Absorção e distribuição medicamentosa

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TRANSCRIÇÃO
FARMACOLOGIA - AULA 3
Absorção e Distribuição
A farmacocinética (cinética = movimento) diz respeito ao movimento que o fármaco faz no organismo para chegar até o local de ação. Da administração até o local que ele faz efeito ele faz todo um caminho. E esse caminho é a farmacocinética. A farmacocinética é diferente da farmacodinâmica, pois esta última representa o mecanismo de ação do fármaco (o receptor ou a célula em que o fármaco age). 
Definição: Farrmacocinética é a ciência que avalia os aspectos qualitativos (qualidade da absorção) e quantitativos relativos aos processos de liberação, absorção, distribuição e eliminação (a eliminação compreende a biotransformação e a excreção) de fármacos no organismo. Sobre os aspectos quantitativos pode-se saber: quanto efetivamente foi absorvido, quanto foi distribuído, pode-se dosar a quantidade de fármaco na corrente sanguínea para fazer ajuste de dose (procedimento feito em pacientes de risco, principalmente aqueles com problemas renais, para saber quanto se tem que reduzir a medicação, a fim de diminuir o risco de toxicidade, diminuindo a quantidade de fármaco administrado). Nos EUA se dosam na corrente de pacientes críticos todos os fármacos com baixo índice terapêutico (medicamento que a dose letal (tóxica) está muito próxima da dose mediana).
FASES DOS MEDICAMENTOS NO ORGANISMO
Segundo Ariens, todo fármaco passa por 3 fases no organismo, ao receber uma dose do medicamente, o qual é comporto pelo fármaco:
1) Fase farmacêutica: I) ocorre a desintegração (se a forma farmacêutica for uma drágea, um comprimido ou uma cápsula) da forma farmacêutica (são transformados em grânulos ou agregados do princípio ativo); II) a consequente liberação do princípio ativo; III) e a dissolução desse no meio líquido do organismo.
(Ex. Um comprimido vai ser quebrado no estômago, e por ser administrado na forma inteira, ele precisa ser desintegrado da forma farmacêutica. O princípio ativo é liberado e dissolvido, e o princípio ativo está, então, disponível para absorção).
OBS – Xarope, emulsão e solução não precisarão ser desintegrados, pois o fármaco já esta dissolvido, ou seja, o princípio ativo já está em solução, pronto para ser absorvido. Dessa forma, esse tipo de medicamento tem efeito mais rápido. Porém, as pessoas não costumam tomar medicamentos líquidos por conta do sabor dos mesmos (ex. dipirona comprimido e líquida).
Existem formas de aumentar a velocidade de desintegração, como o uso de outras substâncias que fazem com que a desintegração ocorra de maneira mais veloz para maximizar a disponibilidade do fármaco para absorção. Ex. Ibuprofeno vem com a eliaginina (que aumenta a velocidade de desintegração deste), a cafeína aumenta a desintegração do analgésico etc. Quanto mais rápido desintegrar, mais rápido vai dissolver e mais rápido vai ser absorvido.
Existem formas farmacêuticas, como a drágea (que é um comprimido revestido por açúcar polido) é feita para ser liberada e dissolvida no intestino. Então a absorção vai demorar a ser feita, pois esta vai ter que passar pelo estômago antes.
Tomar medicamento sólido com líquido ácido para melhorar a desintegração... Por exemplo, um analgésico, para a dor de cabeça junto com limonada o efeito é mais rápido?
Sim, pois o caráter do analgésico é ácido, se a natureza dele fosse básica, prejudicaria, só que isso não é recomendado por conta dos problemas gástricos, pois os analgésicos já tem tendência a causar problemas gástricos, e tomando-os com líquidos ácidos, essa tendência aumenta. O único fármaco que se recomenda tomar com suco cítrico é o sulfato ferroso, porque no SUS não tem ele revestido, tem apenas o sulfato ferroso. A absorção do sulfato ferroso, se tudo der certo, é de apenas 20%. Só que se o paciente tiver comido ou estiver com o estômago básico, essa taxa de absorção cai mais ainda. O suco cítrico é uma tentativa de garantir esses 20%, que já é muito pouco. O problema é que os pacientes tendem a tomar isso como hábito e passar a tomar todos os medicamente com suco, e existem medicamentos que terão seu efeito prejudicado se forem ingerido com suco. A mesma coisa serve para o leite (eles rapidamente tomam o hábito de ingerir todo medicamento com leite, e muitos medicamentos interagem com leite de modo a perder de 60 a 70% de sua eficiência), a ingestão de álcool também é outro problema, apesar dele não diminuir o efeito de anti-inflamatórios e antibióticos, ele aumenta o risco gástrico. Por isso, o líquido universal para a tomada de medicamento é a água, com raríssimas exceções, como o sulfato ferroso. Porém o medicamento comprado na farmácia (deogenato, passado, por exemplo, pelo o obstetra para a grávida) já vem revestido, por isso não requer a ingestão de suco cítrico conjuntamente (a desintegração ocorre no estômago e no duodeno).
2) Fase Farmacocinética: nessa fase o fármaco vai sofrer: absorção, distribuição, biotransformação e excreção. (Após o fármaco ser absorvido e distribuído, é dito que este está disponível pra ação, ou seja, ele tem disponibilidade biológica. É nesse momento que o fármaco entra na fase farmacodinâmica máxima do medicamento no organismo (auge), momento em que o fármaco interage com o receptor da célula-alvo (ou uma enzima ou uma proteína) para gerar o efeito). 
Ex.1 - o analgésico impede a ação de uma enzima COX, que impede a transformação do ácido araquidônico em prostaglandina, que é a substância da dor. 
Ex.2 - Anti-hipertensivo (ramipril) inibe uma enzima chamada ECA (enzima conversora de angitensinogênio), que age convertendo angiotensina 1 em angiotensina 2. A angiotensina 2 é crucial para aumentar a pressão arterial. Se você inibe a ECA e impede a transformação da 1 em 2, você impede o aumento da pressão arterial (isso é farmacodinâmica - mecanismo de ação).
(Isso é farmacocinética: o ramipril é um comprimido, vai ser desintegrado no estômago, vai dissolver, vai liberar o princípio ativo, vai ser absorvido, vai ir par a corrente sanguínea para ser distribuído por todo o organismo, vai chagar na ECA). 
EX. 3 - Omeprazol - é uma cápsula, vai desintegrar o revestimento, liberando o princípio ativo pra ser dissolvido e absorvido no estômago, vai ser distribuído na corrente sanguínea (interessante é que para ele fazer efeito nas células parietais (isto é, nas células do estômago), ele precisa primeiro ir para a corrente sanguínea, embora ele seja absorvido no estômago), e por essa ele chega por dentro nas células parietais, via canalículos (ele não faz efeito assim que é absorvido). Quando ele chega via canalículos, ele bloqueia uma bomba chamada de hidrogênio-potássio-atpase, que é uma bomba de próton que secreta um hidrogênio e um próton. Essa bomba é o ponto final da secreção ácida, e uma vez bloqueada essa bomba impede em 95% ou mais a produção de ácido clorídrico, controlando, assim, a acidez do estômago.
Ex. 4 – anestésico bloqueia uma bomba de sódio-potássio do nervo, o que impede a transmissão do impulso nervoso.
3) Fase farmacodinâmica: diz respeito a interação do fármaco com seu receptor no tecido alvo.
A maior parte dos mecanismos de ação já são desvendados. Hoje nenhum fármaco pode ir para o mercado sem que se conheça o mecanismo de ação, diferente do que ocorria antigamente. Ex. antidepressivo, descobertos nos anos 50, mas só por volta do 80 descobriram que eles agiam aumentando as monoaminas. O AAS, a dipirona também são exemplos. O mecanismo de ação tem que tá na bula, junto das informações técnicas. Dentre as informações técnicas deve-se ter informações sobre: absorção, distribuição, interações medicamentosas e com alimentos, meia-vida etc.
As fases da farmacocinética também são chamadas de LADME (liberação, absorção, distribuição, metabolismo e excreção).
LIBERAÇÃO
A liberação é a primeira fase da farmacocinética. Inicia após a desintegração e dissolução. Só então o princípio ativo vai ser liberado. Essa liberação pode ser de duas maneiras:
1) Formas convencionais de dosagem: a dissolução geralmente é mais rápida do que a absorção.(Existem uma maior quantidade de fármaco dissolvido do que sendo absorvido, o que implica em menos eficiência, e necessidade de tomar mais medicação para obter/manter uma dada taxa de absorção. A medida que vai sendo absorvido, a quantidade de fármaco disponível no intestino ou estômago vai diminuindo). 
2) Formas de liberação programada: a dissolução é lenta o suficiente para manter uma taxa constante. (Esses fármacos servem para aumentar a meia-vida do remédio, para o paciente usar menos vezes o medicamento por dia, e melhorar assim, o conforto e a chance de adesão ao tratamento, e a realização correta da administração do mesmo, principalmente quando se trata de paciente com doenças crônicas. Quanto menos vezes por dia você tomar o medicamento, maior vai ser a taxa de adesão ao tratamento).
Ex - cabramarzepina, usada por paciente epiléticos – no passado o paciente tinha que tomar 4 vezes, pois sua meia vida era de 6 horas. Hoje existe o tegretol CR, que é um fármaco de liberação programada, que aumenta a meia-vida e faz com que esses paciente só precisem tomar o medicamento duas vezes ao dia.
Ex. tramal (tramadol - usado em caso de zika e chikungunha) que tinha meia vida de 4 horas. E passou a ter uma versão de liberação programada, que tem meia vida de 12h.
Ex.Insulina do SUS – é uma solução entre insulina regular (de absorção imediata) e insulina NPH, que é de liberação programada (protamina que libera de 12 a 18h), fazendo com que a meia vida da insulina seja de 18h. Se o paciente for controla, basta tomar uma vez ao dia.
As forma de liberação controlada aumentam as formas de segurança, pois permitem um melhor uso de fármacos de alta toxicidade e meia-vida biológica muito curta, pois sua liberação é gradativa, e sua absorção também. 
Fármacos de liberação imediata (tradicionais) – é absorvido assim que se toma.
Fármacos de liberação retardada fica mais tempo no estômago ou no intestino, só vai ser liberado mais tarde, mas quando for, vai ser liberado todo.
Fármacos de liberação programada libera gradativamente.
Cápsula libera o princípio ativo no estômago; drágea, libera no intestino; cápsula com granulado de substância ativa revestida libera aos poucos, ao longo de todo o trato gastrointestinal; comprimido matriz, é feito com duas ou três membranas. A primeira capa é permeável, então, entra água e rapidamente libera o princípio ativo, a segunda é semipermeável, então, entra água, mas demora mais um pouco; a terceira é muito impermeável, a água só libera depois de muito tempo ( Ex. Adalacte, no passado era usado como medicamento para controle hipertensivo, mas ele fazia a pressão cair muito rápido, ao ponto de causar hipóxia no paciente. Porém, se ele for absorvido lentamente, ele se torna um fármaco excelente para o controle da angina. Então, colocaram nefetibina, que é o princípio ativo desse adalacte, dentro de um comprimido matriz, o que o torna um fármaco de liberação programada, capaz de manter por 24h a liberação gradativa).
O grande problema dos medicamentos de liberação programada é o custo, haja vista toda a tecnologia de produção dos mesmos, que se diferencia de um medicamento comum. Ex. Implantes de anticoncepcional, tecnologia de liberação de fármacos por 5 anos (fica no tecido subcutâneo). No SUS deve-se obedecer ao princípio do que é melhor e com menor custo pra si e para sua comunidade. Deve-se busca a efetividade, com o menor preço possível. Por os medicamentos programados serem muito caros, muitas vezes o SUS (RENAME – relação nacional de medicamentos essenciais) opta por medicamentos tradicionais, que você tem que tomar mais, mas que tem o mesmo efeito no fim.
ABSORÇÃO
	
Absorver compreende a passagem do fármaco(após este ter sido desintegrado e dissolvido e liberado) para a corrente sanguínea. Absorver é transpor barreiras biológicas (membranas), desde o local de administração até os líquidos de distribuição do organismo (compartimento central).
Adsorver é o contrário de absorver. Adsorver é reter, impedir a passagem. Ex. carvão ativado impede a absorção e promove a adsorção. O fármaco se liga ao carvão e é eliminado, pois o carvão não é absorvido.
Só existe uma via que não sofre absorção (nesse caso o fármaco não transpõe nenhuma membrana), que é a endovenosa, pois o fármaco já é administrado na própria corrente sanguínea, por isso é a que tem efeito mais rápido. Todas as outras vias sofrem absorção. 
VIAS DE ABSORÇÃO
Via de administração sublingual - vai direto pra corrente sanguínea, logo após passar pela barreira da mucosa oral. A absorção é imediata. Porém, não dá toda hora para administrar remédio por essa via, pois, dependendo da natureza do fármaco este pode gerar lesões na mucosa (região muito sensível), como irritações e até úlceras (a depender da substância).
Ex. quem tem angina (contração rápida e forte da aorta) tem que ter sempre um isordil (vasodilatador) pra por de baixo da língua em casos de emergência (a aorta tem que ser imediatamente dilatada).
Ex. um comprimido de AAS infantil, pondo debaixo da língua de paciente que estão enfartando, reduz em 30% a chance de morte desses pacientes (antiagregante plaquetário).
Na mucosa gástrica e intestinal, o fármacos absorvidos por essa via gastrointestinal, existe um sistema de vaso chamado sistema porta. Então o medicamento é levado para o fígado, antes de chegar à circulação sistêmica. Nesse ponto tem-se um problema, pois parte desse fármaco pode se perder no fígado, sendo biotransformado. Quando a indústria farmacêutica faz os teste sobre um medicamento, ela tem que descontar o que pode ser perdido em processo como este e o quanto de fato chega até a corrente sanguínea. Ex. a cada 10 mg ingeridas, 9 são biotransformadas no fígado e apenas 1mg chega até a corrente sanguínea. Eu preciso de 5mg pra fazer efeito. Então deve-se aumentar a dose. Porém, vale ressaltar que um fármaco desenvolvido para uma via não pode ser administrado por outra, com grande risco de intoxica e matar o paciente. 
Na mucosa retal existe 2 tipos de vaso, as veias hemorroidais superiores e as inferiores. As superiores levam para o fígado, enquanto que as inferiores levam direto para a circulação sistêmica. Logo 50% vai pra o fígado e 50% vai fazer efeito direto. Em termos de absorção, é mais vantajosa que a via oral, o problema é o incomodo, o desconforto de usar, é inconveniente, anti-higiênico, modo certo de introdução. Possui muita interferência. 
Mucosa nasal – não tem absorção sistêmica nenhuma (exceto pela cocaína), pois não chega corrente sanguínea sistêmica. A cocaína é o único fármaco que é absorvido pela mucosa nasal. Descongestionantes nasais só tem efeito local, caso você não o engula. Só teria efeito sistêmico se chegar aos alvéolos pulmonares (que tem cerca de 200 m² de vasos), esses sim tem estrutura para absorver um fármaco e gerar um efeito sistêmico rápido e central, muitas vezes.
Regiões subcutânea e submuscular – nessas regiões os fármacos são absorvidos pelos vasos sanguíneos. A subcutânea, é uma região pouco vascularizada (normalmente o fármaco passa do tecido subcutâneo para o músculo para sofre absorção). O músculo absorve rápido por ser muito vascularizado. 
OBS - Protocolo padrão na emergência (aplica-se): ranitidina (para proteger o estômago), antiermético (vonal, para vômito), buscopan composto (que já vem com dipirona, para dor e como relaxante), geralmente por via endovenosa (que não tem absorção, mas o efeito é imediato).
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO
São 7 os fatores listados:
1) Interação com alimentos: vários fármacos interagem com alimentos. 
Ex.1 - a hidrolorotiazida, que é um diurético mais usado no mundo todo, tem sua absorção diminuída com dieta normal ou com dieta rica em carboidratos. Para que a absorção desse medicamento não seja prejudicada, você tem que tomá-lo em jejum.
Ex. 2 - Ampicilina, que é um antibiótico muito usado, tem que ser tomada longe das refeições, pois todos os alimentos tendem a interagir com ela e diminuir sua capacidade de absorção.
Ex. 3 - ciprofloxacina,que é uma quinolona de terceira geração, que de 5 anos para cá começou a ser muito usada na odontologia para situações onde você não tem resposta para infecções odontogênicas por anaeróbio. Tem sua absorção diminuída por leite, iogurte, alimentos ricos em ferro, manganês, zinco, cálcio. Deve ser tomada 2h antes das refeições ou 3h após.
Ex. 4 - Tetraciclina, tem sua absorção reduzida entre 50 a 90% quando interage com alimentos ricos em cálcio e manganês. É um fármaco muito usado no tratamento de periodontites graves. 
Ex. 5 - ferro, tem absorção diminuída pela interação com alimento gerais e principalmente básicos. O sulfato ferroso, no melhor cenário tem uma taxa de absorção de apenas 20%. Caso interaja com medicamentos, essa taxa tende a ser ainda menor. Deve ser tomado com medicamentos cítricos.
Ex. 6 - Levodopa, medicamento usado para o Parkinson, tem sua absorção diminuída por alimentos ricos em proteínas e ferro. Por exemplo, carne.
Ex.7 - Cefalosporina, tem diminuição e retardo da absorção quando interage com refeição regular.
Ex. 8 - Metotrexato (usado para tratamento de doenças autoimunes, como o lúpus, artrite) – interage com café da manhã e diminui a velocidade de absorção e extensão da absorção.
 Ex. 9 - Captopril (anti-hipertensivo), tem que ser tomado em jejum, pois refeições regulares afetam negativamente a absorção desse fármaco.
Ex. 10 - paracetamol, tem sua absorção retardada quando interage com refeições ricas em carboidrato (Não se pode dar paracetamol com açúcar para crianças).
 
Existem também medicamentos que tem sua absorção aumentada quando interage com alimentos.
Ex. 1 – Ergotamina (analgésico), tem sua absorção aumentada quando se associa à cafeína.
Ex. 2 – Teofilina (antiasmático) tem seu efeito aumentado quando associada a café, chá e outras bebidas que contenham cafeína.
Ex. 3 – Fenitoína (anti-convulsivante) tem absorção aumentado com refeições regulares e dieta rica em gordura.
Ex. 4 – Propanolol (anti-hipertensivo), tem sua absorção aumentada com dieta normal;
Ex. 5 – Metoprolol (beta-bloquador usado para doenças cardiovasculares, dentre elas a hipertensão), tem sua absorção aumentada com dieta normal.
Ex. 6 – Griseofulvina (antifúngico), tem sua absorção aumentada com substâncias oleosas.
OBS – Existem fármacos que podem ter sua absorção prejudicada ou melhorada com a interação com alimentos. A grande maioria dos fármacos pode ser usadas nas refeições (analgésicos, antinflamatórios, antibióticos, exceto suas exceções citadas acima), porém, quando não se pode, é necessário saber, pois tais interações resultam em muita perda de absorção do fármaco. Inclusive, nas informações técnicas da bula, deve ter a informação de esse fármaco faz interação com alimentos.
2 – Área de superfície de absorção (> superfície, < partícula, > velocidade de dissolução).
Quanto maior a for a área de superfície, e menor for a partícula, maior será a velocidade de dissolução. O intestino é a maior área de superfície de absorção que se tem no corpo.
Quanto mais dissolvida tiver a partícula e menor ela for, mais rápido vai ser a penetração.
3 – Concentração do fármaco
Quanto maior a concentração, maior vai ser a absorção (por isso existe dose).
4 - Dissolução
Quanto mais rápido for a dissolução, mais rápido ocorrerá a absorção.
5 – Solubilidade
	A nossa membrana é formada por uma bicamada lipídica, em que existe uma cabeça polar (hidrofílica), formada por glicerol e ácido fosfórico; e uma cauda apolar (hidrofóbica), formada por ácidos graxos.
Quando o fármaco é lipossolúvel, ele consegue passar livremente pela membrana. Porém, quando ele é hidrossolúvel, ele não vai conseguir passar livremente pela membrana, ele não vai ser absorvido, pois para ser absorvido, um fármaco precisa passar de uma célula para a outra para ser distribuído também. Quando ele é hidrofílico, o fármaco tende a ficar preso (não faz difusão passiva).
Dessa forma:
1) A lipossolubilidade: permite a passagem do fármaco pela bicamada lipídica das membranas biológicas através da difusão passiva.
2) A hidrossolubilidade: só ocorre absorção quando existem nas membranas sistemas transportadores específicos ou canais e poros hidrofílicos. (Se o fármaco for hidrossolúvel ele não passa por difusão passiva, requer transportadores).
Difusão simples – é a favor do gradiente de concentração. Vai do meio mais concentrado para o menos concentrado. Não gasta ATP. 
Para fármacos hidrossolúveis, existem os transportes especializados: 
1) difusão facilitada (tem transportador, mas não gasta ATP). 
Quando um fármaco faz interação com um alimento, a preferência é de que sempre o alimento seja absorvido no lugar do fármaco. Isso se dá pois o fármaco está usando o transportador que originalmente serve para transportar aquele nutriente. A mesma proteína que se usa pra transportar um fármaco é aquela que se usa para transportar um nutriente. Logo, quando se está competindo, logicamente o corpo tende a absorver mais nutrientes, pois esse transporte foi feito para a absorção do nutriente e não do fármaco. Sempre a preferência vai ser do nutriente.
Ex. Levodopa é absorvida por difusão facilitada, que é absorvida pela mesma atpase que absorve proteína. Se eu tiver muita proteína, eu vou absorver a proteína e não a levodopa.
2) Transporte ativo é realizado por ATPases, tem gasto de ATP e vai contra o gradiente de concentração. É a forma eficiente de absorção, mas gera muitos gastos.
3) Difusão por poros – são pouquíssimos fármacos que conseguem ser absorvidos por poros, pois requer ter baixo peso molecular e ser muito volátil. Um exemplo é o etanol e o metanol. Por isso que se você bebe de estômago vazio, você fica bêbado muito rápido, ele é rapidamente absorvido pelos poros estomacais.
4) Endocitose e exocitose - são processos que ocorrem mais com substâncias fisiológicas. Raramente se vê isso com fármacos. (endocitose – envaginação da molécula; exocitose - liberação de uma vesícula).
6- pH do meio e o pKa da droga
Para ocorrer a difusão passiva, o fármaco tem que estar na forma não ionizada, que a gente chama de forma molecular, ou seja, sem cargas, sem prótons. Para que ocorra a absorção, o fármaco não pode estar ionizado. 
Ácidos são doadores de prótons, e bases recebem prótons. Ácido em meio ácido não doa prótons (nem recebe prótons, não acontece nada), ou seja, fica na forma não ionizada, molecular (passível de absorção), ácido em meio básico se dissocia em função do pH do meio e se ioniza, reduzindo sua capacidade de absorção por difusão passiva.
Um fármaco ácido no estômago (com pH ácido) não vai se ionizar, vai se manter na forma molecular, estando, portanto, na forma como este pode ser absorvido. Já um fármaco básico, quando chega ao estômago, com pH ácido, se dissocia e se ioniza, pois passa a receber prótons vindas do meio ácido. Mas quando este mesmo fármaco chegar ao intestino (principalmente ao jejuno e ao ílio, pois o duodeno ainda é ácido) ela volta a forma não ionizada, capaz de ser absorvida pelo organismo, via difusão passiva.
A forma não ionizada é lipossolúvel e é bem absorvida. Bases fracas tem boa absorção em pH mais elevado (meio básico); ácidos fracos tem boa absorção em pH mais baixo (em meio ácido). Fármacos são sempre eletrólitos fracos (ácidos fracos e bases fracas), isso quer dizer que eles podem se dissociar segundo o pH do meio. Por isso que fármacos básicos dissociam e se ionizam ao passar pelo estômago, e volta a forma não ionizada ao chegarem no jejuno e no ílio. Já os fármacos ácidos não se ionizam ao chegar no estômago, mas se esses não forem absorvidos nesse, ao chegarem ao intestino estes assumirão a forma ionizada, por o pH do meio ser básico. 
Logo, a mudança de pH é interessante, pois permite a absorção tanto de fármacos básicos quanto de fármacos ácidos. Só tem um problema, quando é necessário um efeito rápido de um fármaco básico, por exemplo, em caso de alergia, os antialérgicos são todos básicos, o que significa que o tempo até o mesmo chegar ao intestino para fazer efeito será muito elevado.Por isso que nesses casos toma-se antialérgicos (ex. fenergan) na veia, para se obter efeito imediato. Já para os ácidos (antialérgicos e antinflamatórios, muito usados na odontologia), esses são rapidamente absorvidos já no estômago.
A quantidade de formas ionizadas e não ionizadas que se tem no estômago (ou intestino) eu posso descobrir através da equação de Henderson-Hasselbalch, que leva em consideração o pKa do fármaco e o pH do meio. Todo fármaco tem um pKa, que é a constante de dissolução, e todo meio tem um pH. 
Ácidos fracos:
	pKa = pH + log	 [ NI ]
			 [ I ]
Bases fracas:
	pKa = pH + log	 [ I ]
			 [ NI ]
É importante levar essa fórmula em consideração porque existem exceções a essa regra: existem ácidos tão fracos que tem características de bases e bases tão fracas que se comportam como ácidos, ou seja, ácido que vão se dissociar no estômago e só ser absorvido no intestino, e bases que vão ser absorvidas já no estômago, e se dissociando no intestino.
Ex. Diazepan é uma base com o pKa de 3,5, logo vai ser mais absorvido no estômago que no intestino.
O ácido ascórbico (ácido da vitamina C) tem um pKa de 11,5, sendo, então mais absorvido no intestino.
Tinha-se uma aula prática onde se administrava em rato estricnina, que como vocês sabem é um veneno (muito usado como pesticida). A estricnina tem um pKa de 8. E se fazia o seguinte: o animal 1 recebia a estricnina no estômago (com pH 2) -; o animal 2 recebia estricnina no intestino (pH=7). Em ambos os animais, se fazia uma incisão em que se expunha o estômago e o intestino, amarrava a conexão entre esses dois órgãos, para que eles não se comunicassem. O objetivo era ver em quanto tempo a estricnina fazia efeito quando aplicado no estômago e quando aplicada no intestino.
No estômago a proporção encontrada era de 10 elevado a 6 moléculas ionizadas, para 1 não ionizada, capaz de ser absorvida. Logo, quando administrada no estômago, a estricnina não mata o animal.
No intestino, a proporção é de que para cada 10 moléculas ionizadas, tem uma não ionizada, capaz de ser absorvida. Quando chegasse no ílio, que o pH é 8, igual ao pKa, a proporção seria de um para um. Logo, rapidamente em torno de 3 a 2 minutos o animal começava a convulsionar e morria.
Quando pH = pKa 50% das moléculas vão estar ionizadas e 50% não ionizada. 
Ex. se eu tomar só o rebite, este só vai ser absorvido no intestino; mas se eu tomar o rebite com um antiácido, este vai ser absorvido no estômago rapidamente, pois o antiácido reduz o pH estomacal, facilitando a absorção de fármacos básicos. 
A maioria dos fármacos ácidos são absorvidos no estômago (pH de 1 a 2 em jejum, 3 após refeição) e no duodeno (pH 4), a maioria dos fármacos básicos são absorvidos no jejuno (pH 6 a 7) e no ílio (pH de 7 a 8). A equação de Henderson-Hasselbalch serve para compreendermos essas exceções. Por meio desse conhecimento, pode-se estabelecer as melhores forma de administração para casos de emergência (em que fármacos básicos ou ácido que se comportam como base precisam ser administrado via endovenosa) e para casos de manutenção (em que fármacos básicos ou ácido que se comportam como base tem tempo para ser absorvido no intestino; é um uso em que a imediaticidade do efeito não se faz tão necessário).
7) Circulação local
Quanto mais vascularizado uma região é, maior a taxa de absorção de uma substância. 
DISTRIBUIÇÃO 
Após o fármaco ser liberado e absorvido, ele vai ter que chegar aos mais diferentes tecidos do organismo. A forma como ele chega, então, é chamada de distribuição. Quando se toma um comprimido (por ser uma forma farmacêutica de via oral) esse fármaco absorvido foi para o fígado (onde parte do mesmo foi biotransformado), depois foi para circulação geral, e daí foi para o coração para ser mandado para os mais diferentes tecidos. Quando se usa via endovenosa, já vai mais rápido pois este é lançado no vaso, e por isso, já se distribui por diferentes tecidos.
Modelos Teóricos de Distribuição
1) Modelos de um compartimento
É um modelo utópico, e não adequado, e muito simples. Diz que ao se tomar um medicamento, ele é igualmente distribuído por todo o organismo. A distribuição não ocorre dessa maneira, pois existem tecidos que os fármacos penetram com muito mais dificuldade, ou menos não penetram, existem tecidos em que o fármaco chega muito mais rapidamente que outros.
2) Modelo de dois compartimentos.
A distribuição é feita em duas partes, uma central e a outra periférica. O compartimento central é compostos por tecidos e órgãos com alta perfusão, muito vascularizados, como: coração, pulmão, intestino, cérebro, rim etc . São órgãos em que o sangue está passando o tempo todo. Inicialmente o fármaco se concentra nesse compartimento central. Ele vai primeiro para os órgãos que tem mais vasos. É apenas num segundo momento, mais lento, que ele vai para o compartimento mais periférico, que é o tecidual.
O compartimento periférico é formado pelo conjunto de tecidos e órgãos com os quais o plasma se equilibra da forma mais lenta. Então, depois de um tempo, o fármaco vai sendo distribuído para outros locais.
No compartimento central o fármaco fica por mais tempo, num primeiro momento, mas no compartimento periférico ele vai demorar mais. Quando ele fizer efeito, ele volta para o compartimento central para ser eliminado.
No sangue o fármaco pode: 
1)estar na forma livre (dissolvido no plasma, ocorre quando o fármaco é hidrossolúvel); 
2) estar ligado a uma proteína plasmática (principalmente à albumina);
 3) estar ligado aos eritrócitos (hemácias).
 
A maioria dos fármacos são lipossolúveis, logo, apresentam dificuldade para circular pela corrente sanguínea. Nesses casos, eles “pegam carona” com as proteínas plasmáticas para se distribuir rapidamente. Então, normalmente a fração total de fármaco no sangue é o fármaco unido à proteína plasmática mais o fármaco livre.
F Total = F unido + F livre 
IMPORTANTE: A ligação do fármaco com a proteína plasmática é reversível. A medida que o fármaco vai para o tecido, outro vai liberando, fazendo esse processo várias vezes. Quando o fármaco está ligado a proteína plasmática ele está sempre no vaso. Quando ele se desliga, é para fazer efeito. Quando ele volta pra o vaso ele não se liga de novo à proteína plasmática, porque ele perdeu afinidade. E a medida que o que estava fazendo efeito volta para o vaso, o que está ligado à proteína vai se desligando e indo para o tecido onde vai fazer efeito (o fármaco tende a perder a afinidade com a proteína plasmática à medida que o tempo vai passando). 
O fármaco ligado à proteína plasmática serve como um depóstio, e o livre é o fármaco capaz de fazer efeito (pois só nessa forma ele é capaz de sair do vaso e ir para o tecido fazer efeito).
Ex. Lidocaína (anestésico mais usado na clínica) – dura até 3h. A lidocaína tem 60% de ligação com a proteína plasmática (estando no vaso). Isso quer dizer que 40% da lidocaína já tá pronta pra fazer efeito imediato. 
Bupivacaína (mais usado em hospitais ou para procedimentos muito longos) - dura 8h. A bupivacaína tem 95% de ligação à proteína plasmática. Isso quer dizer que 95% da bupivacaína tá no vaso, e apenas 5% tá livre pra fazer efeito imediato. 
Por isso a lidocaína faz efeito mais rápido, embora dure pouco, e a bupivacaína demore mais para fazer efeito, mas tenha uma duração bem mais prolongada, pois vai liberando de 5 em 5%, enquanto que a lidocaína libera o fármaco da proteína numa taxa maior (40% + 40% depois os 20% restante).
A meia-vida (tempo que o fármaco dura no organismo) do fármaco no organismo não depende apenas do quanto esse se liga a uma proteína plasmática, depende de outros fatores também, como absorção entre outros. Quanto mais ligado à proteína plasmática, mais ele tende a permanecer no organismo.
Proteínas plasmáticas mais importantes:
1) Albunina (é a mais importante do nosso organismo, porém decai com a idade, por isso que paciente idosos devem passar por ajuste de dose). Corresponde a 0,4% do peso total do nosso organismo. Éa mais importante por se ligar a TODOS OS FÁRMACOS ÁCIDOS. 
2) Alfa 1 Glicoproteína Ácida – é a principal proteína que se liga a fármacos básicos, como lidocaína, propranolol, quinidina, imipramina... etc.
3) Lipoproteínas - HDL, LDL, VDL – se ligam a fármacos gordurosos (lipofílicos). Transportam ativamente lipídeos no plasma e fármacos básicos, ex.clorpomazina e imiprimina.
4) Eritrócitos – se ligam mais a fármacos básicos, orgânicos. Ex. clorpomazina e imiprimina.
5) Proteínas endógenas (o fármaco pode utilizar transportadores de substâncias endógenas quando é semelhante à mesma):
Transferrina – transporta o ferro;
Transcortina – transporta corticoides;
Toranscobalamina - transporta vitamina B12
ACÚMULO DE FÁRMACOS
A distribuição de um fármaco não é uniforme. Desse modo, existe a tendência do fármaco a se acumular em alguns locais como o tecido adiposo, rins, fígado... A tendência é que exista uma manutenção do equilíbrio entre o plasma e o tecido, conforme esse vai liberando o fármaco lentamente. O fármaco acumulado uma hora vai sair. O problema é que, em alguns órgãos, até ele sair, pode causar um estrago considerável. Então, existem 2 locais onde não se deve acumular fármaco de nenhuma maneira (dois locais críticos):
1) Barreira hemato-placentária (se eu acumular fármaco no feto, eu posso trazer prejuízo pro feto)
2) Barreira hemato-encefálica (se eu acumular fármaco no cérebro, eu posso gerar um dano neuronal).
Existem fármacos que se acumulam em pacientes obesos, e fica dias sendo liberado, mesmo depois que o paciente parou de ingeri-lo, e ainda tem efeitos colaterais durante dias. Porém nesses casos (quando se acumulam nos rins, olhos, ossos, gordura, pulmão), fora os efeitos colaterais, tal fármaco não vai trazer grande problemas, o que já não pode ser dito das barreiras acima.
BARREIRA HEMATO-PLACENTÁRIA
A placenta é uma barreira. É um conjunto de tecidos entre a circulação materna e a circulação fetal. Essa barreira só permite a passagem de fármacos muito lipofílicos, apolares e de baixo peso molecular. Mas infelizmente, nem todos os fármacos de baixo peso molecular são isentos de toxicidade para o feto. Muitos fármacos conseguem atravessar a placenta, como: tiopental, anestésicos, álcool, antibióticos, morfina e heroína, cocaína (drogas de abuso), o que pode trazer grande prejuízos ao feto. Isso também não quer dizer que todo fármaco que passe a placenta vai trazer prejuízos para o feto. Existem muitos casos de mães que precisam tomar corticoides para maturar o pulmão do bebê, ou antibióticos, para tratar a sífilis congênita. Existem fármacos que precisam passar a BHP. 
Na década de 60 ocorreu um problema grave com a talidomida, que hoje é um fármaco usado no tratamento de hanseníase e linfoma, mas na década de 60, esse fármaco foi usado para enjoo de gravidez. Porém esse só foi testado em uma espécie animal, em ratos, e pra infelicidade o rato metabolizava a talidomida e não chegava no feto, característica que o ser humano não tem. O resultado foi o nascimento de crianças com focomielia (forma de foca), com má formações nos braços e nas pernas.
De 3000 substância que são teratogênicas em animais, 1 só é teratogênica no ser humano. E a talidomida fugiu a regra. Hoje, um fármaco só pode ser usado em um ser humano se ele for testado antes em pelo menos 3 espécies diferentes. 
Por conta desse episódio, a FDA criou uma tabela para classificação dos fármacos quanto ao risco para a gestação (teratogenia – geração de monstro humano).
De 0 a 3 semanas é o período do tudo ou nada – ou aborta ou não acontece nada, pois nesse período não há mitose, então não se tem como interferir na divisão celular. 
De 4 a 8 semanas é o período mais crítico, pois está ocorrendo a organogênese (formação do órgão), e ocorre intensa divisão celular (é onde ocorre as piores má formações). 
A partir de 9 semanas vai ocorrer o crescimento e maturação dos órgãos.
O primeiro trimestre, portanto, é o mais crítico em razão da organogênese. 
As categorias de risco para gravidez são: 
A – Estudos controlados em mulheres não demonstraram risco no primeiro trimestre. Estudos bem controlados em gestantes não evidenciaram risco para o feto. 
Ex: Iodotirina, Liotrix, Citrato de Potássio, Cloreto de Potássio, Hidrato de cloral, Enflurano, Metoclopramida, ácido fólico.
A FDA raramente põe um fármaco nessa categoria, pois se ela colocar, ela tá eximindo qualquer chance de qualquer problema com esse fármaco.
B - Não há evidências de risco em humanos. Estudos animais demonstraram risco – não confirmado em humanos – quando não há estudos em humanos; mas os estudos em animais foram negativos.
 Ex: Amoxicilina, Ampicilina, Cefalosporinas, Sulfadiazina, Nistatina, Brometo de Ipratrópio, Terbutalina, Dimenidrato, Meclizina, Amilorida, Fluoxetina, Metildopa
Nesse grupo estão a maior parte dos medicamentos que nós usamos.
C - O risco não pode ser excluído. Faltam estudos em humanos, e os animais são positivos para o risco fetal ou não estão disponíveis. Entretanto, podem ser administrados se o benefício justificar o risco fetal. 
 Ex: Carbamazepina, Pilocarpina, Heparina, Atropina, Dipirona, Clorpromazina, Dopamina, Metronidazol, Quinolonas, Clindamicina, Epinefrina, Lidocaína, BCG, Tifóide, Digoxina, Quinidina, Cloroquina.
Por exemplo, a carbamazepina tem 1% de chance de causar distúrbios de tubo neural. Não existe nenhum anticonvulsivante que esteja na categoria B, os mais seguros são os da C. 
D - Há evidências positivas de risco fetal, mas o benefício do uso por mulheres grávidas pode ser justificado. 
Ex: Tetraciclina, Azatioprina, Varfarina, Ergotamina, AAS e Ibuprofeno (C/D), Ácido Valpróico, Fenobarbital, Isoniazida, Fenitoína, Lítio, Diazepam, Benzotiazida, Furosemida, Vacina de febre amarela.
Sabe-se que é teratogênico, mas se não tiver outro jeito vai ter que usar. A heparina é categoria C, mas se a grávida for alérgica a esse tem que usar Varfarina que é D. Exemplo, a gravida está com convulsão, a carbamazepina, que é categoria C, não resolveu, todos os outros anticonvulsivantes são categoria D. Você tem que escolher, ou você dá um fármaco altamente teratogênico, ou você deixa a mulher morrer convulsionando. Só que se ela convulsionar, a falta de oxigênio do feto também é teratogênica, talvez até mais que o fármaco, então nesses casos o uso se justifica.
 
X - Contra-indicado na gestação. Estudos em animais e humanos demonstraram risco fetal, e o risco do uso sobrepôs-se ao benefício. 
Ex: Talidomina, Ribavarin, Metotrexato Aminopterina, Flurazepan, Temazepan, Captopril, Enalapril, Danazol, Dionestrol, Estradiol, Teste Hormonais, Glicerol Iodado, Caxumba, Sarampo, Varíola, Isotretinoína (Retinóide) é o Roacutan (é teratogênico em 100% dos casos quando usado da 3º a 7º semana de gestação).
Não se pode usar de maneira nenhuma.
Só existe uma condição para se usar a tetraciclina na gravidez, se a mulher tiver síflis congênita, se ela for alérgica ou se nenhum outro antibiótico resolver.
BARREIRA HEMATO ENCEFÁLICA
Tem como função proteger o cérebro (SNC). Consiste de uma camada contínua de células endoteliais unidas por zônulas de oclusão bem fechadinhas pra impedir a passagem dos fármacos e de outras substâncias e microrganismos. A B.H.E é lipossolúvel e é uma barreira p/ a absorção de fármacos; as células endoteliais são justapostas, não possuem fenestrações ou poros, dificulta a passagem de substâncias; capilares envolvidos pelas células da glia.
Na célula endotelial do fígado estão presentes muito poros, já no cérebro a zônula oclusiva é bem fechadinha. Só vão passar fármacos muito lipofílicos. Então essa estrutura, torna o cérebro inacessível a muitas drogas de ação sistêmica que poderiam causar problemas graves, incluindo agentes antineoplásicos. Os medicamentos para o câncer são feitos para destruir as células cancerígenas, mas eles não tem seletividade, se eles chegassem ao cérebro ia destruir muitas células neuronais. O aminoglicosídeo, que é um antibiótico ele pode causar surdez porque elelesiona o 8º nervo craniano, imagina se ele pudesse chegar ao cérebro. Alguns antibióticos, como aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua penetração na BHE.
Porém algumas drogas precisam passar e chegar ao cérebro. Drogas apolares, lipossolúveis, pequeno tamanho. Ex.: anestésicos, analgésicos e tranquilizantes, antidepressivos, ansiolítico, ou medicamentos que tenham efeito central para tratar de distúrbios psicológicos.
Entretanto, exitem outras drogas que agem no SNC, mas que não servem para tratar doenças psicológicas, sendo esse um grande problema para o medicamento. Por exemplo, alguns antialérgicos como o fenergan (lipossolúveis), ultrapassam a BHE e causa um efeito de sedação. A loratadina e o alegra, por serem hidrossolúveis, não passam a BHE e por isso não causam sono.
Antialérgicos de 1º geração causam sono, por isso são mais usados como sedativo do que como antialérgico propriamente dito. Por isso, uma forma de selecionar um fármaco é se ele causa ou não um efeito sedativo para realizações das atividades diária. Causar sono é um efeito colateral indesejado hoje em dia. Se um fármaco tiver efeito periférico, sua avaliação vai ser melhor.
A BHE pode ter a sua integridade rompida pela inflamação, na forma de meningite, encefalites etc possibilitando a entrada, no cérebro, de substâncias normalmente impermeantes, o que possibilita o uso sistêmico da penicilina no tratamento da meningite bacteriana.
A B.H.E protege o organismo de vários efeitos tóxicos de medicamentos.