Aula 1 - Estereoquímica aplicada a fármacos

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18/08/2020
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ESTEREOQUÍMICA APLICADA A
FÁRMACOS
UNIP - CURSO DE FARMÁCIA
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Profa. Dra. Daniela Martins da Silva
ATIVIDADE DOS FÁRMACOS
 ESTEREOQUÍMICA DAS MOLÉCULA
 DISTÂNCIA ENTRE ÁTOMOS OU GRUPOS
 DISTRIBUIÇÃO E CONFIGURAÇÃO 
ELETRÔNICA
ESTEREOQUÍMICA
 Parte da Química Orgânica
 Estuda as estruturas em três dimensões.
 Estudo do estereoisomerismo:
 Estruturas isoméricas (do grego isoméres = 
partes iguais) que diferem entre si unicamente 
pelo arranjo tridimensional dos seus 
substituintes.
QUIRALIDADE
 QUIRAL – objeto que não pode ser 
sobreposto à sua imagem 
especular. Exemplo: mãos
 AQUIRAL – é aquele que a sua 
imagem especular pode ser 
sobreposta ao objeto original. 
ISOMERIA OPTICA
ISOMERO 
OPTICO
ENANTIÔMERO
ANTÍPODAS OPTICOS
ENANTIOMORFOS
NÃO PODEM SER 
SOBREPOSTOS
a) Molécula quiral
b) Molécula aquiral
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ENANTIÔMERO
 O tipo mais comum de molécula quiral
 Possui um carbono tetraédrico, no qual estão 
ligados quatro diferentes grupamentos.
 O átomo de carbono é o centro estereogênico ou 
assimétrico da molécula. 
ESTEREOISÔMEROS
ENANTIÔMEROS
Moléculas são 
imagens especulares 
uma das outras
DIASTEREÔMEROS
Moléculas não são 
imagens especulares
Enantiômeros
Tem 1 
carbono 
assimétrico
Tem mais 
de 1 carbono 
assimétrico
ATIVIDADE ÓPTICA
 Quando um feixe de luz é submetido a um cristal 
especial, existente no polarímetro, ela passa a 
vibrar em um único plano.
 Quando uma solução contendo um enantiômero é 
submetida a esse equipamento, ela pode desviar o 
plano para a direita ou para a esquerda.
DESCOBERTA DE PASTEUR
 Observação do tártaro depositado nos barris –
envelhecimento do vinho
 Ácido tartático
 Ácido paratartárico (racêmico) – não desvia a luz 
polarizada
 Separação dos cristais:
 Desviam a luz para lados opostos
 Mesma estrutura química
PARA SABER MAIS – LEIA O ARTIGO: 
Cadernos temáticos de 
Química Nova na 
Escola no. 3, maio de 
2001. Disponivel em:
http://qnesc.sbq.org.br/onli
ne/cadernos/03/quiral.pdf
ATIVIDADE ÓPTICA
 LEVÓGIRA ou LEVORROTATÓRIA (-): quando o 
plano é desviado para a esquerda.
 Latim laevu = esquerda
 DEXTRÓGIRA ou DEXTRORROTATÓRIA (+): 
quando o plano for desviado para a direita. 
 Latim dextro = direita
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MISTURA RACÊMICA
 Fármaco composto de uma mistura de seus 
possíveis estereoisômeros (enantiômeros) em 
partes iguais.
 O desvio do plano da luz polarizada é igual a 
zero.
NOMENCLATURA DE FÁRMACOS
RACÊMICOS
 Coloca-se um sinal de menos entre parênteses (-) 
para nomear uma substância levorrotatória e um 
sinal de (+) para designar uma substância 
dextrorrotatória.
COMO ESCREVER A ORIENTAÇÃO
ESPACIAL CORRETA DE
ESTEREOISÔMEROS?
PROPOSTA POR CAHN, INGOLD E PRELOG
 Conhecida como notação R e S.
 Existe uma prioridade entre os diferentes 
substituintes ligados ao carbono assimétrico.
 Assim podemos desenhar e reconhecer de forma 
correta a maneira como os substituintes de um 
carbono assimétrico orientam-se no espaço. 
REGRAS R E S
 A regra baseia-se no peso molecular dos átomos 
ligados ao carbono estereogênico
 Um heteroátomo (I > Br > Cl > S > O > N) tem maior 
prioridade do que o carbono.
 Uma ligação dupla (-CH=CH2) tem uma prioridade 
maior do que uma ligação simples (-CH2-CH2-)
Regras de prioridade:
1 - Observar os substituintes ao redor do carbono 
assimétrico
2 – Heteroátomos tem prioridade sobre o carbono, assim a 
amina, na molécula acima, é o grupo mais importante
3 – O segundo grupo mais importante é o CO2H, pois tem 
dois heteroátomos (oxigênio) ligados ao carbono
4 – A terceira prioridade é o sistema aromático
5 – O átomo de menor prioridade é hidrogênio
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➢ Após estabelecer as prioridades, seguimos a ordem do
grupo de maior prioridade para o de menor prioridade.
➢ Se o caminho for no mesmo sentido do relógio,
classificamos como R (latim rectus = direita), se o
caminho for contrário ao relógio, classificamos como S
(latim sinistrus = esquerda)
➢ O grupo de menor prioridade sempre deve ficar para
trás do plano
CLASSIFICAÇÃO R E S + LUZ POLARIZADA
 A notação R e S não está diretamente relacionada 
com o desvio do plano da luz polarizada, que deve 
ser medida no polarímetro. 
 Ela mede como os substituintes estão orientador 
no espaço, ao redor do carbono assimétrico. 
CLASSIFICAÇÃO R E S + LUZ POLARIZADA
 Uma substância por ser R desviar o plano da luz 
polarizada para esquerda sendo (-)- R, ou desviar 
o plano para direita e ter a configuração (+)-R
FÁRMACOS E SUBSTÂNCIAS RACÊMICOS
 Talidomida –
 Forma S (+) é teratogênica
 Aspartame – adoçante sintético:
 Forma S (+) é doce
 Forma R (-) é amarga
 Ibuprofeno: analgésico
 Forma S (+) ação analgésica
 Forma R (-) inativa e pode ficar retida no tecido 
adiposo
IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA DA QUIRALIDADE IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA DA QUIRALIDADE
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SÍNTESE ENANTIOSELETIVA
 Formação de fármacos na forma pura
 Enantiômero ativo
 Lipase – enzima com propriedade 
enantioseletiva:
 Realiza a esterificação
RESOLUÇÃO DE COMPOSTOS RACÊMICOS
REAÇÃO DE HIDRÓLISE ENANTIOSELETIVA
Passo 1: O composto é transformado na sua forma éster
lipase R-éster
(R,S)- éster + H2O →
S-ácido
(R,S)-ácido + álcool → (R,S)- éster
Passo 2: Hidrólise do éster catalisada pela enzima
EXEMPLO: IBUPROFENO
(R,S)-Ibuprofeno ácido + álcool → (R,S)- Ibuprofeno éster
R-Ibuprofeno éster
(R,S)- Ibuprofeno éster + H2O →
S-Ibuprofeno ácido
(forma pura)
LIPASE
Ibuprofeno - antiinflamatório não esteroidal da 
família dos ácidos propiônicos comercializado como 
mistura racêmica
Lipase – enzima como propriedade enantioseletiva
com capacidade em converter a forma éster na 
forma de ácido (reação de hidrólise) e com 
especificidade para a forma S
ISOMERIA GEOMETRICA
 Isômeros geométricos são estereoisômeros que 
tem estrutura igual, mas disposição espacial 
diferente de átomos ou grupos. 
 Não constituem imagens especulares um do 
outro. 
 É determinada pela restrição à rotação dentro da 
molécula, seja por ligações duplas.
TRANS E CIS
TRANS CIS
FÁRMACOS
 Trans-dietilestibestrol = atividade estrogênica
 Cis-dietilestibestrol = inativo
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DIESTILESTILBESTROL
 A forma CIS possui atividade estrogênica 14x 
menor que a forma trans porque:
 Possui uma distância interatômica entre os 
grupamentos farmacofóricos 7,7 ângstron inferior 
aquela necessária para reconhecimento pelo 
biorreceptor.
DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS
 A distância entre os grupos funcionais em uma 
molécula de um fármaco é importante para sua 
ação biológica.
 Os receptores são proteínas, sendo assim 
constituídas de aminoácidos. 
 O espaçamento entre aminoácidos tem distâncias 
bem definidas.
DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS
 Os aminoácidos são ligados entre si através de 
ligações peptídicas.
 Distâncias interatômicas das proteínas:
 Espaço entre dois passos consecutivos da hélice α é 
5,38Å
 Espaço separando duas ligações peptídicas quando a 
proteína está estendida ao máximo = 3,61Å.
 Vários fármacos possuem entre os seus grupos 
químicos uma ou outra dessas distâncias. 
RELEMBRANDO
 Ligação peptídica é uma ligação química que ocorre entre 
duas moléculas quando o grupo carboxila de uma molécula 
reage com o grupo amina de outra molécula, liberando uma 
molécula de água.
 Ocorre entre moléculas de aminoácidos
LIGAÇÃO PEPTÍDICA
Fonte da imagem: 
https://repositorio.ufrn.br/jspui/bitstream/123456789/23422/1
/RonielDeLimaAraujo_DISSERT.pdf
ESTRUTURA DOS ANESTÉSICOS 
LOCAIS
R X C C NR2
H
HH
H
X pode ser nitrogênio ou oxigênio e 
a distância entre os átomos X e N é 
próxima de 5,5 Å
H2N C
O
O
CH2
CH2
N
C2H5
C2H5
O
CH
O
CH2 N
5,5 Å
Procaína
5,5 Å
Piperoxano
Esta distância 5,5Åé muito comum nos anestésicos locais 
(procaína), antiadrenérgicos (piperoxano), antiespasmódicos 
(adifenina) e anti-histamínicos (difenidramina). 
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http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Ligapep1.jpg
http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Ligapep2.jpg
https://repositorio.ufrn.br/jspui/bitstream/123456789/23422/1/RonielDeLimaAraujo_DISSERT.pdf
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DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS
 A distância 3,61Å ou múltiplo desta, pode ser 
encontrada em diversos fármacos. 
DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA
 A distribuição eletrônica num composto químico 
determina muitas propriedades físico-químicas:
 Carga eletrônica
 Força de ligação
 Capacidade de formar complexos
 Quando uma molécula apresenta carga, as forças 
eletrostáticas tendem a aproximar ou afastar os 
átomos. 
C
O
O
CH2
CH2
N
C2H5
C2H5
H2N
C
O
O
CH2
CH2
N
C2H5
C2H5
N
O
O

Favorável
Desfavorável
A deslocabilidade
dos elétrons no 
anel aromático é 
de suma 
importância para a 
atividade. 
Ar
C
O
O(CH2)n N
R1
R2
Centro 
lipofílico
Cadeia 
intermediária Centro 
hidrofílico
FÓRMULA 
GERAL DOS 
ANESTÉSICO
S LOCAIS
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