Inflamação e seus mediadores

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INFLAMAÇÃO E SEUS MEDIADORES 
Mecanismo de proteção fisiológico que gera: dor, rubor, tumor, calor, perda de função. 
Substâncias endógenas se mobilizam e mantem o corpo em homeostasia, em caso de desequilíbrio, esses mesmos mediadores 
endógenos, promovem inflamação para manter a homeostasia, dessa forma a resposta é sempre a mesma. (sistema inato) 
Estereotipada: quer dizer que o organismo vai reagir da mesma forma, independe do estímulo agressor, agindo com dor, rubor, 
calor, tumor e perda de função. A única coisa que muda são as proporções de atuação que dependerão do estímulo. 
Por que evitamos a inflamação se é um mecanismo de proteção para o organismo? Pois o começo/meio/fim desse processo 
pode perder as proporções em duração e nem sempre o organismo consegue voltar a homeostasia na hora certa. 
EVENTOS DA INFLAMAÇÃO 
 Celulares 
o Os neutrófilos saem de dentro do vaso para o local da inflamação por estímulos de mediadores (diversos) 
 Estímulo inflamatório liberam substâncias, aumentam a expressão de moléculas de adesão no 
endotélio e no próprio neutrófilo, que induz um trabalho mecânico dessa célula para o espaço extra 
vascular 
 Vasculares 
o Vasodilatação 
o A percepção da dor é aumentada 
MEDIADORES 
1. Mimetização dos sinais da inflamação 
2. Sintetizado durante a inflamação 
3. Existência de sistema de síntese e captação 
4. Existência de enzimas catalíticas 
5. Modulação farmacológica deve mudar a inflamação 
6. Sua elevação ou redução deve mudar a inflamação 
7. Existência de receptores 
Quando os mediadores são liberados existe uma grande interação inflamatória, nesse caso então 
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
1. Histamina 
a. Estoque celulares: contida em basófilos, mastócitos, linfócitos, neurônios, células cromoafins 
b. Uma vez degranulada, cai no ambiente extracelular encontra seus receptores e age ali 
c. Histidina > histamina > n-meti histamina e ácido imidazolacético 
d. Participa da permeabilidade vascular/vasodilatação (h1, h2)e contração da maioria dos músculos lisos (h1) 
e. Receptores h1 e h2: acoplados a proteínas G, com 7 sítios transmembranicos 
f. Em respostas anafiláticas (reação de hipersensibilidade alérgica - tipo 1) o mastócito é ativado, liberando 
mediadores preexistentes e neoformados, a histamina atua nos seus receptores h1 e h2 
g. Receptores subtipo H1 
i. Histamina no receptores h1 no endotélio > gera NO que se difunde na musculatura lisa > GMPc 
modifica a relação de cálcio intracelular (sequestro) causando relaxamento da musculatura lisa: 
causando vasodilatação, eritema, aumento da permeabilidade vascular, edema; 
1. A célula endotelial contrai aumentando o espaço entre as células, possibilitando a saída de 
líquido no vaso (aumento da permeabilidade vascular) 
2. NO: causa relaxamento de musculatura lisa (EDRF – fator relaxante derivado do endotélio). 
Qual a importância? 
 
3. Síntese de Óxido nítrico (NO) 
a. NOS (óxido nítrico sintases) 
i. 3 isoformas 
1. Induzida: iNOS (macrófagos, neutrófilos, músculos lisos vascular) 
2. Constitutivas (produção em concentrações pequenas para manter 
homeostasia) 
a. eNOS: endotelial 
b. nNOS: neuronal 
ii. Terminação nervosa sensorial (coceira); 
iii. Pulmão (broncoconstrição); 
iv. Sistema cardiovascular (redução da resistência periférica, hipotensão, aumento da força de contração 
cardíaca) 
h. Como minimizar os efeitos da histamina (prevenção) 
i. Bloqueio da atividade de mastócito: cromoglicato de sódio 
ii. Bloqueio farmacológico de receptores (agonistas inversos) 
1. Primeira geração: Prometazina, Dofenhidramina 
2. Segunda geração: Astemizol, Azelastina, Cetirezina, Loratadina 
 
2. Derivados do ácido araquidônico (eicosanoides – “parecido com eicosa”) 
a. Constituinte natural dos fosfolipídeos de membrana 
b. Por ação da fosfolipase, fica livre na célula 
c. Via da ciclo-oxigenase (as prostraglandinas geram inflamação e homeostasia) e via lipo-oxigenase (os 
leucotrienos geram inflamação) 
d. Prostraglandinas tem efeitos citoprotetor, se se ligar no neutrófilo induz ele a produzir mais lipoxina e 
diminuição de leucotrieno P4 (quimiotáxico para neutrófilo) = ação anti-inflamatório (mesmo que usualmente 
as PGD sejam inflamatórias) 
e. Via lipoxigenase 
i. Cisteína/peptídeo leucotrieno: podem induzir NO e outros 
1. Receptores: BLT1, BLT2 
ii. Lipoxinas: ação anti-inflamatória (mecanismo endógeno de controle/contenção/freamento da 
inflamação) 
1. LXA4: efeito anti-inflamatório 
 
3. Fator ativador de plaquetas (PAF) 
a. Potente mediador da resposta inflamatória, gerado toda vez que a fosfolipase interage com os derivados do 
ácido araquidônico 
b. 
i. Plaqueta: agregação 
c. Relação com indução de pancreatite 
 
4. Cininas (sistema cinina – calicreina) 
a. Complexo multienzimática localizados em diversos tecidos e órgãos e no sangue (plasma). Não está em total 
atividade devido suas ações 
i. Plasma: trombose 
ii. Estimula atividade funcional da célula estruturais e inflamatórias 
iii. Induz aumento da permeabilidade vascular 
iv. Induz vasodilatação 
v. Recrutamento de células inflamatórias 
vi. Gera NO 
vii. Induz liberação de prostanoides e citocinas 
viii. Induz contração de músculo liso das vias aéreas 
b. Mediadores principais 
i. Bradicinina (BK) 
1. Molécula endógena, está em 
sua forma inativa. É ativada 
pelas cininas (calicreina). 
2. Enzima cininase metaboliza a 
bradicinina – inativando-a 
3. Receptores acoplados a 
proteína G 
a. B2 
b. B1 
4. Propriedades biológicas 
a. Aumento de 
permeabilidade 
vascular, 
vasodilatação, dor 
(muita) 
5. Degradação das cininas: 
cininases 
6. Interação da bradicinina com angiotensina sobre a homeostase vascular: contração de vasos, 
aumento da PA 
a. Cininogênio > bradicinina> vasodilatador > inativada pela ação da ECA 
 
b. Acúmulo de brad na orofaringe: desenvolvimento de tosse seca por uso de inibidor 
de eca do captopril 
 
5. Citocinas 
a. Proteínas solúvel PM <80kD 
b. Efeitos: autócrino, parácrino e endócrino 
c. Pleiotropismo 
d. Redundância: efeitos únicos ou parecidos 
 
 
e. Fator de necrose tumoral 
i. Fonte: Mácrófagos, Mn, PMN, Eosinofilos, Astrócitos. (Receptores TNF R-1 e TNF R-2) 
ii. Efeitos: Aumento de aderência de PMN ao endotélio; Permeabilidade vascular; Edema pulmonar; 
Hipóxia; Insuficiência de múltiplos órgãos e sistemas (I-MOS); Indução de NO, PGs, LTs, PAF 
f. Efeitos biológicos de TNF e IL-1 SLIDE 
g. Em um individuo com asma (inflamado) resposta colinérgica exacerbada, se tiver ação de TNF a reposta 
asmática se torna muito maior dependendo da magnitude de TNF presente nesse indivíduo, usamos fármacos 
que atuam no TNF na musculatura lisa