Tuberculose, fármacos antituberculínicos e complexo mycobacterium

Prévia do material em texto

Vivianne Beatriz – Medicina UFAL 
OBJETIVOS 
1 . Compreender as bactérias do gênero Mycobacterium; 
2 . Conhecer a fisiopatologia da tuberculose pulmonar e 
extrapulmonar; 
3 . Entender diagnóstico, tratamento e profilaxia da tuberculose; 
4 . Esmiuçar os fármacos anti-tuberculínicos; 
5 . Elucidar o processo de resistência das micobactérias; 
6 . Pontuar a epidemiologia da tuberculose no Brasil e Alagoas. 
 
TERMOS DESCONHECIDOS 
• Prova Tuberculínica (PT) 
A prova tuberculínica (PT) é um teste diagnóstico de Infecção 
Latente de Tuberculose (ILTB) que se baseia em uma reação de 
hipersensibilidade cutânea após a aplicação da tuberculina do 
tipo Derivado de Proteína Purificada (PPD-RT 23) por via 
intradérmica, em que a leitura é realizada 48 a 72 horas após a 
aplicação, podendo ser estendido até 96 horas. A tuberculina é 
um produto obtido de um filtrado de cultivo de sete cepas 
selecionadas do M. tuberculosis esterilizado e concentrado. 
Trata-se de um líquido injetável límpido, incolor ou levemente 
amarelado. A PT evidencia uma reação de hipersensibilidade do 
organismo diante das proteínas do bacilo da tuberculose, após 
contato com o M. tuberculosis. O teste sofre interferência da 
vacinação BCG e de Micobactérias Não Tuberculosas (MNT), 
mas não sensibiliza não infectados, mesmo que repetido várias 
vezes. 
• Broncograma 
Presença de ar no brônquio visto no exame de imagem, sempre 
se relacionando com áreas de consolidação do parênquima 
pulmonar (intra alveolar). 
• Parâmetros inflamatórios 
O valor de referência para o PCR é de 8 mg/L (0,8 mg/dL) ou 
menos. Valores entre 1 mg/L (0,1 mg/dL) e 10 mg/dL (1 mg/dL) 
podem surgir em pequenas inflamações. Inflamações 
importantes costumam causar uma PCR maior que 10 mg/L (1 
mg/dL). 
VHS (velocidade de hemossedimentação) baseia-se em medir o 
tamanho do nível de hemácias em uma amostra de sangue 
venoso anticoagulado que fica depositado em um tubo de vidro 
graduado em um determinado período de tempo. 
 
• Meio Lowenstein Jensen 
Utilizado com ovo fresco e glicerol para o isolamento e 
diferenciação de Micobactérias. 
 
 
 
 
 
 
INTRODUÇÃO ÀS MICOBACTÉRIAS 
• Existem mais de 200 espécies de Mycobacterium, sendo 
muitas delas saprófitas; 
• Bactérias aeróbias em forma de bastonete, não formadoras de 
esporos; 
• Resistem a descoloração por ácido/álcool → álcool-ácido-
resistentes (BAAR); 
• Principais micobactérias: Mycobacterium tuberculosis, M. 
bovis, M. leprae, M. avium-intracellulare e outras 
micobactérias não tuberculosas (NTM). 
 
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS 
• Nos tecidos, consistem em bastonetes retos e finos; já nos 
meios artificiais, são cocoides e filamentosos; 
• Não se coram com GRAM; 
• Álcool ácido resistentes – álcool etílico a 95% e HCl a 3% 
não descoram micobactérias; 
• Essa resistência depende da integridade do envelope lipídico; 
• A técnica de Ziehl-Neelsen de coloração é usada para 
identificação dessas bactérias; 
• Podem ser cultivadas em meios seletivos e não-seletivos: os 
meios seletivos contêm antibióticos para evitar o crescimento 
excessivos de bactérias e fungos contaminantes; 
o Meios de ágar semissintéticos (sais específicos, 
vitaminas, cofatores, ácido oleico, albumina, catalase e 
glicerol), usados para observar a morfologia das 
colônias e para teste de sensibilidade de antibióticos; 
 
o Meios espessados com ovo (sais definidos, glicerol, 
ovos frescos, farinha de batata, etc), a exemplo do 
Lowenstein-Jensen. 
• São aeróbias obrigatórias, que obtém sua energia da oxidação 
de compostos de carbono; 
• O aumento da tensão de CO2 intensifica o crescimento; 
• A velocidade de crescimento é muito mais lenta do que a da 
maioria das bactérias: o tempo de duplicação dos bacilos é de 
cerca de 18hrs; 
• As micobactérias tendem a ser mais resistentes a agentes 
químicos do que as outras bactérias, devido natureza 
hidrofóbica da superfície celular e a seu crescimento em 
agregados; 
• São resistentes ao ressecamento e sobrevivem por longos 
períodos em escarro seco; 
• Seres humanos e cobaias são altamente suscetíveis à infecção 
por M. tuberculosis, enquanto as aves comestíveis e o gado 
bovino são resistentes; 
• A via de infecção (respiratória e intestinal) determina o padrão 
das lesões; 
• Os bacilos da tuberculose são compostos por lipídeos (ácidos 
micólicos, ceras e fosfatídeos), importantes no mecanismo de 
álcool-ácido-resistência, proteínas que induzem a reação 
tuberculínica e alguns polissacarídeos. 
 
MYCOBACTERIUM LEPRAE 
• Agente etiológico da hanseníase; 
• Descrita por Hansen em 1873, nove anos antes do bacilo de 
Koch ser descoberto; 
• Ainda não foi cultivado em meios bacteriológicos artificiais; 
• Os bacilos álcool-ácido-resistentes típicos (em feixes paralelos 
ou em massas globulares) são encontrados regularmente em 
raspados de pele ou de mucosas (particularmente do septo 
nasal); 
• Frequentemente encontrado no interior de células endoteliais 
dos vasos sanguíneos ou em células mononucleares. 
 
F IS IOPATOLOGIA DA TUBERCULOSE 
 
• Doença infecciosa e transmissível, causada pelo Mycobacterium 
tuberculosis, que afeta prioritariamente os pulmões, embora 
possa acometer outros órgãos e sistemas; 
• A tuberculose pode ser causada por qualquer uma das sete 
espécies que integram o complexo Mycobacterium tuberculosis: 
M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. canetti, M. microti, 
M. pinnipedi e M. caprae. Entretanto, do ponto de vista 
sanitário, a espécie mais importante é a M. tuberculosis; 
• O principal reservatório é o homem, mas o gado bovino, 
primatas, aves e outros mamíferos também podem ser 
reservatórios; 
• A tuberculose é uma doença de transmissão aérea: ocorre a 
partir da inalação de aerossóis oriundos das vias aéreas, 
expelidos pela tosse, espirro ou fala de doentes com tuberculose 
pulmonar ou laríngea. Somente as pessoas com essas formas de 
tuberculose ativa transmite a doença; 
• Os bacilos que se depositam em roupas, lençóis, copos e outros 
objetos dificilmente se dispersam em aerossóis e, por isso, não 
desempenham papel importante na transmissão da doença; 
• M. tuberculosis pode entrar em estado de latência, 
multiplicando-se muito lentamente durante dias ou até mesmo 
anos; 
• Embora o risco de adoecimento seja maior nos 2 primeiros 
anos após a primeira infecção, uma vez infectada, a pessoa 
pode adoecer em qualquer momento da sua vida; 
• A transmissão pode ocorrer enquanto o indivíduo estiver 
eliminando bacilos no escarro, período identificado pela 
baciloscopia de escarro positiva: com o início do esquema 
terapêutico adequado, a transmissão tende a diminuir 
gradativamente e, em geral, após 15 dias de tratamento, chega 
a níveis insignificantes; 
• A suscetibilidade à infecção é praticamente universal. Porém, 
a maioria dos infectados resiste ao adoecimento após a infecção 
e desenvolve imunidade parcial à doença: os bacilos ficam 
encapsulados, em estado latente, em pequenos focos 
quiescentes, que não progridem nem provocam adoecimento: 
Infecção Latente Da Tuberculose (ILTB); 
• 5% dos infectados não conseguem impedir a multiplicação 
inicial do bacilo e adoecem na sequência da primeira infecção; 
outros 5%, apesar de bloquearem a infecção nesta fase, 
adoecem posteriormente (tuberculose secundária), por 
reativação dos bacilos (reativação endógena) ou por exposição 
à nova fonte de infecção (reinfecção exógena); 
• A probabilidade de o portador da ILTB desenvolver a 
tuberculose ativa depende de múltiplos fatores, relacionados ao 
bacilo (virulência e patogenia) e ao ambiente (proximidade e 
tempo de permanência no mesmo ambiente da fonte 
infectante); 
• Há maior risco de adoecimento em portadores de doenças 
pessoas recebendo tratamentos imunodepressores ou 
imunossupressores, menores de 2 anos de idade ou maiores de 
60 anos e/ou desnutridos; 
• O adoecimentoe tratamento prévio da ILTB não conferem 
imunidade contra novas infecções nem recidivas: a BCG (Bacilo 
de Calmette-Guerin) também não previne o adoecimento, mas 
evita o desenvolvimento das formas mais graves da doença em 
5<; 
 
• As duas lesões principais da tuberculose são do tipo exsudativo 
(reação inflamatória aguda com líquido de edema, leucócitos 
polimorfonucleares e, posteriormente, monócitos ao redor dos 
bacilos da tuberculose) e produtivo (lesão granulomatosa 
crônica, consistindo em uma zona central de células gigantes 
multinucleadas contendo bacilos da tuberculose, uma zona 
média de células epitelioides pálidas e uma zona periférica de 
fibroblastos, linfócitos e monócitos, levando a formação de um 
tubérculo caseoso); 
• A disseminação pode ser por extensão direta via sistema 
linfático ou sanguíneo, e via brônquios e TGI; 
• Uma vez instaladas no tecido, as micobactérias residem 
principalmente no interior dos monócitos, das células 
reticuloendoteliais e das células gigantes: A localização 
intracelular constitui uma das características que dificultam a 
quimioterapia e favorecem a persistência dos bacilos; 
• A vacina BCG utilizada no Brasil é preparada com bacilos vivos 
atenuados, a partir de cepas do M. bovis, e apresenta eficácia 
em torno de 75% contra as formas miliar e meníngea da TB, 
em indivíduos não infectados pelo M. tuberculosis; 
• A vacina está disponível gratuitamente nas mais de 37 mil salas 
de vacinação da rede de serviços do Sistema Único de Saúde 
(SUS), incluindo maternidades; 
• A vacina BCG é prioritariamente indicada para crianças de 0-4 
anos, conforme as recomendações: 
o RN com peno maior ou igual a 2kg devem ser vacinados 
o mais rápido possível; 
o Crianças vacinadas que não apresentem a cicatriz 
vacinal após 6 meses de administração devem ser 
revacinadas apenas uma vez. 
• Em pessoas expostas ao HIV: 
o Administrar ao nascimento ou o mais precocemente 
possível; 
o Crianças de até 4 anos, 11 meses e 29 dias que cheguem 
ao serviço de saúde ainda não vacinadas poderão 
receber BCG se estiverem assintomáticas e sem 
imunidepressão; 
o A revacinação não é indicada; 
o A partir dos 5 anos, portadores não devem ser vacinados 
mesmo que assintomáticos e não imunodeficientes. 
• A BCG é contraindicada em: 
o >5 anos portadores de imunodeficiência congênita ou 
adquirida; 
o Neoplasias malignas; 
o Tratamento com corticoesteróides em dose elevada; 
o Uso de terapias imunodepressoras; 
o Gestantes. 
• A forma pulmonar, além de ser mais frequente (2015: 87% dos 
casos), é também a mais relevante para a saúde pública; 
• No primeiro contato, podem ser observados: (1) lesão 
exsudativa aguda se desenvolve e rapidamente se propaga para 
os vasos linfáticos e linfonodos regionais; (2) o linfonodo sofre 
caseificação maciça, que em geral se calcifica (lesão de Ghon); 
(3) o teste tuberculínico torna-se positivo; 
• Durante a primeira infecção, alguma resistência é adquirida, e 
há um aumento na capacidade de localizar os bacilos da 
tuberculose, retardar sua multiplicidade, limitar sua propagação 
e reduzir a disseminação linfática: Essa capacidade pode ser 
atribuída ao desenvolvimento da imunidade celular pelo 
aumento do sistema mononuclear fagocitário para destruir os 
microorganismos. 
 
1. TUBERCULOSE PULMONAR 
❖ Em adolescentes e adultos jovens, o principal sintoma é a 
tosse; 
❖ Todo caso sintomático respiratório (tosse por mais de 3 
semanas) deve ser investigado; 
❖ Outros sinais e sintomas comuns da tuberculose pulmonar são 
febre baixa vespertina, sudorese noturna, emagrecimento e 
fadiga; 
❖ A ausculta pulmonar pode apresentar diminuição do 
murmúrio vesicular, sopro anfórico (consolidação + derrame 
pleural + pneumotórax) ou mesmo ser normal. Indivíduos em 
bom estado geral e sem perda do apetite também podem ter 
tuberculose pulmonar; 
❖ Em crianças menores de 10 anos, a forma pulmonar costuma 
ser negativa ao exame bacteriológico pelo reduzido número 
de bacilos nas lesões; 
❖ O achado clínico que se destaca na maioria dos casos é a 
febre, habitualmente moderada, por 15 dias ou mais, e 
frequentemente vespertina. São comuns irritabilidade, tosse, 
inapetência, perda de peso e sudorese noturna, às vezes 
profusas. A hemoptise é rara; 
❖ Muitas vezes, a suspeita de tuberculose em crianças surge 
com diagnóstico de pneumonia sem melhora com o uso de 
antimicrobianos para microrganismos comuns. 
 
2. TUBERCULOSE EXTRAPULMONAR 
❖ A tuberculose extrapulmonar tem sinais e sintomas 
dependentes dos órgãos e/ou sistemas acometidos; 
❖ As principais formas diagnosticadas de tuberculose 
extrapulmonar no Brasil são pleurais e/ou empiema pleural 
tuberculoso, ganglionar periférica, meningoencefálica, miliar, 
laríngea, pericárdica, óssea, renal, ocular e peritoneal; 
 
❖ Sua ocorrência aumenta em pessoas que vivem com HIV/aids 
(PVHA), especialmente entre aqueles com 
imunocomprometimento grave; 
❖ É frequente a associação da tuberculose extrapulmonar à 
pulmonar (tuberculose mista). Por isso, todo caso 
extrapulmonar também deve ser investigado para tuberculose 
pulmonar. 
 
3. DIAGNÓSTICO 
Bacteriológico 
▪ Baciloscopia direta pelo método Ziehl-Nielsen de bacilo 
álcool-ácido-resistente. Indicada para: paciente com 
sintomatologia respiratória, suspeita clínica ou radiológica, 
acompanhamento do tratamento; 
▪ Teste rápido molecular para tuberculose (TRM-TB). É um 
teste de amplificação de ácidos nucleicos utilizado para 
detecção do DNA do M. tuberculosis. PCR pode ser utilizado. 
No Brasil, o TRM-TB está indicado prioritariamente para 
diagnóstico de TB; 
▪ A baciloscopia direta, a cultura e o TRM-TB são considerados 
confirmatórios de tuberculose ativa; 
▪ O meio de cultura para micobactéria (esfregaço) é de elevada 
especificidade e sensibilidade, podendo aumentar em até 
20% o diagnóstico bacteriológico da doença; 
▪ Em locais que não houver acesso ao TRM-TB, o diagnóstico 
deverá ser realizado por meio da baciloscopia; 
▪ O Teste Tuberculínico é realizado através da tuberculina 
envelhecida, um filtrado concentrado de caldo em que os 
bacilos de tuberculose cresceram durante 6 semanas, 
obtendo-se um derivado proteico purificado. Após o teste, a 
área é examinada para a presença de endurecimento em até 
72h após a inoculação. A presença de eritema sozinho não 
deve ser interpretada como um resultado positivo. Para 
imunodeprimidos, 5mm ou mais de endurecimento é 
considerado positivo. Para pessoas com probabilidade 
aumentada de infecção recente (imigrantes de locais com alta 
prevalência de TB, usuários de drogas injetáveis e 
profissionais de saúde), 10mm é positivo. Para pessoas com 
baixo risco de TB, 15mm ou mais é positivo; 
▪ O Teste Tuberculínico se torna positivo 4 a 6 semanas após a 
infecção; 
▪ Um teste tuberculínico positivo indica que o indivíduo foi 
infectado no passado, o que não implica a presença de doença 
ativa ou imunidade à doença; 
▪ Ensaios de liberação de interferon-gama no sangue total 
também são úteis para detecção da tuberculose, por serem 
baseados nas respostas imunológicas do hospedeiro aos 
antígenos específicos de M. tuberculosis: detectam que esse 
interferon é liberado pelas células TCD4 sensibilizadas em 
respostas a esses antígenos; 
▪ RX de tórax, broncoscopia, ultrassom, tomografia e 
ressonância podem ser solicitadas a critério médico; 
▪ Recomenda-se o teste rápido de HIV. De acordo com a 
Portaria nº 29, de 17 de dezembro de 2013, do Ministério da 
Saúde, e pela oportunidade do resultado, o teste rápido 
deverá ser priorizado para populações vulneráveis, incluindo 
os casos de tuberculose. 
 
RESISTÊNCIA AOS FÁRMACOS 
 
▪ A maior parte dos mecanismos de resistência é relacionado 
a deleções ou mutações de genes relacionados com 
catalase-peroxidase, síntese do ácido micólico, etc. 
▪ Existem casos de M. tuberculosis multirresistentes,prevalentes principalmente em hospitais e cárceres. 
 
PREVENÇÃO E CONTROLE 
▪ O tratamento imediato e eficaz dos pacientes com 
tuberculose ativa, bem como o cuidadoso acompanhamento 
dos contatos desses pacientes com testes tuberculínicos, 
radiografias e tratamento apropriado constituem a base do 
controle da tuberculose pela saúde pública; 
▪ Tratamento farmacológico; 
▪ Evitar redução da resistência do hospedeiro; 
▪ Vacinação; 
▪ Erradicação da TB no gado bovino e pasteurização do leite. 
 
FARMACOS ANTI-TUBERCULÍNICOS 
 
▪ A terapêutica da TB é realizada com associação de drogas 
antimicrobianas, considerando o sinergismo mostrado pelas 
substâncias ativas e a prevenção da resistência entre os 
microrganismos causadores; 
 
ISONIAZIDA 
▪ Fármaco mais ativo no tratamento da TB por cepas 
sensíveis; 
▪ Penetra nos macrófagos e é eficaz contra organismos 
extracelulares e intracelulares; 
▪ Inibe a síntese de ácidos micólicos, componentes essenciais 
da parede celular das micobactérias; 
▪ Absorvida no TGI; 
▪ Reações adversas: relacionadas com a dose e duração da 
administração. Febre, erupções cutâneas, toxicidade 
 
hepática, neuropatia periférica (deficiência de piridoxina), 
anemia, desconforto do TGI. 
RIFAMPICINA 
▪ Liga-se a subunidade beta da RNA-polimerase dependente 
do DNA bacteriano, inibindo a síntese de RNA. 
▪ Bem absorvida VO, extratada principalmente na bile; 
▪ Alta ligação às proteínas plasmáticas; 
▪ Reações adversas: confere uma coloração alaranjada à urina 
e lágrimas, exantemas, nefrite e trombocitopenia, icterícia, 
hepatite, febre, calafrios, anemia e mialgias. 
ETAMBUTOL 
▪ Inibe as arabinosil transferase das micobactérias, envolvidas 
na reação de polimerização do arabinoglicano, essencial 
para a parede celular; 
▪ Bem absorvido no intestino; 
▪ Acumula-se em pacientes com IR; 
▪ Atravessa a BHE apenas quando as meninges estão 
inflamadas; 
▪ Reações adversas: neurite retrobulbar, resultando em perda 
da acuidade visual e cegueira para algumas cores (vermelho 
e verde). 
PIRAZINAMIDA 
▪ Inativa em pH neutro, mas em pH de 5,5 inibe os bacilos 
da TB; 
▪ Captado pelos macrófagos e exerce sua atividade contra as 
micobactérias que vivem em meio ácido dos lisossomas; 
▪ Convertida em ácido pirazinoico (forma ativa), rompendo o 
metabolismo e funções da membrana celular 
micobacteriana; 
▪ Importante nos regimes de série curta (6 meses de duração) 
como um agente de esterilização ativo contra organismos 
residuais que possam causar recidiva; 
▪ Os bacilos da TB desenvolvem resistência muito 
rapidamente a eles; 
▪ Reações adversas: hepatotoxidade, náuseas, vômitos, febre 
medicamentosa e hiperuricemia. 
SEGUNDA LINHA 
AMICACINA 
▪ Aminoglicosídeo; 
▪ A prevalência de resistência é baixa (<5%); 
▪ Ativa contra micobactérias atípicas; 
▪ IV; 
▪ Indicada para o tratamento de TB suspeita ou conhecida por 
ser causada por cepas multirresistentes; 
▪ Deve ser sempre associada com outros fármacos. 
MOXIFLOXACINA 
▪ Fluoroquinolona; 
▪ Ativo contra TB e micobactérias atípicas; 
▪ Resistência é desenvolvida rapidamente quando usada 
isoladamente. 
ETIONAMIDA 
▪ Bloqueia a síntese de ácidos micólicos; 
▪ VO e metabolizada no fígado; 
▪ Hepatotóxica, irritante gástrica. 
CICLOSERINA 
▪ Inibidor da síntese da parede celular; 
▪ Reações adversas: neuropatia periférica, disfunção do SNC. 
REFERÊNCIAS 
Katzung, Microbiologia Médica (Lange), Guia de Vigilância 
Epidemiológica (2017). 
Os desafios para a eliminação da TB no Brasil – Draurio Barreira, 
2018. 
Perfil epidemiológico da TB no estado de AL de 2007-2012 – Ellen 
Goes, 2015. 
Boletim Epidemiológico sobre o Plano de Implantação pelo Fim da 
TB no Brasil – MS, 2018.