SINDROMES LINFOPROLIFERATIVAS BENIGNAS - LINFADENITES

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Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
LINFADENITES 
1. LINFONODOS 
Os linfonodos de 2cm podem ser palpáveis sem maiores preocupações em crianças ou na região 
inguinal de adultos, eles são naturalmente aumentados. Em outros locais, linfonodos acima de 2cm 
estão aumentados por algum processo patológico. 
O aumento dos linfonodos em indivíduos < 30 anos não são neoplásicos em 80% dos casos. Já em 
indivíduos > 50 anos, em 60% dos casos eles são neoplásicos. 
Os linfonodos aumentados por inflamação aguda tem sinais flogísticos associados. 
 Macios elásticos 
 Assimétricos 
 Dolorosos 
 Sensíveis à palpação 
 Revestidos por pele com sinais flogísticos 
Os linfonodos aumentados pós-infecção/inflamação (quadros mais crônicos) 
tem características distintas e mais silenciosas. 
 Firmes 
 Elásticos 
 Muito móveis 
 Absolutamente indolores 
 Insensíveis à palpação 
Conseguimos diferenciar os linfonodos malignos, como os com linfomas e metástases. 
 
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O diagnóstico definitivo deve ser por exame citológico e/ou histológico. 
Ex. Linfonodo de Virchow (sinal de Troisier): massa protuberante abaixo do m. 
esternocleidomastoideo; rx com nódulos difusos no parênquima; tomografia com nódulos no fígado. 
Sempre que esse linfonodo está presente devemos pensar em neoplasias do trato gastrointestinal. 
 
Cadeias linfonodais: muitas são palpáveis clinicamente, enquanto outras só aparecem em exames 
de imagem. 
Parâmetros para biopsiar linfonodos: 
- suspeita de malignidade; 
- linfadenopatia de causa incerta que persiste por mais de 1 mês mesmo com 
antibióticos; 
- linfadenopatia que aumenta muito de tamanho em 2 semanas; 
- linfonodos maiores de 2cm; 
- linfadenopatia supraclavicular (linfonodo de Virchow); 
- rx-tórax anormal; sinais ou sintomas sistêmicos (perda de peso, 
hepatoesplenomegalia e febre). 
Nas linfadenomegalias conseguimos fazer punção aspirativa e biópsia dos linfonodos. O 
diagnóstico é multiprofissional (cirurgiões, patologistas, clínicos). Para um diagnóstico adequado a 
biópsia deve estar adequadamente fixada. 
 
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- Estudo Citológico dos Linfonodos: 
 
Existem dois tipos principais: imprints e punção aspirativa. O imprint é encostar e carimbar a lâmina. 
A punção aspirativa pode ser feita por médico no consultório, joga o aspirado na lâmina, arrastamos 
como um esfregaço de SP. 
 
Uma técnica adicional pelo material citológico é a citometria de fluxo (imunofenotipagem). 
Marcamos as células com anticorpos para determinados antígenos que queremos detectar e 
anticorpo secundário que se liga ao primário (o secundário está ligado a um fluóforo). Essas células 
marcadas correm no citometro e um laser incide nessas células. As marcadas com os anticorpos 
emitem padrão de fluorescência que é expresso num gráfico em que cada pontinho é uma célula. 
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Isso é útil para detectar clonalidade. Em processos inflamatórios policlonais temos qtdades 
semelhantes de kappa e lambda (pedaços da cadeia leve de Ig). Se fosse processos monoclonais 
teríamos predomínio de uma. 
 
- Imunohistoquímica (biópsias): 
Utilizadas em tecidos fixados em 
parafina. Fazemos a mesma técnica 
que na citometria de fluxo, um primeiro 
anticorpo se acopla ao antígeno 
pesquisado, depois um segundo 
anticorpo se acopla ao primeiro e a 
esse segundo se acopla um 
cromógeno (peroxidase – cor 
marrom). Detectamos as células + e a 
distribuição dessas células no tecido. 
 
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2. LINFADENITES 
A ativação de células imunológicas residentes conduz a mudanças morfológicas nos linfonodos. Em 
vários dias, a partir da estimulação antigênica, os folículos primários aumentam e são 
transformados em centros germinativos de coloração clara, estruturas altamente dinâmicas nas quais 
as células B adquirem a capacidade de produzir anticorpos de alta afinidade contra antígenos 
específicos. As zonas de células T paracorticais também podem sofrer hiperplasia. 
O grau e o padrão das alterações morfológicas dependem 
do estímulo indutor e da intensidade da resposta. 
Infecções e estímulos inflamatórios frequentemente 
induzem reações imunes regionais ou sistêmicas dentro dos 
linfonodos. A maioria, contudo, causa padrões 
estereotipados de reação no linfonodo chamados de 
linfadenite inespecífica aguda e crônica. 
LINFADENITE AGUDA 
A linfadenite aguda na região cervical ocorre com maior frequência devido à drenagem microbiana a 
partir de infecções dos dentes ou tonsilas, enquanto, nas regiões axilares ou inguinais, em geral é 
causada por infecções nas extremidades do corpo. A linfadenite aguda também ocorre nos linfonodos 
mesentéricos que drenam a apendicite aguda. As infecções virais sistêmicas (em especial, nas 
crianças) e a bacteremia frequentemente produzem linfadenopatia. 
Gânglios linfáticos acometidos por linfadenite aguda são aumentados e dolorosos. Quando a 
formação do abscesso é extensa, os linfonodos se tornam flutuantes. A pele sobrejacente é 
avermelhada. Algumas vezes, infecções supurativas penetram pela cápsula do linfonodo e 
seguem para a pele, com a formação de seios de drenagem. 
LINFADENITES CRÔNICAS 
Os estímulos imunológicos crônicos produzem vários padrões distintos de reação nos linfonodos. 
Podem ser inespecíficas ou especificas. 
 Inespecíficas: imitam alguma zona do linfonodo. 
 Padrão hiperplasia cortical (folicular) 
 Padrão hiperplasia paracortical 
 Padrão difuso (virais) 
 Padrão sinusal – histiocitoses 
 Padrão necrosante 
 Específicas (granulomatosas): 
 Infecciosas: tuberculose, blastomicose, doença da arranhadura do gato. 
 Não infecciosas: sarcoidose. 
De forma característica, os nódulos linfáticos em reações crônicas são indolores, pois, ao longo do 
tempo, o alargamento nodal ocorre lentamente e a inflamação aguda com dano tecidual associado 
fica ausente. A linfadenite crônica é particularmente comum nos gânglios inguinais e axilares, que 
drenam áreas relativamente grandes do corpo. 
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Além disso, as reações imunológicas crônicas podem promover o aparecimento de coleções 
organizadas de células imunes em tecidos não linfoides. Essas coleções, às vezes, são 
chamadas de órgãos linfoides terciários. Observa-se um exemplo clássico na gastrite crônica 
causada por Helicobacter pylori, em que se veem agregados de linfócitos na mucosa simulando o 
aparecimento de placas de Peyer. Um fenômeno similar ocorre na artrite reumatoide, em que 
folículos de células B aparecem muitas vezes na sinóvia inflamada. É provável que a linfotoxina, 
citocina necessária à formação das placas de Peyer normais, esteja envolvida no surgimento dessas 
coleções de células linfoides induzidas por inflamação “extranodal”. 
A principal característica histológica de linfadenites reativas a algum processo infeccioso/inflamatório 
é que há preservação da arquitetura linfonodal. Numa hiperplasia determinada zona vai proliferar, 
mas ainda existe distinção córtico-medular do linfonodo. 
 
É muito importante reconhecer os centros 
germinativos. São estruturas foliculares 
(folículos linfoides da zona B estimulados). A 
presença de centros germinativos mostra 
que houve estímulo proliferativo nos 
linfonodos. A função deles é maturação dos 
linfócitos B. 
O linfócito B naive que chega da MO entra 
na zona escura linfonodo e é apresentado a 
antígenos pelas APC. Ele assume a forma de 
centroblasto e, caso haja afinidade pelo 
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antígeno, ele passa para a zona clara e ele assume a forma de 
centrocito. No meio do caminho ele sofre rearranjos nos 
receptores para aperfeiçoar a afinidade. Caso não haja 
afinidade adequada ele será fagocitado pelos macrófagos dazona escura (macrófagos de corpos tingíveis). 
Ao redor do centro germinativo temos a coroa linfocitária que 
chamamos de zona do manto. 
No final formam-se plasmócitos capazes de produzir 
anticorpos. Pode formar imunoblastos e plasmoblastos. 
Na minoria dos casos as células B naive podem virar células de 
memória ao invés de plasmócitos. 
O marcador Ki67 ajuda no diagnóstico dos centros 
germinativos em doenças reativas. Marcam o intenso turnover 
da zona escura por intensa hiperplasia folicular. No linfoma 
folicular essa distribuição será anárquica. 
 
Outro marcador é BCL-2 (proteína antiapoptótica – impede apoptose). Na hiperplasia folicular, os 
centros germinativos não devem ter BCL2 pois a apoptose tem que ser permitida para poder 
degradar os linfócitos B não reativos. No linfoma folicular, o centro germinativo é marcado para BCL2 
(pois a neoplasia tem mutações antiapoptóticas). 
 
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As principais biópsias de linfadenites são em linfadenites crônicas justamente para diferenciar de 
linfomas. As 3 principais são: padrão hiperplasia cortical (folicular), padrão difuso (virais), 
específicas (granulomatosas). 
LINFADENOPATIA DE PADRÃO FOLICULAR – Hiperplasia Folicular 
É a principal da prática clínica e se baseia pela 
proliferação de centros germinativos. A 
hiperplasia folicular é provocada por estímulos que 
ativam as respostas imunes humorais. 
É definida pela presença de grandes centros 
germinativos alongados (folículos secundários), 
que são circundados por um colar de pequenas 
células B virgens em repouso (zona do manto). 
Entre os centros germinativos de células B, encontra-
se uma rede indistinta de células dendríticas 
foliculares e macrófagos apresentadores de 
antígenos (em geral, referidos como macrófagos de 
corpo tingível) contendo debris nucleares de células 
B, que sofrem apoptose se falharem na produção de 
um anticorpo com alta afinidade para o antígeno. 
Principais causas: linfadenopatia associada ao HIV, toxoplasmose, sífilis, AR, S. de Sjogren, 
doença de Kimura, doença de Castleman. 
Essa forma de hiperplasia é morfologicamente similar ao linfoma folicular. Os aspectos que 
favorecem hiperplasia reativa (não neoplásica) incluem: 
(1) preservação da arquitetura do linfonodo, incluindo as zonas interfoliculares de células 
T e os sinusoides; 
(2) nítida variação na forma e no tamanho dos folículos; 
(3) presença frequente de figuras mitóticas, macrófagos fagocíticos e zonas claras e 
escuras distinguíveis, todos com tendência a estar ausentes nos folículos neoplásicos. 
Muitas vezes não teremos diagnóstico específico, mas com mesmo aspecto. Então, chamamos de 
hiperplasia folicular reacional inespecífica. 
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Na linfadenopatia associada ao HIV (fase aguda) vemos hiperproliferação do sistema imune, ao 
contrário do que pensamos. Os folículos crescem muito rápido e invaginam uns sobre os outros (lise 
folicular). Muito sugestivo de HIV. 
 
LINFADENITES DE PADRÃO DIFUSO - Virais 
Nas linfadenites virais vemos padrão misto (folicular e paracortical). Pode haver focos de necrose, 
histiocitose sinusal (com hemofagocitose). Imunoblastos ativados e células B monocitoides. 
A hiperplasia paracortical é causada por estímulos que induzem respostas imunes mediadas por 
células T, como infecções virais agudas (p. ex., mononucleose infecciosa). Tipicamente, as regiões 
de células T contêm imunoblastos, células T ativadas com tamanhos três a quatro vezes maiores 
que os dos linfócitos em repouso, os quais apresentam núcleos arredondados, cromatina frouxa, 
vários nucléolos evidentes e quantidades moderadas de citoplasma claro. As zonas de células T 
expandidas invadem e, em reações particularmente exuberantes, apagam os folículos de células B. 
Ex. linfadenite por mononucleose infecciosa aguda associada ao EBV. A região paracortical é 
rica em imunoblastos (estágio antes de virar plasmócito) e que tem nucléolo central evidente. 
 
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LINFADENITES GRANULOMATOSAS (ESPECÍFICAS) 
Infecciosas (ex. sarcoidoses) e não infecciosas (podem ser supurativas, como micoses; e não 
supurativas, que são pobres em neutrófilos, como TB). 
Vemos células gigantes do tipo langerhans e necrose caseosa (muito indicativo de 
microbactérias). No caso da TB vamos vários bacilos em rosa. Em microbacterioses atípicas 
(imunossuprimidos) vemos globias de bactérias. 
 
Podemos ver os fungos nos granulomas caso seja supurativa fúngica. Nesse caso, também há 
muitos neutrófilos. 
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Sarcoidose: granulomas extremamente bem formados, com coroa linfocitária expressiva. Muitas 
células epitelioides. Fibrose hialina ao redor dos granulomas. Sem necrose (não caseoso). 
A sarcoidose é uma doença granulomatosa sistêmica de etiologia desconhecida. Ocorre 
principalmente aos 50 anos e mais em mulheres. 
Formam granulomas pulmonares e nos linfonodos torácicos. Eritema nodoso (pele): lesões 
cutâneas e subcutâneas, inflamadas, com dor. Reação imune (vasculite, necrose, granulomas) a 
infecções, doenças sistêmicas, idiopática. 
 
 
Outras doenças linfoproliferativas não neoplásicas: doença de Rosai-Dorfman (padrão sinusal); 
doença de Kikuchi (padrão necrosante); doença de Castleman (múltiplos padrões).