Ansiolíticos e Hipnóticos: Uso Clínico e Efeitos Adversos

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ANSIEDADE 
Ansiolíticos e hipnóticos: induzem sono 
Ansiedade: temor intenso que ocorre na ausência de evento perigoso precipitador. 
 Efeitos autonômicos e somáticos: agitação, taquicardia, aumento do suor, distúrbios gastrointestinais 
 Emoção é fundamental para sobrevivência (fobias) 
 Ansiedade crônica = doença, nesse caso também podem usar fármacos ansiolíticos 
Benzodiazepínicos (BDZ) 
 Não podem ser administrados todos os dias (períodos longos), devido à tolerância farmacodinâmica que pode ser 
induzida, precisando de uma dose cada vez sempre maior. Tornando o individuo dependente do fármaco para 
exercerem atividades normais como dormir. 
 Retirada abrupta do ansiolítico não deve ser feita, devemos fazer o desmame, para evitar uma síndrome de abstinência. 
Classificação dos transtornos de ansiedade 
 DSM-V (manual de diagnostico e estatístico de transtornos mentais) 
o Ansiedade 
 Distúrbio do pânico 
 Mutismo seletivo: ficar mudo em determinadas situações 
 Fobias sociais 
o Obsessivo compulsivo 
 TOC (tem suas subdivisões) 
 Tricotilomania: puxar pelos do corpo 
o Trauma e estresse 
o Distúrbios depressivos 
Bases biológicas da ansiedade 
 GABA: neurotransmissor que diminui atividade neuronal 
 Receptores BDZ no complexo receptor GABAa: acoplados a um canal iônico, permeável 
ao ions Cl- 
o BDZ se liga entre as unidades a1 (alfa1) e y2 (gama2) do receptor GABAa 
o BDZ potencializa a ação do GABA, aumentando a frequência de abertura dos 
canais de cloreto, gerando influxo desse íon, hiperpolarizando a membrana 
o Sem o GABA o BDZ não faz nada 
o GABA tem ação inibitória no SNC - PIPS (potencial inibitório pós sináptico) 
 Existe o GABAa (ionotropico – permeavel) e o GABAb (metabotrópico – não vai falar 
desse em aula) 
 Diferença entre BDZ e Barbitúricos: sítio, em doses altas BRBT não precisa do GABA para abertura do canal, os BDZ 
aumentam frequência de abertura dos canais de cloreto e os BRBT aumentam o tempo de abertura dos canais. 
o Barbitúricos são outros tipos de ansiolíticos 
Receptores de BDZ 
 BDZ1 (omega1) – predomina na subunidade alfa1 do receptor GABAa 
o Cerebelo e cortex 
o Sedação e sono (ação sedativo/hipnótico) 
o Meia vida curta (se fosse longa, o paciente se sentiria com ressaca) 
 BDZ2 (Omega 2) – predomina em a2, a3, a5 
o Hipocampo, amígdala, córtex, medula 
o Ansiedade, memória, relaxamento muscular (ação ansiolítica) 
o Meia vida longa 
o A5: ansioliticos com ação maior em alfa5 pode induzir perda de memória 
 BDZ3 (Omega 3) – periférico (rim) 
BDZ mais usados na clínica 
 Diazempam (Valium, DienPax) 
 Clonazepam (rivotril) 
 Alprazolam (frontal) - usado em transtorno do pânico devido a melhor resposta clínica) 
 Zolpedim (Lioram, Stinox) - Especifidade para Alfa1 (ação hipnótica) tratamento de distúrbios de sono (Z drugs) 
Indicações clínicas do BDZ 
 Ansiedade: TAG, pânico, fobia social, transtorno de estresse pós traumatico 
 Distúrbios do sono: insônia 
 Pacientes agitados: esquizofrenia 
 Anticonvulsivantes: epilepsia, convulsões 
 Miorrelaxantes, pré-anestésicos, endoscopia etc: usar sedativo 
BDZ é um fármaco seguro 
 Baixa toxicidade 
 Janela terapêutica: dose eficaz distante da dose letal 
 Se administrado em associação com outros inibidores, temos uma toxicidade maior 
 Dose letal: depressão respiratória, depressão no sistema nervoso como um todo 
Efeito ansiolítico 
 Deve éter T ½ longa 
 Clonazepam, diazepam 
 Ação intermediária: alprazolam (síndrome de pânico – diminui toda ansiedade, para um tratamento prolongado 
usamos outros) 
 Usos: crises agudas ou limitado à longo prazo (4-8 semanas) 
Efeito anticonvulsionantes 
 Clonazepam: alta lipossolubilidade 
 Diazempam: via intravenosa 
Efeito hipnótico 
 Ter uma T ½ curta (triazolam) 
 Estado de consciência semelhante mais não idêntico ao sono, do qual o individuo é facilmente acordado 
 Diminui sono REM (movimento rápido dos olhos), aumenta a duração de fase 2 do sono, aumenta o tempo total do 
sono 
 Abstinência: efeito rebote: aumenta a frequência e duração de REM em períodos subsequentes, altera a arquitetura do 
sono (sono agitado) 
Interações perigosas 
 Evitar associação com outros inibidores 
 Cimetidina (tratamento de úlceras): inibidor de enzimas que degradam muitos desses BDZ, aumentando efeito 
hipnótico de BDZs (diazepam, flurazepam, midazolam) – ação prolongada 
 Consumo de toranja: ação inibitória sobre enzima que degrada BDZ, aumentando efeito de BDZs 
Contra indicações 
 Gestantes 
 Idosos: risco de queda 
Efeitos adversos 
 Amnésia anterógrada (pós-medicação) 
 Dependência 
 Tolerância 
 Abstinência 
Antagonistas de BDZ – indicação clínica 
 Flumazenil 
 Lavagem gástrica 
Tolerância 
 Tolerância diferencial 
o Rápida para os efeitos sedativos hipnóticos (paciente sentirá maior necessidade de droga para dormir) 
o Intermediária para o efeito anticonvulsionantes 
o Lenta para ansiolíticos 
o Dependência do t ½ 
 Funcional (farmacodinâmica) 
 Tolerância cruzada: álcool por exemplo tem ação agonista no receptor GABAa (euforia seguida de 
depressão/sonolência) com o tempo precisa de mais álcool para ter efeito, devido a diminuição de receptor. BDZ fazerá 
mais efeitos em quem não bebe, pois este terá mais receptores disponíveis. 
Abstinência 
 Processos adaptativos e neuronais: devem estar em homeostasia 
o Balança entre GABA (atividade inibitória) e Glutamato (atividade excitatória) devem estar em equilíbrio: 
mecanismos compensatórios ajudam a garantir um equilíbrio, mas não é fisiológico o aumento de GABA por 
exemplo, se retirarmos abruptamente a inibição farmacológica, temos o aumento abrupto da excitação 
também, deixando o paciente muito agitado 
 
FARMACOTERAPIA DAS EPILEPSIAS (Depressores do SNC) 
Fisiopatologia: em crises ocorre predominância da excitação sobre a inibição 
 Origem neuroquímica: diminuição de GABA, aumento de GLUTAMATO, diminui PEPS ou ativação de canais de sódio e 
cálcio 
Classificação dos tipos de crise 
1) Inicio focal 
2) Inicio generalizado 
3) Inicio desconhecido 
4) Não classificadas 
 
 Tônicas: contrações musculares repentinas e duradouras, extensão muscular 
 Clônica: movimentos de flexão e estiramentos dos membros de dorma repetitiva e rítmica 
 Mioclonias: sensação de choque em determinado músculo 
 Crises de ausência: do nada para o que esta fazendo, não respondendo a nada 
Fármacos antiepiléticos anticonvulsionantes (devem ter ação inibitória) 
 Diminuição da atividade do glutamato 
 Tratam os sintomas e não a doença (patologia) 
 Reduzem a frequenci e ou gravidade das crises 
 Objetivo tratamento: controlar crises, melhorar qualidade de vida, sem causar efeitos adversos significativos 
Mecanismos de ação 
 Aumento de atividade sináptica inibitória 
o GABA é sintetizado a partir do glutamato, e por ação da enzima GLUTAMATO-DESCARBOXILASE 
temos a conversão 
o GABA é metabolizado por uma enzima chamada GABA-transaminase em ácido succinil-senialdeido 
o Se inibirmos a GABA transaminase ou induzimos GLUTAMATO-DESCARBOXILASE, temos o aumento 
de GABA. Além disso podemos interferir na liberação. 
o Valproato, vigabartina, gabapentina são inibitório sobre Gaba-T 
o Gabapentina aumenta a liberação de GAB 
o Ação antagonista de receptores glutamatérgicos (Receptores: NMDA (ionotrópico, permeável ao íon 
cálcio, importante na exocitose de neurotransmissores), AMPA (aumenta fluxo da cálcio e sódio, ou 
seja, estabilidade neuronal) 
 Lamotrigina, Topiramato: ação inibitória sobre os receptores NMDA e AMPA 
o BDZ e BRBT atuam diretamente no receptor de GABA 
 Diminui a excitatória ??????????????????????????????????????????????????? 
 Controle da excitabilidade neuronal 
o Diminuir atividade do sódio, diminuindo excitabilidade neuronal através do bloqueio dos canais de 
SÓDIO 
 Forma de repouso: não passa sódio 
 Forma ativada:passa sódio devido ao desbloqueio da passagem (despolarização célula) 
 Forma inativada: para voltar a conformação normal após ser ativada, adquire uma 
conformação intermediária onde um aminoácido diferente do estado de repouso que fica 
bloqueando a entrada 
 Os fármacos aumentam ao receptor inativo, aumentando a permanência desse estado, 
impedindo que ele se recupere ao estado de repouso, que é passível de despolarização 
o Carbamapezina, Fenitoína, Topiramato, Lamotrigina, Acido Valpróico 
Escolha dos AE (antiepiléticos) 
 Epilepsia/síndrome epiléptica 
o Ação bloqueadoras canais de CÁLCIO 
 FENOBARBITAL (Barbitúricos) 
o Uso terapêutico: focais, crises TCG, crises neonatais, convulsões febris, EME (estado de mal epiléptico 
– crises sucessivas) 
o Aumento do tempo de abertura de receptores GABAa 
o Desvantagens: tolerancia, dependência, baixo índice terapêutico 
 Em overdose, a dose terapêutica é próxima da dose letal 
o Efeitos colaterais: sedação, erupções cutâneas, nistagmo, ataxia e depressão 
o Farmacocinética 
 Vantagem: biodisponilidade 90%, meia vida 40-120hrs, ligação proteica 45% 
 Desvantagem: metabolização hepática (indutor enzimatico das enzimas que o metabilizam), 
eliminação in natura baixa (20-25%) 
o Induz tolerância farmarcodinâmica (sitio de ação – menos receptores, menos efeitos), 
farmacocinéticas (indutor enzimático, é metabolizado mais rapidamente, gera menos fármaco) – 
Indice terapêutico: baixo 
 Os BDZ tem só tolerância farmacodinâmica, e índice terapêutico alto. 
 FENITOÍNA (hindatoínas) 
o Apesar de ser teratogênico, a grávida continua tomando pois as convulsões são piores que o fármaco 
o Uso terapêutico: crises 
o Efeitos colaterais: ataxia, hiperplasia gengival, movimentos involuntários, hirsutismo (crescimento de 
pelos no rosto), osteoporose (em tratamento prolongado, pois sequestra o cálcio) 
 Hiperplasia gengival 
 Aumento da proliferação de fibroblastos com aumento da formação de colágeno 
 Adolescentes mais susceptíveis 
 Deposito de placa dental (cofator essencial) 
 CARBAMAZEPINA 
o Vantagens 
o Desvantagens 
o Efeitos colaterais: visão turva, diplopia, ataxia, agranulocitose, anemia plástica, rash cutâneo 
 OXCARVAZEPINA (derivado da CARBAMAZEPINA) 
o Menos efeitos colaterais 
o Indução enzimática mínima(menos interação medicamrntosa) 
o Desenvolvida para evitar o metabólito da carbamazepina 
o Reação cutaneas menos frequentes 
o O problema é quanto mais especificadade, menor eficácia 
 ÁCIDO VALPRÓICO 
o Crises generalizadas 
o Efeitos colaterais: nauses, sedação, queda de cabelo e ganho de peso, teratogênico 
 Menos comuns: neutropenia, coagulopatias, hepatite (fatal), alterações endócrinas 
(amenorreia, hipotiroidismo) 
 NOVOS FÁRMACOS 
o LAMOTRIGINA 
 
o TOPIRAMATO 
o GABAPENTINA 
 Sempre em associação com outros 
Absorção 
 Estomago cheio mais rápida absorção da Carbamazepina 
Ligação a proteínas plasmáticas 
 Valproato e fenit´na mais provável de se ligar a proteínas plasma´ticas SLIDES 
o O valproato desloca as fenitoina das proteínas plasmáticas, tendo mais ação de valproato 
o Cinética de elimnação da fenitoina não é linear, tem uma cinética de saturação SLIDE 
chegando perto de sua toxicidade 
 Aumento das concentrações plasmáticas da fenitoina no sangue devido associação 
com outros fármacos gera essa concentração que é tóxica para o organismo 
Metabolização 
 SLIDE 
 Contraceptivos orais 
 Metabolitos ativos