas ou inativas que são empregadas na fabricação de produtos farmacêuticos. Forma farmacêutica – consiste na forma de apresentação do medicamento, por exemplo, em comprimido, cápsula, drágea, suspensão ou outra forma. Lembrando que, além princípio ativo ou medicamento principal, na forma farmacêutica existem outras substancias na composição, como o veículo, o edulcorante, e, outros. 17 Fórmula ou formulação – corresponde o conjunto dos componentes de uma receita prescrita pelo médico ou então a composição de uma especialidade farmacêutica. Formulação de depósito – consiste em fármaco com forma lentamente absorvida, com o objetivo de reduzir a frequência da administração, geralmente administrada por via intramuscular, e, dissolvida em óleo ou como suspensão de sal insolúvel. Por exemplo, o fármaco antipsicótico denominado decanoato de haloperidol (Haldol Decanoato) que produz efeito prolongado devido à difusão lenta no músculo. Formulário Terapêutico Nacional - Documento que reúne os medicamentos disponíveis em um país e que apresenta informações farmacológicas destinadas a promover o uso efetivo, seguro e econômico destes produtos. Guias Terapêuticos Padronizados - Coleções de roteiros terapêuticos preconizados para doenças diversas. Hemoderivados - Medicamentos biológicos obtidos a partir do plasma humano, submetidos a processos de industrialização, normalização e controle de qualidade, que lhes conferem qualidade, estabilidade, atividade e especificidade. Iatrogenia ou iatrogênico ou iatrogênese – (do grego iatros, iatric = médico, medicina, e, genein que significa “produzir”) qualquer situação adversa em um paciente resultante de um tratamento feito por um médico, seja em tratamento clínico ou cirúrgico. Idiossincrasia - (do grego idio = “próprio de”, e, synkrasis que significa “mistura”) significando a suscetibilidade anormal a um agente (que pode ser uma droga) peculiar a um indivíduo. Por exemplo, a aspirina mesmo em doses terapêuticas, pode provocar crise asmática como tem ocorrido com alguns homens com idade superior a 30 anos. 18 Insumos Farmacêuticos - Qualquer produto químico, ou material (por exemplo, a embalagem) utilizado no processo de fabricação de um medicamento, seja na sua formulação, envase ou acondicionamento. Interação aditiva – Corresponde ao uso associado de dois ou mais diferentes fármacos para o tratamento da mesma doença com a mesma (ou melhor) eficácia, seja em doses menores do que quando usados isoladamente, seja prolongando a duração do efeito ou impedindo ou retardando o surgimento de resistência bacteriana, podendo ser também para aumentar a adesão ao tratamento e/ou com objetivo de evitar ou reduzir a incidência de efeitos adversos. Interação medicamentosa – Corresponde à interferência de um fármaco na ação de outro ou de um alimento ou nutriente na ação de medicamentos. Existem interações medicamentosas benéficas ou desejáveis (como a interação aditiva), e, interações medicamentosas indesejáveis que determinam a redução do efeito terapêutico ou resultado contrário ao esperado, aumento da incidência de efeitos adversos e/ou no custo da terapia sem benefício terapêutico, portanto, podendo levar ao fracasso da terapia e/ou progressão da doença. Existem muitos fatores que podem influenciar a suscetibilidade para interações medicamentosas como: Fatores genéticos (predisposição a desenvolver efeitos adversos), idade, condições gerais de saúde, funções renais e hepáticas, consumo de etanol, tabagismo, dieta, e, fatores ambientais. Algumas interações medicamentosas podem ser leves não exigindo medidas especiais, mas, podem ocorrer interações que apresentam potencial para causar danos permanentes provocando deterioração clínica do paciente, hospitalizações e aumento do período de internação. Janela terapêutica – Significa a área (ou faixa) entre a dose eficaz mínima, e, a dose máxima permitida. Portanto, corresponde a uma faixa plasmática aceitável na qual os resultados terapêuticos são positivos. Por exemplo, para crianças com peso inferior a 20 Kg a dose diária do fármaco amoxicilina pode variar de 20 a 40 mg por quilo de peso, portanto, se a criança tiver 10 Kg de peso corporal, a dose diária pode ser no mínimo de 200 mg 19 (dividida em três doses de 8 em 8 horas), e, no máximo de 400 mg do fármaco (dividida em três doses de 8/8 horas). Assim, a janela terapêutica (dose recomendada) diária do medicamento amoxicilina para crianças com o peso corporal de 10 Kg varia de 200mg a 400mg. Fonte:encrypted-tbn0.gstatic.com Livro de Receituário Geral - Livro destinado ao registro de todas as preparações magistrais manipuladas em farmácias. Manipulação - Conjunto de operações farmacotécnicas, realizadas na farmácia, com a finalidade de elaborar produtos e fracionar especialidades farmacêuticas. Medicamentos de Controle Especial - medicamentos entorpecentes ou psicotrópicos e outros relacionados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária capazes de causar dependência física ou psíquica. Medicamentos de Uso Contínuo - São aqueles empregados no tratamento de doenças crônicas e/ou degenerativas, utilizados de modo contínuo. 20 Medicamentos Essenciais - Medicamentos considerados básicos e indispensáveis para atender a maioria dos problemas de saúde da população Medicamento Fitoterápico - Medicamento farmacêutico obtido por processos tecnologicamente adequados, empregando-se exclusivamente matérias-primas vegetais, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que, na sua composição, inclua substâncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associações destas com extratos vegetais. Midriático – Medicamento que dilata a pupila. Miótico - Fármaco que contrai a pupila (através dacontração da íris). Notificação de Receita - Documento padronizado, acompanhado de receita, destinado à notificação da prescrição de substâncias e de medicamentos sujeitos a controle especial. Óvulo - forma farmacêutica para aplicação vaginal, geralmente de forma ovóide. Prescrição - Ato de definir o medicamento a ser consumido pelo paciente, com a respectiva dosagem e duração do tratamento. Em geral, esse ato é expresso mediante a elaboração de uma receita médica. Pomada – forma farmacêutica pastosa semissólida, de consistência macia e mais oleosa tendo pouca penetração na pele. O creme embora seja uma forma farmacêutica também considerada pastosa, difere da pomada porque o creme consiste uma emulsão semissólida de duas fases, óleo e água, bem dispersas, e, com boa penetração na pele. Posologia - significa o estudo da dosagem ou um sistema de dosagem. Placebo – (do latim plahsebo = “eu vou agradar”) substancia ou preparação inativa administrada para satisfazer a necessidade simbólica do paciente por 21 terapia com medicamentos, e, também é utilizada em estudos controlados para determinar a eficácia de fármacos. Pró-droga – substancia química que precisa transformar-se no organismo com o objetivo de tornar-se uma droga ativa. Produtos Psicotrópicos - Substâncias que afetam os processos mentais e podem produzir dependência. Soros Hiperimunes - Medicamentos biológicos contendo imunoglobulinas especificas de origem heteróloga, purificadas, que quando inoculados, são capazes de neutralizar seus antígenos específicos. Substância Proscrita - Substância cujo uso está proibido no Brasil. Supositório – é a forma farmacêutica destinada à aplicação retal, geralmente, de formato cônico ou ogival. Fonte:encrypted-tbn0.gstatic.com Tintura – solução alcoólica ou hidroalcoólica preparada a partir de um fármaco. Uso externo ou local ou tópico – indica que a via de administração do medicamento é local, geralmente, com objetivo de que o fármaco atue somente no local da aplicação, não sendo absorvido para a corrente sanguínea. 22 Uso interno – indica que a via de administração do medicamento é oral. Vacinas - Medicamentos biológicos que contêm uma ou mais substâncias antigênicas que, quando inoculados, são capazes de induzir imunidade específica ativa e proteger contra a doença causada pelo agente infeccioso que originou o antígeno. A vacina é preparada a partir de microrganismos mortos ou inativos, ou a partir de microrganismos vivos, mas atenuados pelo formol, por uma outra substância ou pelo calor. Assim, os anticorpos específicos contra o micróbio são formados pelo organismo humano, por exemplo, os anticorpos IgG patógeno-específicos constituem uma importante resposta de defesa do organismo humano, graças a uma enorme diversidade de reconhecimento antigênico porque ocorrem rearranjos nos genes das imunoglobinas em linfócitos B, que garantem essa diversidade. A palavra vacina é derivada do latim vaccina significando “da natureza da vaca” porque inicialmente, foi devido ao contágio do ser humano com o gado acometido pela doença chamada vacínia (causada por vírus, e, que forma pústulas nesse animal, geralmente, inofensivo ao homem) que foi verificada imunização desses indivíduos (que lidavam o com o 11 gado) contra a doença varíola, sendo o material retirado diretamente das pústulas dos animais, e, passado braço a braço das pessoas levando à respectiva imunização. Segundo historiadores, o médico inglês Edward Jenner, em 1798, divulgou essa sua descoberta no trabalho Um Inquérito sobre as Causas e os Efeitos da Vacina da Varíola. Em Medicina, a palavra vacínia também é utilizada com o significado de reação cutânea, e, ocasionalmente sistêmica associada com a vacinação em que se usou a vacina para varíola. Vacina acelular - consiste na vacina bacteriana que apresenta apenas alguns componentes celulares purificados em vez de bactérias "inteiras", desenvolvidas de modo a apresentar melhor tolerabilidade, com menor incidência de complicações anafiláticas sem perda da capacidade de imunização. 23 Vacina Recombinante – Corresponde à vacina produzida por engenharia genética, cujo gene do microrganismo responsável pela produção do antígeno a ser utilizado para produção da vacina é isolado, e, clonado por tecnologia de biologia molecular. Esse gene é posteriormente introduzido em um microrganismo (normalmente o Saccharomyces cereviesae), o qual passa a produzir e secretar em larga escala o produto proteico do gene clonado que é então purificado, e, utilizado para a produção da vacina. Veículo ou excipiente – corresponde a substancia mais ou menos inerte de uma formula medicamentosa, que tem o objetivo de conferir consistência ou forma farmacêutica adequada. Atualmente, alguns autores diferenciam o veículo do excipiente, referindo ao veículo como a parte líquida da fórmula onde estão dissolvidos ou emulsionados os princípios ativos, tendo a utilidade de facilitar a ingestão ou a aplicação direta no paciente; e, conceituam o excipiente como o ingrediente inerte que facilita o trabalho na dosagem ou na confecção do fármaco, quando misturado aos princípios ativos servindo também para dar volume e peso à fórmula. Xarope – consiste na apresentação do medicamento em forma líquida contendo dois terços de açúcar, com exceção do xarope simples, pois, este consiste apenas em solução aquosa de açúcar, não contendo medicamento. 5 BIOENSAIO Como a pesquisa deve estar fundamentada na experimentação prévia em animais, em laboratórios ou em outros fatos científicos, são introduzidas mutações nas células germinativas de animais, principalmente o camundongo, que permitem a introdução de novos genes ou a inativação de genes existentes, produzindo, assim, os animais transgênicos. Pois, são pesquisadas alterações fenotípicas que se assemelham a doenças humanas para que estes modelos de doenças sirvam como testes para fármacos. Na fase inicial de testes em organismos humanos, as drogas são utilizadas em voluntários normais, e, posteriormente, em pequenos grupos de 24 pacientes, e, em seguida, se apresentar resultados satisfatórios, em larga escala com pacientes, antes da liberação da droga para a venda. Somente após esta última fase, o fármaco será liberado para a venda, ainda assim, sob a vigilância da eficácia e da incidência de efeitos indesejáveis. A toxicidade de novos medicamentos de ação sistêmica deve ser avaliada, preferencialmente, em ensaios in vivo, e, in vitro, sendo sugerida a utilização de testes em duas espécies de animais, uma não roedora. O bioensaio é a medida da concentração ou potência de uma droga a partir da magnitude do efeito biológico por ela produzido, ou seja, consiste na estimativa da concentração ou da potência de determinada substancia através da medida da resposta biológica produzido pela respectiva substancia. Geralmente, o bioensaio envolve a comparação de uma preparação desconhecida com um padrão, não sendo confiáveis as estimativas que não se baseiam na comparação com padrões. Várias instituições de ensino e pesquisa utilizam animais para fins didáticos ou experimentais. A infecção de animais por microrganismos e vírus patogênicos, como modelo experimental, 12 pode levar esses animais à morte. Os animais mortos deverão ser armazenados em sacos plásticos específicos autoclavados e/ou incinerados. A autoclave consiste em um aparelho esterilizador com base no vapor d´água sob pressão a 120º C de temperatura O ensaio clínico consiste no método comparativo da resposta de um grupo-teste de pacientes que recebem novo tratamento, com um grupo de controle que recebe um tratamento já existente, chamado tratamento padrão. O índice terapêutico corresponde a medida de segurança do medicamento, de onde valores elevadosindicam que é ampla a margem entre as doses que são efetivas e as que são tóxicas, determinado através de medida de frequência da resposta desejada, e, da resposta tóxica com várias doses do fármaco. Alguns pesquisadores consideram o índice terapêutico como uma medida grosseira da segurança de qualquer droga porque baseia-se em dados de toxicidade animal, que podem não refletir as formas de toxicidade que são 25 clinicamente importantes, e, também não leva em consideração as reações tóxicas idiossincrásicas. 6 ANTIBIÓTICOS QUE ATUAM COMO ANTIBACTERIANOS O termo microrganismo ou micróbio é utilizado, geralmente, para descrever bactérias, fungos e vírus. E, a palavra parasita é utilizada quando referimos, principalmente, a helmintos e protozoários, embora também este termo parasita possa ser utilizado para se referir a qualquer organismo capaz de provocar uma ou mais doenças. A palavra quimioterapia é utilizada atualmente tanto para o uso de produtos químicos, naturais ou sintéticos, utilizados para inibir o crescimento de células malignas ou cancerosas no organismo humano, assim como, para as substancias produzidas por alguns microrganismos (principalmente bactérias e cogumelos) que tem a capacidade de destruir ou inibir o crescimento de outros microrganismos, sendo, nestes casos, denominados também de antibióticos, principalmente, quando agem contra as bactérias, pois, a maioria das doenças infecciosas são causadas por bactérias. O termo quimioterapia foi introduzido em 1907 por Paul Ehlich descrevendo os seus estudos iniciais sobre o parasita (Trypanosoma brucei) transmitido pela mosca conhecida como tsé-tsé, e, que causa a tripanosomíase africana (doença do sono). Podem também ser usados outros termos como: Anti-infecciosos (significando os fármacos que agem contra a infecção); Bacteriostáticos (agem contra os microrganismos inibindo o crescimento e a duplicação, mas não provoca a destruição, podendo o microrganismo voltar a crescer com a suspensão do uso do antibiótico); Bactericidas (agem com efeito letal e irreversível sobre os microrganismos sensíveis); Fungistáticos (inibindo o crescimento e duplicação dos fungos, mas não provoca a destruição, podendo o microrganismo voltar a crescer com a suspensão precoce do uso do antibiótico); 26 Fungicidas (agem com efeito letal e irreversível sobre os fungos sensíveis). Em caso de tratamento com fármaco bacteriostático, os níveis plasmáticos devem ser mantidos em concentração terapêutica até que a população bacteriana tenha sido reduzida a um nível subclínico. Fonte:encrypted-tbn3.gstatic.com 6.1 ESTRUTURA E FUNÇÕES DA CÉLULA BACTERIANA Os agentes quimioterápicos devem ser tóxicos para os micróbios invasores, e, inócuos para o organismo humano, sendo útil o conhecimento das diferenças estruturais e bioquímicas entre o microrganismo e o hospedeiro. De acordo com o método de Gram utilizado para corar os microrganismos, são classificados como Gram-positivos os micróbios que são corados por esse método, e, são considerados como Gram-negativos os que não são corados pelo referido método. O que determina a coloração ou não corresponde às diferenças estruturais entre as bactérias e as consequentes implicações em relação às ações dos antibióticos. 27 A célula de uma bactéria gram-positiva é circundada pela parede celular onde se encontra o peptidioglicano em todas as formas de bactérias, com exceção dos micoplasmas. O peptidioglicano é formado por cadeias dissacarídicas, ligadas entre si através de pontes peptídicas. Internamente à parede celular existe a membrana plasmática formada por dupla camada de fosfolipídios e proteína, onde toda a energia da célula é produzida. Não existe qualquer tipo de esterol na membrana plasmática. No interior da célula bacteriana existe o citoplasma contendo as proteínas solúveis, os ribossomos que participam da síntese de proteínas, entretanto, a célula bacteriana não contém mitocôndria, nem núcleo, nem histonas, existindo somente um cromossomo onde se encontra toda a informação genética da bactéria. A célula de uma bactéria gram-negativa além de apresentar as estruturas da gram-positiva, possui de fora para dentro, uma membrana externa à parede celular com dupla camada de lipídios, contendo proteína, semelhante à membrana plasmática, possuindo também polissacarídeos que diferem nas diferentes cepas de bactérias, sendo importantes fatores que determinam a antigenicidade da bactéria, constituindo as endotoxinas que podem desencadear reações inflamatórias, ativar o sistema complemento, provocar a febre e/ou outros aspectos da inflamação. Entre a membrana externa e a membrana plasmática existe o espaço periplasmático que contém enzimas e outros componentes. Portanto, a complexidade da membrana externa da bactéria gram-negativa também dificulta a penetração de antibióticos, sendo que alguns destes são menos ativos contra gram-negativos do que contra gram-positivos. Os antibióticos que apresentam problemas de penetração na bactéria gram-negativa, são: Penicilina G, Meticilina, Rifampicina, Ácido fusídico, Vancomicina, 28 Bacitracina, Novobiocina, e, Os macrolídeos. Os principais microrganismos gram-negativos são: Cocos: neisserias (gonococos – meningococos). Bacilos: Bacteroides – Enterobacter – Escherichia – Klebsiella – Proteus – Salmonella – Shigella – Providencia – Acinetobacter – Bordetella – Brucella – Haemophilus ducreyi – Francisella tularensis. Os principais microrganismos gram-positivos são: Cocos: estafilococos – estreptococos. Bacilos: Clostridium – Bacillus – Listeria – Corynebacterium. São divididas em três classes gerais, as reações bioquímicas que envolvem a formação das bactérias gram-negativas e gram-positivas: Classe I – corresponde a utilização de glicose ou de alguma outra fonte de carbono para a produção de energia (ATP) e de compostos simples de carbono, que são utilizados como precursores na classe seguinte de reações. Classe II – compreende a utilização da energia (adquirida na reação bioquímica classe I) e dos precursores para produzir todas as pequenas moléculas, como os aminoácidos, nucleotídeos, fosfolipídios, carboidratos, aminoaçúcares, e, fatores de crescimento. Classe III – as pequenas moléculas produzidas na reação classe II são agrupadas em moléculas maiores (macromoléculas), como as proteínas, RNA, DNA, polissacarídios e peptidioglicano. A enzima denominada DNA girase ou topoisomerase II é a responsável pela iniciação da síntese de DNA na bactéria. 29 Portanto, o conhecimento dessas classes de reações bioquímicas que ocorrem na bactéria, também é importante para o estudo das ações dos antibióticos. 7 DNA RECOMBINANTE, PLASMÍDIOS, TRANSPOSONS, E, BIOFILME O DNA recombinante consiste em um novo tipo de molécula de DNA construída a partir de dois ou mais segmentos diferentes de DNA, ou seja, consiste na habilidade de construir novas combinações de moléculas de DNA que não existiam na natureza. Novas técnicas de recombinação de DNAs estão sendo desenvolvidas e cada vez mais, está sendo possível manipular a engenharia genética. Testes de DNA para determinação de paternidade são hoje em dia realizados por meio da tecnologia de PCR (polymerase chain reaction ou reação de polimerase em cadeia). O PCR consiste em fazer cópias de DNA “in vitro”, usando os elementos básicos do processo de replicação natural do DNA. Em exames clínicos a técnica de amplificação de DNA pela reação da polimerase em cadeia (PCR, Polymerase Chain Reaction) é muito utilizada. No diagnóstico de infecção de um paciente por um determinado vírus, por exemplo, a técnica permite à amplificação específica de material genético do vírus. A especificidadeda reação é garantida pelos oligonucleotídeos iniciadores, complementares à sequência do DNA viral. Frequentemente, as bactérias são utilizadas como hospedeiros para a manutenção e amplificação de moléculas de DNA recombinante derivadas de bactérias ou até mesmo de organismos superiores. Mas existem diferentes métodos para se criar moléculas de DNA recombinante, onde cada um explora as propriedades de enzimas diferentes. O organismo recombinante corresponde ao que tem inserido em seu material genético gene (s) de organismo (s) da mesma espécie a qual pertence (contrapondo-se ao organismo transgênico que recebe material genético de organismo de espécie distinta). 30 O organismo transgênico compreende o que tem inserido em seu material genético gene (s) de organismo (s) de outra espécie. É usado também de uma maneira mais ampla, abrangendo organismos que têm seu material genético manipulado. Os plasmídeos (também denominados Plasmídios) são moléculas de DNA circulares, covalentemente ligadas, com tamanhos variando entre a mil vezes menores a dez vezes menores que o cromossomo bacteriano. A maioria das bactérias conhecidas transporta um ou mais tipos de plasmídios. Os genes que transportam não são essenciais à sobrevivência da bactéria, mas podem condicionar características adicionais tais como fatores de virulência, resistência a agentes antimicrobianos, bacteriocinas, toxinas, fixação de nitrogênio e utilização de fontes não usuais de carbono. Muitas das características condicionadas por genes plasmidianos contribuem para a adaptabilidade da bactéria em condições especiais. As bactérias não constroem seus próprios plasmídios, mas os adquirem através do fenômeno da conjugação bacteriana, na qual uma bactéria transportando um plasmídio o transfere para uma outra bactéria, mantendo para si uma cópia deste. O transposon corresponde à pequena seqüência de DNA que é capaz de se mover dentro do genoma de uma localização para outra, portanto, os transposons são fragmentos de DNA linear considerados elementos genéticos móveis capazes de se inserirem em diferentes pontos do cromossomo bacteriano Após inserir-se em um determinado sítio do cromossomo, o transposon pode deixar uma cópia neste sítio, e, inserir-se em outro ponto do cromossomo, um fenômeno denominado transposição. Os transposons codificam uma ou mais proteínas que conferem características como resistência a drogas antimicrobianas, enterotoxinas, e, enzimas degradativas. O Biofilme consiste na comunidade estruturada de células aderentes a uma superfície inerte (abiótica) ou viva (biótica). A maior parte da atividade bacteriana na natureza ocorre, não com as células individualizadas, mas com as bactérias organizadas em comunidades sob a forma de um biofilme. 31 As bactérias estão presentes nos ambientes ou como células livres ou formando comunidades microbianas que variam em complexidade. Como células livres encontram-se em suspensão no ar, mergulhadas na água, associadas a tecidos animais ou vegetais, sobre ou no interior de partículas de solo, sobre rochas e objetos. Contudo, a vida microbiana na forma de células isoladas não é frequente na natureza, inclusive a maioria das bactérias encontradas em condições naturais ou em equipamentos clínicos ou industriais vivem em comunidades aderidas às suas superfícies. Comunidades microbianas complexas são responsáveis pelos ciclos biogeoquímicos que mantém a vida no planeta. Os biofilmes também têm importância clínica, por exemplo, a placa bacteriana que se forma sobre a superfície dos dentes, a colonização bacteriana de cateteres, e, implantes plásticos são exemplos de biofilmes que podem causar doenças. Infecções hospitalares em pacientes com cateteres urinários ou venosos são geralmente precedidas pela formação de biofilmes nas paredes internas dos cateteres, pois, fragmentos liberados do biofilme podem penetrar na bexiga ou na corrente sanguínea. Biofilmes também se formam sobre implantes plásticos contaminados como em válvulas cardíacas artificiais. Instrumentos esterilizados podem ser contaminados com membros da microbiota orgânica durante sua inserção. Se o cateter permanecer no local por um período de tempo, os biofilmes desenvolvem-se, e, servem de fonte de infecções duradouras por liberam células bacterianas continuamente. Os membros de biofilmes são mais refratários a antibióticos que organismos livres, e, são parcialmente protegidos da ação destruidora dos fagócitos. Implantes plásticos contaminados com bactérias são removidos cirurgicamente ao invés de se tratar o paciente com antibióticos. Pesquisas são feitas para o desenvolvimento de plásticos que inibam a formação de biofilmes. Os fatores que contribuem para que as bactérias tenham grande capacidade de se aderir, e, colonizar quase qualquer tipo de superfície com a qual entrem em contato incluem flagelos, fímbrias, adesinas e polímeros da 32 cápsula bacteriana, além de forças de adesão como atração eletrostática e hidrofóbica, força de Var der Walls, pontes de hidrogênio, e, ligações covalentes. 8 RESISTÊNCIA BACTERIANA A resistência bacteriana ocorre quando a bactéria evolui para combater o mecanismo de ação do fármaco. Acredita-se que o desenvolvimento da resistência bacteriana a antibióticos foi acelerado pelo uso indiscriminado desses medicamentos tanto nos seres humanos, quanto no gado. Estudos têm mostrado que existem três tipos de resistência bacteriana: Resistência intrínseca, resistência por mutação, e, resistência mediada por plasmídio. A resistência intrínseca é descrita quando a bactéria evolui para a produção de uma enzima capaz de degradar o fármaco, por exemplo, a enzima b-lactamase, sendo uma resistência intrínseca ao microrganismo. A resistência por mutação ocorre com a evolução, e, mutação que leve a alteração estrutural do microrganismo impedindo as ações do fármaco. A resistência mediada por plasmídio é a que envolve a passagem de informação da resistência por mutação de um microrganismo para outro, assim, o DNA alterado, que confere a resistência, é envolvido (empacotado) dentro de um plasmídio que pode ser transferido a outros organismos. 8.1 SEPSE A infecção é conceituada como a reprodução, e, o desenvolvimento de micróbios patogênicos levando à resposta do organismo. A palavra séptica vem do grego septikos que significa “que causa putrefação”, atualmente interpretado como o que causa infecção. A palavra sepsia também vem do grego sepsis significando “podridão”. A sepse é conceituada como uma reação de adaptação inadequada infecção grave em que ocorre a liberação de uma variedade de mediadores inflamatórios (conhecidos também como agentes inflamatórios). 33 Esses mediadores tanto podem ser produtos metabólicos bacterianos, como citocinas produzidas pelos seres humanos durante a inflamação ou outra doença inflamatória. Assim, podem causar a falência de vários sistemas orgânicos, como por exemplo, a supressão da função cardíaca, e, a síndrome de angústia respiratória aguda, sendo comum o desenvolvimento de insuficiência renal, além da possibilidade de provocar a coagulação intravascular disseminada. 9 ANTIBIÓTICOS ANTIBACTERIANOS BACTERIOSTÁTICOS E BACTERICIDAS Alguns antibióticos antibacterianos podem ser bactericidas ou bacteriostáticos, na dependência do microrganismo ou da associação com outros antibióticos, por exemplo, o cloranfenicol, que age como bacteriostático contra muitos microrganismos, é bactericida contra o Haemophilus influenzae. As sulfas e a trimetoprima, isoladamente, são bacteriostáticas, entretanto, quando associadas tornam-se bactericidas. Os principais antibióticos que são considerados bactericidas, são: Amoxicilina Ampicilina Bacitracina Canamicina Carbenicilina Cefalosporinas Estreptomicina Gentamicina Oxacilina Penicilina Polimixina rifampicina. Os principais antibióticos que são considerados bacteriostáticos são: 34 Ácido nalidíxico Eritromicina Lincomicina Nitrofuranos Tetraciclina. 10 SENSIBILIDADE DA BACTÉRIA AO ANTIBIÓTICO A sensibilidade da bactéria ao antibiótico constitui fator importante para o sucesso terapêutico da respectiva infecção bacteriana, e, o ideal é que o antibiótico a ser usado para o tratamento de determinada infecção seja selecionado após a identificação e determinação de sua sensibilidade ao fármaco. No entanto, em pacientes críticos em que a espera possa ser fatal ou que faltem recursos para a realização destes exames, deve ser indicada a terapia empírica imediata. Assim, a escolha do antibiótico na ausência de dados da sensibilidade deve ser fundamentada pela história clínica, e, o respectivo local da infecção, além de levar em consideração o estado geral do paciente, as condições do sistema imunológico, da função renal, da função hepática, e, inclusive, em caso de mulher, deve ser observada se existe a contraindicação do uso do fármaco em caso de gravidez ou lactação. Quando se refere a um antibiótico, o termo amplo espectro significa que o fármaco é eficaz contra muitos micróbios, enquanto um antibiótico é considerado de espectro limitado quando a eficácia é limitada a alguns microrganismos. A sensibilidade da bactéria ao antibiótico não deve ser confundida com a hipersensibilidade do indivíduo ao antibiótico, o que corresponde a reação alérgica. O local e a natureza da infecção são fatores importantes na escolha do antibiótico, por exemplo, uma infecção na pele causada por estafilococo pode 35 responder bem ao uso de antibiótico bacteriostático, entretanto, se o mesmo microrganismo provocar uma septicemia, deve ser utilizado um antibiótico bactericida, inclusive em altas doses. A resistência microbiana aos antibióticos tem recebido cada vez mais a atenção do Sistema Público de Saúde devido aos altos índices presentes nos hospitais no Brasil. A determinação da sensibilidade de bactérias aos antimicrobianos é uma das principais funções do microbiologista clínico. Vários tipos de exames podem ser solicitados ao laboratório para auxiliar a escolha terapêutica, por exemplo, o teste laboratorial mais adequado para cada situação clínica como: 1. Em caso de paciente ambulatorial, mulher jovem, com sua primeira infecção urinária, torna-se recomendável o antibiograma de difusão em disco. 2. Paciente com infecção hospitalar por bactéria multirresistente deve ser verificada a concentração mínima inibitória do antibiótico. 3. Em caso de paciente com osteomielite crônica fazendo uso de antibióticos nefrotóxicos, deve ser avaliado o poder bactericida do soro do paciente, durante tratamento Resumo sobre os Fármacos Antineoplásicos Estudos revelam que a quimioterapia antineoplásica começou a ser utilizada no final do século XIX, com a descoberta da solução de Fowler (arsenito de potássio) por Lissauer, em 1865, e, da toxina de Coley (associação de toxinas bacterianas), em 1890. Entretanto, foi a partir da observação dos efeitos da explosão de um depósito de gás mostarda em Bari, Itália, em 1943, durante a Segunda Guerra Mundial, ocasionando mielodepressão intensa e morte por hipoplasia de medula óssea entre soldados expostos, foi estudada a administração do gás mostarda em pacientes com linfoma de Hodgkin, e leucemia crônica, constituindo um projeto de pesquisa desenvolvido por farmacologistas do Pentágono, o que 36 acelerou, então, inúmeras pesquisas buscando-se ampliar o potencial de ação, e reduzir a toxidade dessas drogas. As neoplasias recebem nomes diferentes de acordo com a localização e forma: Tecido epitelial - CARCINOMA Tecido conjuntivo – SARCOMA Gânglios linfáticos – LINFOMA Glóbulos brancos – LEUCEMIA (que pode variar o nome de acordo com o quadro sangüíneo) QUINOLÔNICOS e ANTI-SÉPTICOS E ANALGÉSICOS DO TRATO URINÁRIO A enzima denominada DNA girase ou topoisomerase II é a responsável pela iniciação da síntese de DNA na bactéria, enquanto os quinolônicos interferem na ação desta enzima, inibindo a duplicação do DNA necessária à duplicação do microrganismo. Embora verifica-se uma elevada resistência dos estafilococos, este grupo de fármacos são indicados principalmente em infecções complicadas das vias urinárias; e, são também indicados no tratamento de infecções provocadas pelo Pseudomonas aeruginosa como em infecções respiratórias e otite externa; osteomielite bacilar Gram-negativa crônica; e, erradicação de salmonelas em portadores. Os quinolônicos ou quinolonas são subdivididos em não fluorados, e, fluorados. Os quinolônicos não fluorados são: ácido nalidíxico (Wintomylon); ácido oxolínico (Urilin); ácido pipemídico (Balurol) (Pipram) Pipurol); e, rosoxacino (Eradacil). 37 Os quinolônicos fluorados, também denominados fluoroquinolônicos ou fluorquinolonas, são: Ciprofloxacino (Ciflox) (Procin); gatinofloxacino (Tequin); levofloxacino (Levaquim) (Tavanic); lomefloxacino (Maxaquin); moxifloxacino (Avalox); norfloxacino (Floxacin) (Respexil); ofloxacino (Floxstat) (Oflox); pefloxacino (Peflacin). A presença do flúor aumenta a atividade inibidora da DNA-girase e a atividade contra os estafilococos. A maioria destes fármacos é administrada por via oral, mas, alguns destes são também administrados por via parenteral, como o ciprofloxacino, e, o levofloxacino Os fármacos quinolônicos (fluorados ou não) não devem ser utilizados na gravidez, nem em fase de lactação, e, inclusive a idade mínima para o uso dos fármacos fluoroquinolônicos é de 18 20 anos, pois, pode provocar lesões articulares permanentes, devido a erosão da cartilagem que tem ocorrido em crianças e adolescentes com estas drogas. Quanto à terminologia, alguns autores referem que todos os quinolônicos devem escritos com a terminação em artigo masculino (o), como ciprofloxacino, rosaxacino, pefloxacino, embora possa ser também encontrada na literatura, a grafia destes fármacos no gênero feminino como ciprofloxacina, pefloxacina e demais drogas deste grupo. O norfloxacino e o ofloxacino também são utilizados no tratamento da gonorréia; o norfloxacino no tratamento da prostatite bacteriana; e, o ofloxacino é utilizado no tratamento da cervicite. Os quinolônicos não fluorados são administrados unicamente por via oral, concentram-se somente na urina, portanto, devem ser indicados apenas para o tratamento de infecções do trato urinário. E, todos os quinolônicos (fluorados ou não), não devem ser administrados em gestantes e lactantes, nem é recomendável para pacientes com a idade inferior a quinze anos, nem como a pessoas com o histórico de crises convulsivas. Devido ao risco de fotossensibilização, durante o tratamento deve-se evitar exposição aos raios ultravioletas. antissépticos do trato urinário. A cefaleia, tontura e a dor abdominal podem como efeitos adversos com o uso de todos os quinolônicos. 38 Estudos recentes revelam que alguns pacientes podem apresentar excitação do SNC (neuroexcitação) devido ao uso de ciprofloxacino levando a irritabilidade, confusão, agitação, e, até mesmo convulsões. Estes efeitos adversos (quando ocorrem) são provocados devido a possibilidade do ciprofloxacino interferir de modo significativo na fisiologia normal do GABA. (O GABA corresponde ao ácido gama-aminobutírico que consiste no principal transmissor inibitório no cérebro, possuindo uma distribuição bastante uniforme em todo o cérebro, e, ocorre em quantidade muito pequena nos tecidos periféricos. O GABA é formado a partir do glutamato pela ação do ácido glutâmico descarboxilase conhecido como GAD, e, que é uma enzimaencontrada somente em neurônios que sintetizam GABA no cérebro. Possivelmente, cerca de 30% de todas as sinapses no SNC tem como transmissor o GABA). Os anti-sépticos e analgésicos do trato urinário mais utilizados, são: nitrofurantoína (Macrodantina); e, metenamina (Neohexal); (Sepurin); e, fenazopiridina (Pyridium). A nitrofurantoína apresenta atividade contra uma variedade de microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos que acometem às vias urinárias, com mecanismo de ação provavelmente sobre as flavoproteínas bacterianas podendo causar dano ao DNA das bactérias. Administrada somente por via oral, a nitrofurantoína é mais ativa na urina ácida. Recomenda-se que a acidez urinária deve ser mantida a pH de 5,5 ou ainda mais baixo, o que pode ser obtido com o ácido ascórbico (vitamina C), arginina, metionina e dieta rica em proteínas. Podendo também ser utilizado o cloreto de amônio, lembrando que doses excessivas de acidificantes em pacientes portadores de insuficiência renal, podem provocar a acidose metabólica. Para facilitar a acidificação da urina deve-se evitar antiácidos à base de carbonato de sódio ou de bicarbonato, a ingestão de frutas, de leite e derivados. Os principais efeitos adversos da nitrofurantoína são: náuseas, vômitos e diarreia. Tem sido também relatado pneumonite aguda e efeitos neurológicos (cefaleia, nistagmo e polineuropatias, provocando no paciente tendência a tropeçar) com o uso da nitrofurantoína. 39 A metenamina é utilizada em associação com o ácido ascórbico (para a acidificação da urina) em infecções crônicas das vias urinárias, embora não seja um fármaco útil em infecções agudas do trato urinário. Deve-se evitar o uso prolongado de doses altas de metenamina porque pode provocar a liberação de formaldeído o que irrita a mucosa do trato urinário. A fenazopiridina é considerada apenas um analgésico sobre a mucosa do trato urinário, e, pode ser utilizada em associação com a terapia antibacteriana, entretanto, não deve ser administrada por mais de 48 horas, nem deve usada por gestantes. O uso deste fármaco pode provocar coloração vermelha ou alanrajada da urina, assim como manchas da roupa. FÁRMACOS ANTIMICOBACTÉRIAS Os fármacos antimicobactérias consistem nas drogas que agem contra o Mycobacterium tuberculosis (causa a tuberculose pulmonar e extrapulmonar), e, contra Mycobacterium leprae (que provoca a Doença de Hansen). Drogas utilizadas no tratamento da tuberculose. A resistência bacteriana aos fármacos é um importante problema na quimioterapia da tuberculose, por este motivo, é recomendada a administração de duas ou mais drogas para retardar o surgimento de cepas resistentes à droga. Consideram-se fármacos de primeira linha os que possuem menor toxicidade e maior eficácia, enquanto os fármacos de segunda linha são o que possuem maior toxicidade, além de menor eficácia. Os principais fármacos também denominados de primeira linha utilizados no tratamento da tuberculose são: Isoniazida, Etionamida, Pirazinamida, Etambutol, Rifampicina, e, Estreptomicina. 40 Os fármacos chamados de segunda linha para o tratamento da tuberculose são: Ciclosserina (CS), e, o ácido amino-salicílico A isoniazida consiste na hidrazida do ácido isonicotínico, um análogo sintético da piridoxina, que inibe a síntese da parede celular da micobactéria por inibir a síntese do ácido micólico. A isoniazida é administrada por via oral, e, difunde-se para todos os líquidos orgânicos inclusive no LCR, sendo usada no tratamento de todos os tipos de tuberculose. Os fármacos mais utilizados no tratamento da Tuberculose não têm como contra-indicação a gravidez, inclusive é imprescindível o tratamento da gestante devido às complicações da doença, embora deva ser evitada a lactação. A toxicidade da isoniazida ocorre mais frequentemente no nível do SNC e periférico devido à competição entre esse antibiótico, e, o fosfato de piridoxal pela enzima apoptriptofanase, provocando uma deficiência relativa de piridoxina, o que causa neurite periférica, insônia e contração muscular. Para evitar estes e outros efeitos adversos, a piridoxina deve ser administrada em doses suplementares aos pacientes submetidos a tratamentos prolongados com a isoniazida. Pode ocorrer também a hepatite provocada pela isoniazida, principalmente em pessoas idosas que pode ser fatal. Tem sido relatados também anormalidades mentais e convulsões. Etionamida – fármaco do grupo das amidas heterocíclicas, age inibindo a síntese protéica pelo bacilo de Koch. Não é recomendada em pacientes com diabetes mellitus, em lactantes, nem em crianças. Alguns autores recomendam a etionamida como fármaco de segunda linha devido à toxicidade. Pirazinamida – trata-se de outro fármaco do grupo das amidas heterocíclicas, entretanto, pouco se conhece sobre o mecanismo de ação. Administrada por via oral, também está contra-indicado em crianças. Devido provocar a retenção de uratos não é recomendável o uso em pacientes com a doença Gota. Em altas doses pode provocar a hepatoxicidade. Etambutol – ainda com mecanismo de ação desconhecido, o etambutol é administrado por via oral. Como penetra no LCR é utilizado também no 41 tratamento da meningite tuberculosa. Não são comuns os efeitos adversos, que podem ocorrer como distúrbios gastrintestinais, artralgia, cefaléia, e, neurite óptica. E, pode provocar a exacerbação da doença Gota, pois, diminui a excreção de uratos. A estreptomicina já foi estudada no grupo dos aminoglicosídeos, sendo raramente utilizada devido a otoxicidade, principalmente vestibular, e, também a nefrotoxicidade. A cicloserina constitui um fármaco tuberculostático administrado por via oral, que age sobre inibindo a síntese da parede bacteriana. Pode ocorrer acúmulo desta droga no rim, em caso de insuficiência renal. Os efeitos adversos incluem: Neuropatias periféricas, e, pode ocorrer exacerbação de crises convulsivas em pacientes com a epilepsia. Rifamicinas ou ansamicinas. Em 1959, as rifamicinas foram inicialmente isoladas do actinomiceto conhecido como Streptomyces mediterranei, entretanto, foi reclassificado em 1969 como Nocardia mediterrânea. As rifamicinas constituem o grupo de antibióticos que possuem um grupamento aromático e uma longa ponte macrocíclica alifática (chamada ansa, que em latim, significa alça) entre duas posições não adjacentes do núcleo aromático. Possuem atividade contra bactérias grampositivas, gram-negativas, o Mycobacterium tuberculosis, e, o Mycobacterium leprae. Embora já existam cinco antibióticos diferentes que fazem parte desse grupo, no Brasil, atualmente, são comercializadas somente três rifamicinas: Rifampicina, rifamicina, e, rifamida. A rifampicina é principalmente utilizada na primeira fase do tratamento da Tuberculose. As mulheres que utilizam contraceptivos orais devem ser orientadas para utilizar outros métodos anticoncepcionais, em caso de tratamento da Tuberculose, pois, a rifampicina estimula o sistema citocromo P- 450 (sistema hepático) induzindo a biotransformação dos contraceptivos orais, o que pode resultar em ineficácia predispondo à gravidez. 42 Drogas utilizadas no tratamento da Doença de Hansen. No tratamento da Doença de Hansen também conhecida como Hanseníase são recomendados os seguintes fármacos: Dapsona, clofazimina, e, rifampicina. A dapsona, quimicamente relacionada com as sulfonamidas, inibe a síntese de folato pela Mycobacterium leprae, sendo administrada por via oral, entretanto, os efeitos adversos são freqüentes, como a hemólise, o que pode provocar a anemia, dermatite, neuropatia, anorexia, náuseas e vômitos. A clofazimina trata-se de um corante que não passa para o SNC, parece que tem ação sobre o DNA da micobactéria, e. os efeitos adversosincluem a discromia marrom-avermelhada da pele, e distúrbios gastrintestinais. A rifamicina já foi estudada como droga usada no tratamento da Tuberculose, sendo também utilizada no tratamento da Doença de Hansen. No tratamento da hanseníase tubrculóide são utilizadas a dapsona e a rifampicina. No tratamento da hanseníase lepromatosa (com muitos bacilos) são utilizadas a dapsona, a rifampicina e a clofazimina. 43 BIBLIOGRAFIA ARAUJO, L. U. et al. Medicamentos genéricos no Brasil: panorama histórico e legislação. 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