distribuição dos fármacos

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distribuição dos fármacos
CAROLINE CARNEIRO- MED UNC 
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· Após administrado e absorvido, o fármaco é distribuído, ou seja, é transportado pelo sangue e outros fluidos para todos os tecidos do corpo. 
· Apesar de ser um todo funcional, o organismo divide-se em diferentes compartimentos, bem delimitados pelas membranas biológicas.
· O estudo da distribuição procura conhecer os fatores que condicionam esse movimento do fármaco de um compartimento para o outro.
· Vai antes para os locais com mais perusão (coração, pulmões e fígado) e com o tempo circulando começa a ser distribuído para o corpo todo. 
Significância:
· A ação farmacológica de um fármaco depende da sua concentração no local de ação, portanto, a distribuição exerce papel importante sobre:
· O início de ação do fármaco.
· Intensidade da ação fármaco.
· Duração da ação do fármaco.
· Os princípios e propriedades de que depende a absorção são também aplicáveis à distribuição.
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· A análise da distribuição inicia-se a partir do momento em que o fármaco chega ao sangue, e então são estudados: 
· A permeabilidade do endotélio capilar,
· A ligação do fármaco às proteínas plasmáticas,
· A concentração plasmática do fármaco e a biodisponibilidade,
· O volume de distribuição do fármaco.
ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
· No sangue, quase todos os fármacos se subdividem em duas partes:
· Fármaco livre: dissolvida no plasma
· Fármaco ligado às proteínas plasmáticas: o fármaco e a proteínas formam um complexo reversível. Ligação ocorre especialmente à fração albumínica.
· Somente a parte livre pode ser distribuída, atravessar o endotélio vascular e atingir o compartimento extravascular.
· Forma-se no sangue um equilíbrio entre a parte livre e a parte ligada do fármaco.
· À medida que a parte livre é utilizada pelo organismo, a parte ligada vai se desligando para substituir aquela parte livre que é distribuída, acumulada, metabolizada e excretada.
· Lipoproteínas: Transportam ativamente lipídeos no plasma. Varia com a idade, sexo, dieta e presença de distúrbios. Ex.: o Clorpromazina: anti-psicótico. o Imipramina: anti-depressivo.
· β-Globulina: Ligam-se a esteroides androgênicos e estrogênicos.
· Glicoproteínas (α1-glicoproteína ácida): transporte de fármacos de caráter básico. Proteína de fase aguda.
· Propranolol: antagonista de receptores β-adrenérgicos (antihipertensivo e antiarritmico).
· Eritrócitos: várias bases orgânicas, dependendo do grau de ionização e da lipossolubilidade do fármaco.
· Ex.: Clorpromazina e Imipramina.
· Albumina: É a proteína plasmática mais importante quantitativamente. De forma geral fármacos ácidos costumam ligar-se à albumina.
· A relação entre as partes livre influi na ação terapêutica.
· Ex.: A fenilbutazona, por exemplo, liga-se na proporção de 95% da quantidade administrada. Logo, nesse exemplo, apenas 5% é utilizada farmacologicamente. 
· O grau da ligação protéica das drogas depende de:
· Afinidade entre drogas e proteínas plasmáticas.
· Concentração sanguínea da droga.
· Concentração das proteínas sanguíneas
afinidade do fármaco pela proteína
fatores patológicos que alteram as concentrações de proteínas plasmáticas
· Distúrbios Hepáticos: 
· O fígado é o principal local de síntese de proteínas como a albumina, portanto, patologias hepáticas podem influenciar essa síntese. 
· Redução da Biossíntese proteica
· Síntese de proteínas com alterações conformacionais.
· Alterações nas atividades enzimáticas.
· Variações na bilirrubinemia.
· Cirrose hepática, hepatite viral
· Distúrbios renais: 
· Afetam de forma variável a relação fármaco- proteína plasmática. Síndrome nefrótica: ↑ na excreção de proteínas.
· Na vigência de distúrbios renais os fármacos de natureza ácida têm sua união às proteínas diminuídas, enquanto os fármacos básicos apresentam grau de união normal ou diminuído.
· O plasma de indivíduos com insuficiência renal tem menor capacidade de unir fármacos do que o plasma de indivíduos normais, o que é atribuído em parte a alterações nas próprias proteínas ligantes.
· Hemodiálise
· Distúrbios na tireoide:
· Hipertireoidismo: ↓ concentração de albumina.
· Hipotireoidismo: ↓ diminui a ligação de propranolol às proteínas.
· Distúrbios cardíacos:
· Infarto agudo do miocárdio: ↑ proteínas plasmáticas de fase aguda.
· Distúrbios alimentares: Desnutrição, anorexia 
· Distúrbios intestinais: Perda de absorção de aminoácidos.
fatores fisiológicos que alteram as concentrações de proteínas plasmáticas
· Idade: 
· De forma geral, a fração livre do fármaco aumenta com a idade.
· Em recém-nascidos a fração livre também é aumentada: 
a) menor concentração plasmática de proteínas totais; 
b) presença de albumina fetal, a qual possui baixa afinidade por fármacos; 
c) pH sanguíneo ligeiramente mais baixo d) concentração de ácidos graxos livres pouco maior que o adulto; 
e) eventual presença de substâncias de origem materna que competem com os fármacos ao nível dos sítios de união das proteínas.
· Gravidez:
· A concentração de albumina flutua no primeiro mês de gravidez e a de ácidos graxos não essenciais se eleva a partir da 2ª metade da gravidez.
· Quantidade de proteínas pode decrescer com o decorrer da gravidez. 
· Estado Hormonal:
· Uso de anticoncepcionais diminui a síntese de α1-glicoproteínas ácida. Concentração de ácidos graxos livres: 
· Ácidos graxos livres podem se unir às proteínas.
· ↑ Concentração de ácidos graxos livres, ↓ ligação fármaco proteínas.
extração hepática x proteínas plasmáticas
Alta extração hepática: 
· O fármaco que tem alta afinidade hepática pode estar ligado 98% com proteínas plasmáticas, porém, quando passa pelo fígado é extraído da proteína e sofre metabolização. 
Baixa extração hepática:
· Fármaco com baixa afinidade hepática quando ligado à proteínas, passa pelo fígado mas não desliga da proteína plasmática.
volume de distribuição de fármacos
· Uma vez que o fármaco foi administrado, tende a seguir em direção do líquido intersticial e do meio intracelular.
· Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro para fora e sair da corrente sanguínea, o fármaco se distribuirá no líquido extracelular dos tecidos.
· Velocidade e extensão desta distribuição dependerá:
· Fluxo sanguíneo,
· Propriedades físico-químicas do fármaco,
· pH da região,
· Demais fatores relacionados ao organismo.
· Após certo intervalo de tempo, o fármaco poderá estar distribuído homogeneamente no volume do líquido extracelular (14L), ou seja, líquido intersticial ou plasma.
· Após, poderá diluir-se pelo volume do líquido intracelular (28L), ou seja, por todo o líquido do organismo.
· Teoricamente, um dado fármaco pode distribuir-se pela água total do organismo (42L).
volume real de distribuição 
· Volume anatômico acessível ao fármaco.
· Fármacos ionizados tem volume restrito ao líquido extracelular.
· Fármacos lipossolúveis tem a possibilidade de se distribuírem pelos 42L totais. Esses fármacos tendem a exibir queda mais rápida no nível plasmático.
volume aparente de distribuição 
· É o volume no qual o fármaco teria que se dissolver para que sua concentração se igualasse à do plasma.
· Depois de um tempo, igualam-se as concentrações sanguínea e extracelular do fármaco tendem a entrar em equílibrio.
· A distribuição dos fármacos é um processo contínuo, o fármaco movimenta-se tanto para dentro quanto para fora de todos os compartimentos simultaneamente.
· Os fármacos ligam-se e desligam-se de seus receptores continuamente.
· Barreira Hematoencefálica
· Barreira Placentária
· Os fármacos que atravessam ambas barreiras precisam ser lipofílicos, ter baixo peso molecular (< 1.000) e com alto volume de distribuição!