ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS

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ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS 
Biodisponibilidade: a extensão e velocidade de absorção de um fármaco, a partir de uma forma 
farmacêutica, derivados a partir de uma curva de concentração (circulação sistêmica) em função do 
tempo. Ou seja, mesmo com um mesmo fármaco, se diferir sua forma, consequentemente entre as 
formas haverão perfis farmacocinéticos diferentes. 
Sem efeitos < ( 0 < F > 1 ) > Efeitos colaterais 
AUC : Área sobre a curva (intravascular ou extravascular) 
 
 
 
Para calcular a biodisponibilidade, calculamos a área do gráfico abaixo da linha, quanto maior a área, 
maior a exposição da droga 
 
DISTRIBUIÇÃO 
Ao chegar no plasma o fármaco é distribuído para outros compartimentos, de acordo com a polaridade. 
 O volume de distribuição aparente (volume de liquido do corpo no qual o fármaco está 
aparentemente dissolvido), calculada por Vd: dose/Co. 
 Os fármacos se ligam a proteínas plasmáticas 
o A maioria dos fármacos (em [c] terapêuticas) encontram-se na forma ligada; 
o A fração livre da substância (não-ligada) é a forma farmacologicamente ativa; 
o A albumina: é a proteína plasmática mais importante para a ligação de fármacos; 
o b-globulina e α-glicoproteína ácida (aumentadas em doenças inflamatórias) ligam-se 
às substâncias básicas. 
BIOTRANSFORMAÇÃO DO FÁRMACO 
Eliminação de fármacos 
 Perda irreversível de substâncias 
 Pode ser por metabolismo e excreção 
VIAS DE SECREÇÃO 
Os rins são as vias de principal secreção, mas existem outras vias. Dependendo do tempo de meia vida 
do fármaco definimos sua posologia para que o paciente entre na faixa terapêutica. Em cinética de 1ª 
ordem, quanto mais substância eu tenho no corpo mais eu elimino. 
 Rins, sistema hepato-biliar, pulmões. Algumas substâncias podem ser eliminadas pelo leite e 
suor. 
Características químicas 
 Substâncias hidrofílicas: facilmente eliminada pelos rins; praticamente não requerem 
metabolização 
 Substâncias lipofílicas: não são suficientemente eliminadas pelos rins; são portanto, 
metabolizadas à produtos mais polares, que são então excretados na urina. 
Metabolismo ou Biotransformação? 
1. Metabolismo: utilizado para substâncias endógenas 
2. Biotransformação: utilizado para fármacos, conversão enzimática de uma entidade química em 
outra; os fármacos são geralmente transformados em metabólitos de polaridade crescente, até 
que possam ser excretados pelos rins. 
Locais de biotransformação 
 Acontece principalmente no fígado (sistema citocromo P450), porém também ocorre no 
intestino (ex., tiramina), cérebro (ex., aminas simpatomiméticas), rins, pulmões (ex., 
prostanóides), plasma (ex., hidrólise do suxametônio pela colinesterase plasmática) 
 Estereosseletividade 
o Muitos fármacos consistem na mistura de esteroisômeros cujos componentes diferem 
na sua atividade farmacodinâmica e no seu metabolismo; 
o Diversas interações farmacológicas envolvem a inibição estereoespecífica do 
metabolismo de uma substância; 
o Em alguns casos, a toxicidade de uma substância parece estar ligada principalmente a 
um dos estereoisômeros 
o Afetada por fatores internos: Sexo; idade; peso / estado nutricional / hidratação; 
atividade física; microbiota intestinal; gestação; presença de outros agentes químicos; 
composição genética . 
o Afetada por fatores inerentes a administração do fármaco: via de administração; local 
de administração; volume / composição do veículo; número de doses; duração do 
tratamento; frequência da medicação. 
o Afetada por fatores ambientais: luz e outras radiações; som; estação do ano; hora do 
dia; presença de animais; substâncias químicas; 
 
REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
Reações de Fase 1 (funcionalização) 
 Os fármacos apolares são geralmente inativados ou ativados pela formação de grupos polares. 
Então nessa fase, muda-se algum grupo funcional da molécula, aumentando sua polarização, 
para ser mais facilmente eliminada. 
o grupo relativamente reativo (ex., OH-) é introduzido: funcionalização 
 Em muitos casos, preparam as moléculas para as reações de Fase II; 
 Ocorrem reações catabólicas: oxidação, redução (menos comum) e hidrólise 
o Droga se liga ao Citocromo CYP450, que a oxida 
o Oxidação 
 Desalogenação 
 Desalquilação 
 Desaminação 
 Dessufurilação 
 Formação de N-oxido 
 Hidroxilação 
 Oxidação alcóolica 
 Oxidação aldeídica 
o Hidrólise 
 Desamidação 
 Desesterificação 
 REAÇÕES DE CYP 
o A origem do nome da família de enzimas, surgiu em 1961, e deve-se ao fato do CO 
ligar-se ao Fe2+ (reduzido), formando um composto rosado (P = pigmento) que tem 
picos de absorção a 450 nm (faixa de 447-472 nm); 
o A purificação das enzimas P450 e a clonagem do cDNA formam a base do sistema atual 
de classificação, que se baseia na semelhança na sequência de aminoácidos; 
o As CYPs estão no retículo endoplasmático liso (por isso são também denominadas 
“enzimas microssomais”) em associação com a NADPH-P450 redutase numa 
proporção de 10/1; 
o A NADPH-P450 redutase serve como fonte de elétrons para a reação oxidativa cíclica. 
o As reações oxidativas 
requerem a presença de: 
Fármaco; heme proteína 
CYP; NADPH; O2; NADPH-
P450 redutase; 
Fosfatidilcolina. 
o Na enzima CYP3A4 é muito 
comum no metabolismo de 
muitas drogas e sua 
presença no trato 
gastrointestinal é 
responsável pela baixa 
disponibilidade oral de 
muitas delas. 
o Frequentemente, duas ou 
mais enzimas podem 
catalisar o mesmo tipo de 
reação, indicando 
redundância e eficiente biotransformação do substrato (droga). 
 
 
 
Reações de Fase 2 (coadjuvantes - reversíveis) 
 É necessária a presença de grupos funcionais apropriados (ex., OH, SH, NH2) na molécula que 
irá sofrer a reação de fase II; 
 Incluem: metilação, acilação; formação de ácido mercaptúria, conjugação com ácido glicurônico 
(aumenta a polaridade), conjugação com aminácidos, conjugação com sulfatos 
 Metabolismo de 1ª passagem 
o A primeira passagem do fármaco é pelo fígado e/ou parede intestinal, onde é 
metabolizado com alta eficiência. Com isso, baixas quantidades chegam à circulação 
sistêmica, ou seja, a biodisponibilidade é baixa. Então dependendo do fármaco, 
administramos por outras vias para obter uma dose terapêutica. 
o Inconveniente: se tiver que ser por essa via de administração devemos aumentar a 
dose para gerar algum efeito terapêutico 
Metabólitos farmacologicamente ativos 
 Pró-fármacos: são fármacos que necessitam de biotransformação para tornarem-se ativos, 
visto que a molécula inicial tem pouca ou nenhuma atividade farmacológica; 
 Assim, a biotransformação pode formar um metabólito: mais ativo; menos ativo ou inativo; 
com atividade semelhante ou diferente. 
 
EXCREÇÃO DE FÁRMACOS 
Clearence Total: soma de todo as as vias de eliminação 
1. EXCREÇÃO RENAL 
a. Eliminação do corpo da substância quimicamente inalterada ou biotransformada 
b. Na excreção renal, 3 processos são fundamentais: Filtração glomerular; Secreção 
tubular ativa; Difusão passiva através do epitélio tubular. 
c. A filtração glomerular é de 20%, ocorre difusão de moléculas com PM >2000, então a 
albumina é praticamente toda retida devido ao alto peso molecular (68000) 
i. maioria das substâncias (exceto heparina) atravessa a barreira livremente; 
ii. concentração de fármacos ligados à albumina no filtrado será bem menor do 
que a concentração plasmática total 
 
d. Secreção Tubular 
i. Processo ativo ou passivo; 
ii. Constitui o mecanismo mais efetivo para a eliminação renal dos fármacos; 
iii. 80 % dos fármacos que chegam ao rim são apresentados aos carreadores: 
1. Para substâncias ácidas (OAT – transportadores de ânions 
orgânicos); 
2. Para substâncias básicas (OCT – transportadores de cátions 
orgânicos) 
e. Difusão através do túbulo renal 
i. O fármaco que se encontra na 
luz tubular pode voltar ao 
sangue por difusão passiva; 
ii. Substâncias com alta 
lipossolubilidade(apolar) 
(elevada permeabilidade 
tubular) são excretadas 
lentamente; 
iii. As substâncias altamente 
polares (baixa permeabilidade tubular) irão permanecer no túbulo e a 
concentração aumentará até ficar cerca de 100 vezes mais alta na urina do 
que no plasma. 
f. Influência do PH na excreção renal 
i. Alcalinizar o meio quando a urina 
for ácida 
 
2. EXCREÇÃO BILIAR E CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA 
a. As células hepáticas transferem diversas 
substâncias (incluindo fármacos) do plasma 
para a bile através de sistemas de 
transporte que se assemelham aos do 
túbulo renal e que envolvem a glicoproteína 
P (transportadora). 
b. Vários conjugados de substâncias hidrofílicas 
(particularmente glicuronídios) concentram-
se na bile e são transportados até o intestino, onde o glicuronídio é habitualmente 
hidrolisado, liberando mais uma vez a substância 
ativa, a qual pode ser reabsorvida; 
c. O efeito desse processo consiste em criar um 
“reservatório” de substância recirculante, que 
pode atingir cerca de 20% da quantidade total da 
substância no corpo, além de prolongar a sua 
ação. 
d. Substâncias que sofrem circulação êntero-
hepática: morfina; vencurônio (inalterado); 
rifampicina (inalterada e desacetilada, forma esta 
que não é reabsorvida); 
 
3- EXCREÇÃO PELAS GLÂNDULAS MAMÁRIAS 
a. Difusão passiva: Importante pelos potenciais 
efeitos do fármaco no lactente. 
b. O leite é ácido (em relação ao plasma), por isso 
nessas glândulas, drogas de Ph básico irão se 
acumular 
c. Ligação a proteínas ou lipídeos do leite