Conformação e Estereoquímica aplicadas à Farmácia

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Conformação e Estereoquímica aplicadas à Farmácia
A conformação e a configuração espacial da
molécula de um fármaco, além de diversos
outros fatores, também influenciam sua
farmacocinética e farmacodinâmica.
Por exemplo, em algum momento, essas
moléculas podem assumir determinadas posições
no espaço que podem blindar regiões
favoráveis à interagirem com moléculas de
água → interferência na hidrossolubilidade e
absorção.
Análise conformacional
Objetivo → entender como as forças
INTRAmoleculares tornam alguns arranjos
espaciais mais favoráveis energeticamente do
que outros.
Forças Intramoleculares → aquelas que
ocorrem dentro da molécula com os diferentes
átomos que a compõem. Por exemplo, átomos
muito volumosos tendem a adotar
conformações no espaço de modo a ficarem
mais distantes entre si (repulsão eletrônica).
Moléculas são objetos tridimensionais:
apresentam altura, largura e profundidade.
Em solução e à temperatura ambiente, todas as
ligações de uma molécula estão em constante
ROTAÇÃO. A chance de que duas moléculas
tenham a mesma forma em um dado momento é
muito pequena.
*Designamos à temperatura ambiente, pois
caso seja fornecido calor (energia) a
essas moléculas, a energia das mesmas
aumenta e elas mudam de estado físico.
Apesar de existir uma conformação
molecular mais estável e de menor energia,
duas ou mais moléculas não
necessariamente estarão ao mesmo tempo
nessa conformação.
Encaixe fármaco-receptor: a conformação
estável da molécula nem sempre é a mais
ativa → isso justifica potências diferentes,
diferenças de afinidade e de resposta
farmacológica de diferentes fármacos.
Quando a conformação mais estável é a
que se encaixa no alvo, a molécula tende a
ficar mais tempo ligada. Todavia, quando a
conformação ativa não for a mais estável,
a molécula vai permanecer no alvo devido a
uma indução ocasionada pela interação
eletrostática que ocorre entre a molécula
e o alvo.
Estudo cristalográfico do alvo, do fármaco
e do complexo fármaco-receptor →
descobrir quais as formas mais estáveis e
comparar se as conformações coincidem.
Ligações sigma e rotação de ligação:
1) Grupos ligados por apenas uma
ligação sigma podem sofrer
rotações em torno daquela ligação;
2) Qualquer arranjo 3D de átomos que
resulta de rotação em torno de uma
ligação simples é chamado de
conformação;
3) Uma análise da variação de energia que
a molécula sofre com grupos girando
sobre uma ligação simples é chamada
de análise conformacional.
Quando a conformação estável e ativa são
diferentes, a molécula não fica “confortável”
dentro do seu receptor e continua variando
suas posições para que ela retorne à sua
conformação mais estável. Para isso, a
molécula sai do sítio de ligação e, outra molécula
se aproxima e assume a conformação da
anterior, se ligando ao local de interação no
alvo.
Conformações → estruturas que podem ser
interconvertidas por uma simples rotação de
uma ligação simples.
Configuração → estruturas que podem ser
interconvertidas somente quebrando uma ou
mais ligações COVALENTES. A molécula tende a
permanecer nessa configuração até ser
eliminada ou sofrer alguma catálise.
Assim, é mais fácil a molécula assumir
diferentes conformações dentro do organismo,
mas não diferentes configurações. Porém, é
válido ressaltar que as diferentes
conformações podem apresentar propriedades
diferentes.
Configurações CIS: ligantes de maior volume
estão no mesmo plano entre uma ligação 𝜋.
Configurações TRANS: ligantes de maior volume
estão em lados opostos do plano de uma ligação
𝜋. Sinteticamente mais fácil de ser obtida devido
à maior distância dos grupos volumosos de
prioridade.
↪ A posição dos ligantes no plano pode
influenciar a interação com o alvo, de
acordo com os pontos de contato.
Do mesmo modo, o reconhecimento
molecular de um ligante com um centro
assimétrico, envolveria a participação de,
ao menos, três pontos. Nesse caso, o
reconhecimento de um antípoda
correspondente pelo mesmo sítio
receptor não seria tão eficaz devido a
perda de um ou mais pontos de interação
complementar ou a novas interações
repulsivas com resíduos de aminoácidos do
sítio receptor.
Modos de representação de
conformações:
Pode ser que a melhor conformação para que
o fármaco interaja com o alvo seja a eclipsada,
porém, pelo ângulo de torção ser zero e os
átomos estarem muito próximos, essa
conformação não é favorecida.
Até que a molécula assuma uma conformação
mais estável, ela estará girando constantemente.
Quando as forças intramoleculares
favorecerem uma determinada conformação, a
molécula tenderá a ficar mais tempo nesta.
A conformação sinperiplanar é
energeticamente desfavorável, pois os
átomos volumosos e seus orbitais estão
muito próximos e há um choque entre seus
elétrons
Na posição anticlinal, os átomos estão
eclipsando, mas como não são de iguais
volumes, os choques entre os elétrons não
são tão intensos e essa conformação é
um pouco mais favorável do que a
sinperiplanar.
Mesmo a posição com maior energia pode
ter o menor valor de ΔG.
Docking: mostra a conformação da
molécula que determina a formação de um
complexo fármaco-alvo mais estável.
Garantia de resposta farmacológica:
agonista se ligar aos pontos gatilhos no
receptor. Essa resposta está atrelada a
uma mudança de conformação do alvo →
influxo ou efluxo de íons (receptores de
membrana) → efeito.
Análise conformacional de dienos
conjugados
Moléculas que apresentam insaturações
em suas estruturas → configurações Z e
E/cis e trans → apenas entre as ligações
𝜋 (estabelecidas entre orbitais paralelos).
Apesar de serem mais fracas do que as sigma,
as ligações 𝜋 também não podem ser quebradas
espontaneamente, necessitando, assim, de um
processo catalítico. Desse modo, configurações
Z e E/cis e trans não são interconvertidas
naturalmente, a não ser que uma alta energia seja
fornecida.
Em sistemas conjugados, há uma transição de
elétrons muito maior do que em moléculas que
não apresentam conjugação.
A molécula acima é homogênea, e os elétrons
ficam transitando entre os átomos de carbono,
de modo que a densidade eletrônica da molécula
permaneça por mais tempo mais estática.
Entretanto, quando são inseridos grupos
doadores ou retiradores, os elétrons 𝜋 migram
pela estrutura → ressonância (aromáticos*) ou
deslocalização de elétrons.
A conjugação confere uma estabilidade extra
ao sistema poli-insaturado. A energia de
ressonância para butadienos é de 4
kcal/mol.
No momento da formação de uma
molécula, dependendo dos grupos que a
compõem, ela tenderá a formar composto
na posição trans → grupos mais afastados
→ ressonância também ocorre mais
facilmente → maior estabilidade → menor
energia.
As moléculas também podem formar
compostos cis, mas a energia é muito
maior, pois os orbitais eletrônicos estão
muito próximos.
O alvo que definirá qual configuração será
melhor e mais ativa!
Análise conformacional de
cicloalcanos
Ciclopropano: menor composto cíclico
possível de ser obtido.
Tensão angular → ângulos de ligações
internos de 60º → aproximação entre os
orbitais dos átomos de carbono → alta
tensão no anel → favorece a ruptura →
alta instabilidade.
Tensão de torção → hidrogênios eclipsados sem
a possibilidade de torção → alta instabilidade.
Apesar da instabilidade, esses compostos podem
ser úteis para verificar se uma dada restrição
conformacional pode favorecer a atividade e a
resposta farmacológica → pode impedir que
moléculas cíclicas assumam diferentes
conformações se liguem em mais locais, evitando
locais indesejados.
Se uma molécula é mais ativa aberta, ela estando
cíclica produz uma resposta menor e vice-versa.
Também pode ser verificado a redução da
toxicidade: molécula aberta tem atividade, mas é
tóxica → ciclização dela toda ou de uma parte →
molécula cíclica tem atividade e não é tóxica →
não consegue assumir uma conformação que
favoreça a toxicidade.
Compostos cíclicos com grande instabilidade
podem ser facilmente degradados no
organismo → pode ser necessário aumentar a
dose.
Ciclohexanos: compostos que têm ausência
de tensão deanel sendo, por isso, mais
estáveis.
● Ciclohexano plano (hexágono regular)
→ ângulos de ligação internos de
aproximadamente 120º.
↪ Essas estruturas não são planas
de fato porque não são
aromáticas, então esse ângulo se
refere apenas aos aromáticos.
● Não aromáticos → conformação em
cadeira → ângulos internos de 109º
(próximo ao ângulo do carbono
tetraédrico).
Os ângulos variam, pois as moléculas não
são estáticas e estão sempre em
movimento. Por exemplo, na conformação
de cadeira, ocorre a passagem de cadeira
para cadeira invertida e a posição dos H
está sempre variando.
Posições axiais → verticais → para cima e
para baixo do plano horizontal.
Posições equatoriais → horizontais →
estão no plano.
↪ A medida que as moléculas se
movimentam, os átomos que estavam nas
posições axiais passam para as equatoriais
e vice-versa.
Na figura acima, observamos uma
interconversão cadeira-cadeira equilibrada, pois
todos os átomos nas posições equatoriais e axiais
são iguais, mas quando substituímos por grupos
diferentes, a molécula tende a assumir uma
conformação mais estável e ficar
majoritariamente na mesma.
A depender da posição que este novo
grupamento se encontre, ele pode estabelecer
maior ou menor interação com seu alvo
farmacológico.
É possível perceber que a molécula assume
diferentes conformações de cadeira até que ela
se inverte completamente (A → B). Neste
processo de transição, observamos que cada
conformação tem valores de energia diferentes.
Meia cadeira → maior energia → maior
aproximação entre os átomos que compõem a
molécula.
Barco torcido → tende a torcer para os dois
lados (esquerda e direita).
Esse processo da figura acima é para
uma molécula homogênea, se outro grupo
substituinte for inserido, o padrão muda
completamente a depender de sua
natureza, tamanho, densidade eletrônica, se
é um átomo ou molécula, etc.
A depender do padrão de substituição,
poderemos ter uma conformação que
favorece ou não a interação da molécula
com o alvo, por isso, deve-se sempre
observar as diferentes conformações.
Isomeria
Isômeros → compostos que apresentam a
mesma fórmula molecular (mesmo conjunto
de átomos) e diferentes fórmulas
estruturais (diferentes arranjos entre os
átomos).
A isomeria pode ser constitucional ou
estereoisomeria, sendo que essa última
ainda se divide em conformacional e
configuracional (óptica).
↪ Enantiômeros → duas moléculas que são
imagens especulares não superponíveis
uma da outra.
↪ Diastereoisômeros → duas moléculas
que não são imagens especulares uma da
outra
Isomeria Constitucional Plana
De função → moléculas com o mesmo
número de átomos, mas grupos funcionais
diferentes → Ex: cetona-aldeído,
éster-ácido carboxílico.
De posição → moléculas com mesma fórmula
molecular, mas que diferem na posição de
insaturações, ramificações, do grupo funcional
ou do heteroátomo (metameria). Como as
posições são diferentes, cada molécula pode
interagir com o alvo de maneira diferenciada!
Isomeria Geométrica
Moléculas com insaturação → mais rígidas →
interconversões não ocorrem de forma
espontânea, apenas catalisada.
Nomenclatura CIS/TRANS: mais utilizada quando
temos pelo menos dois substituintes iguais.
CIS → ligantes iguais ou de maior PM do mesmo
lado do plano.
TRANS → ligantes iguais ou de maior PM em
lados opostos do plano.
Nomenclatura Z/E: quando os substituintes dos
carbonos são diferentes.
Z → se assemelha à configuração CIS → grupos
de maior prioridade (PM ou número atômico) no
mesmo lado do plano.
E → se assemelha à configuração TRANS →
grupos de maior prioridade em lados opostos do
plano.
↪ Analisar cada átomo de carbono da dupla
separadamente e definir quais os substituintes de
maior e menor prioridade de cada um e depois
comparar os dois carbonos.
Isomeria óptica
Na isomeria constitucional, os isômeros
diferem na forma em que seus átomos
estão conectados. Na isomeria óptica ou
configuracional, os isômeros têm seus
átomos constituintes estão conectados
da mesma forma, mas diferem no
rearranjo dos seus átomos no espaço.
Quiralidade → objeto quiral não
superponível com sua imagem especular.
Muitos fármacos são quirais e
normalmente apenas uma das formas
fornece o efeito desejável → teoria dos
3 pontos → apenas um enantiômero vai
conseguir ter todos os locais de
interação com o alvo.
Outro fator importante da quiralidade
relacionada à interação fármaco-alvo se
dá pelo fato de que 19 dos 20
aminoácidos que compõem nossas
proteínas são quirais e levógiros. A
maioria dos açúcares são dextrógiras.
Sendo assim, a especificidade para uma
molécula quiral em um sítio de recepção
é favorecida apenas em uma direção.
Se tanto a molécula e o receptor
biológico tem lateralidade oposta, a
resposta fisiológica natural não irá
ocorrer.
Carbono quiral → carbono tetraédrico
que possui os quatro ligantes diferentes.
Também chamado de estereocentro.
Um par de enantiômeros é sempre possível para
moléculas que contém um átomo de carbono
quiral.
Trocar quaisquer dois grupos ligados ao átomo
de carbono tetraédrico que carrega os 4
grupos diferentes, converte um enantiômero no
outro.
Objetos e moléculas que se superpõem a suas
imagens são ditos aquirais → apresentam apenas
isomeria constitucional.
A projeção espacial de uma molécula quiral é
tridimensional → apresenta altura, comprimento e
profundidade.
Fármacos Quirais
Ibuprofeno → apresenta um centro quiral → um
isômero R e outro S. Existe uma enzima
isomerase capaz de converter o enantiômero
inativo no ativo → “mesma potência” → efeito
antiinflamatório mais prolongado. Pode acontecer
do inativo ser encontrado primeiro por uma
enzima de metabolização e ser excretado antes
de ser convertido no enantiômero ativo pela
isomerase.
A partir do Ibuprofeno, desenvolveu-se o
Cetoprofeno, através de uma síntese
enantiosseletiva, que produz a
preponderância de um enantiômero sob
sua imagem especular.
↪ Para essa síntese, um reagente quiral,
solvente ou catalisador devem exercer
uma influência sobre o curso da reação.
Na natureza, temos as enzimas que, por
serem majoritariamente formadas por
aminoácidos quirais, exercem tal influência
quiral e podem catalisar conversões
enantioméricas.
Etodolaco → além de apresentar um
centro quiral (configuração) e, por isso,
estereoisomeria, este fármaco também
apresenta uma restrição de conformação,
de modo que o estereocentro está preso
em um anel e a estrutura se assemelha a
um ciclohexeno.
Se quiséssemos avaliar a importância dessa
restrição, poderíamos quebrar a ligação no
anel próxima ao átomo de oxigênio, verificando
também sua importância ligado às duas partes
da molécula, analisando por fim se é ou não
importante para a atividade essa restrição.
Por outro lado, se quiséssemos analisar a
importância da configuração e da presença
do carbono quiral, poderíamos quebrar a
ligação do mesmo com o átomo de oxigênio,
adicionar uma dupla ligação exocíclica no lado
esquerdo do centro quiral e outra conjugada à
ela → molécula ficaria aberta e sem o
carbono quiral.
Também é possível verificar a atividade e
analisar a importância de cada enantiômero
separadamente.
Número de formas especulares = 2n , onde n é o
número de carbonos quirais da molécula.
Para cada molécula que apresenta mais de um
estereocentro, precisamos analisar cada um
deles e determinar qual dos enantiômeros é o
ativo. Também é válido ressaltar que outros
enantiômeros podem ser responsáveis por
toxicidade.
Vimblastina → alcalóide da vinca inibidor do fuso
mitótico → apresenta 8 (ou 7?) centros quirais
e, portanto, 256 formas especulares,
entretanto, apenas algumas delas são ativas. Por
este motivo, é muito difícil a síntese de um
composto como esse a não ser que seja
realizada pela natureza. É inviável se obter
laboratorialmente aqueles compostos com
configuração adequada para a atividade
farmacológica.
Ivermectina → atuação principalmente
local: intestino → baixa absorção sistêmica.
Possui uma estrutura de caráter bastante
hidrofílico por apresentar diversas
funções oxigenadas. Possui 20
estereocentros e 1048576 formas
especulares,sendo de difícil obtenção
laboratorial.. Se esse fármaco tivesse uma
maior absorção sistêmica, seria provável
que também apresentasse mais efeitos
tóxicos devido a essa alta variedade de
enantiômeros.
*Como sei que a molécula apresenta
quiralidade sem saber da sua estrutura?*
Compostos quirais → capacidade de
desviar o plano da luz polarizada.
Polarímetro: Luz → polarizador →
torna-se reta (apenas um feixe em uma
única direção) → solução → se o feixe
passa sem rotação: mistura racêmica,
composto meso ou moléculas aquirais; se
o feixe sofrer rotação → molécula quiral
com excesso de um dos enantiômeros (L
ou D).
Durante a síntese de um fármaco, quando
verificamos que sua molécula apresenta
um carbono quiral, é necessário passá-lo
por um polarímetro para verificar se ele
apresenta um excesso enantiomérico ou
se está na forma de mistura racêmica.
Quando temos um racemato em que 50%
da mistura é ativa e 50% é tóxica, é
preferível tentar uma síntese
enantiosseletiva do isômero com
configuração desejável e avaliar se esse
composto realmente aumenta a resposta
farmacológica ou se ele diminui o efeito
tóxico.
Configuração relativa → levógira ou dextrógira
→ sabemos que a molécula promove rotação da
luz polarizada para um dos lados, mas não
sabemos como seus grupos ligantes estão
arranjados.
Configuração absoluta → R e S → determinam
como os grupos ligantes do estereocentro
responsável pela rotação do plano de luz
polarizada estão arranjados no espaço.
Diastereoisômeros: estereoisômeros que não são
imagens especulares um do outro.
A e D; C e B; B e D; A e D: não são imagens
especulares entre si → quando analisamos os
grupamentos OH e NH2 em B, ambos estão para
trás do plano, enquanto em D o grupo OH está
para frente do plano e o NH2 está para trás →
se girarmos D, a OH irá para trás do plano e
ficará igual a B, mas a amina irá para frente e,
por isso, D não irá representar a imagem
especular de B.
Pode ser que apenas um desses quatro
enantiômeros seja responsável pela atividade
farmacológica. Assim como um diastereoisômero
também pode ser responsável por tal atividade,
porém pode ser menos efetiva.
Podem haver diferenças farmacocinéticos
→ uma enzima de metabolização pode
reconhecer apenas um desses quatro
enantiômeros → um é degradado e os
outros três se acumulam.
Diferenças farmacodinâmicas → uma das
configurações é responsável pela
resposta farmacológica e seu
diatereoisómero pode apresentar uma
resposta parcial.
↪ Por exemplo, se pensarmos em C como
a molécula ativa, percebemos que o grupo
OH está para trás do plano e o grupo
amina para frente. Em comum com o seu
enantiômero D, só existem os pontos de
interação que estão no plano, CH3 e CO2H.
Já com o seu diastereoisômero B, a
configuração C também tem em comum o
grupo OH para trás do plano, assim B
apresenta mais pontos de interação com o
alvo em comparação a D e pode
apresentar uma resposta parcial mais
próxima a do ativo C.
Composto meso
Uma estrutura com dois estereocentros
nem sempre tem quatro estereoisômeros
possíveis. Às vezes existem apenas três.
Isso ocorre porque algumas moléculas são
aquirais, apesar de apresentarem
estereocentros. Moléculas assim são
chamadas de composto meso e não
apresentam atividade óptica.
↪ Normalmente são moléculas simétricas,
ou seja, que possuem um lado igual ao
outro e, por isso, não conseguem desviar
o plano da luz polarizada.
Quando uma molécula que apresenta um ou mais
estereocentros não provoca desvio na luz
polarizada podemos ter:
● Uma mistura racêmica, em que os dois
enantiômeros estão presentes em
quantidades iguais (em número de moléculas)
e os desvios na luz se cancelam;
● Um composto meso, molécula que, apesar de
possuir mais de um carbono quiral, possui
um plano de simetria que não a permite ter
atividade óptica. Normalmente, tem a
possibilidade de assumir uma conformação
que seja a imagem especular de outro.
Compostos cíclicos também podem ser meso →
configuração CIS → os dois lados da molécula
ficam iguais. Para a configuração trans não há
plano de simetria e, portanto, teremos um par de
enantiômeros.
Moléculas pró-quirais: aquelas que inicialmente são
aquirais, mas que podem sofrer um processo de
metabolização e transformando-se em quirais. O
nosso próprio organismo, devido à natureza quiral
das enzimas, pode realizar esse processo.
↪ Ex: Alceno (aquiral) → oxidação → composto
cíclico → oxidação → diol que pode apresentar
carbonos quirais.
Sistema R, S
Também conhecido por Sistema
Cahn-Ingold-Prelog;
Define a nomenclatura de uma dada
configuração quiral de acordo com ordens de
prioridade:
1. Atribuir prioridade em ordem
decrescente de número atômico do átomo
ligado diretamente ao estereocentro.
2. Se não for possível determinar pela
primeira regra, por todos os ligantes
diretos serem os mesmos, comparar o
número atômico do segundo elemento
ligado ao estereocentro e estabelecer a
prioridade.
3. Os átomos com ligações múltiplas
são equivalentes ao mesmo número de
átomos com ligações simples
As moléculas, por apresentarem um
carbono quiral e por estarem em
movimento constante, podem estar
girando no sentido horário ou anti-horário.
Se a ordem dos grupos de maior
prioridade girar em sentido horário →
RECTUS → Configuração R.
Se a ordem dos grupos de maior
prioridade girar em sentido anti-horário
→ SINISTER → Configuração S.
Ao colocar o composto num plano
tridimensional, o átomo de menor
prioridade deverá ficar para trás do
plano, afastado do observador.
Compostos mais restritos → possibilidade de
mistura racêmica se não houver desvio do plano
da luz polarizada.
Compostos mais flexíveis → podem assumir
conformações que geram simetria → compostos
meso.
Fluoxetina → mistura racêmica → R e S
apresentam a mesma potência, apesar do S
apresentar um efeito inicial mais pronunciado.
Talidomida → mistura racêmica → combate do
enjoo matinal → muitas bebês começaram a
nascer com polidactilia → posteriormente
associou-se o uso do fármaco a esses casos.
↪ Pesquisadores então realizaram a separação
dos enantiômeros, e identificaram que o isômero
S era seletivamente oxidado, dando origem à
espécies eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido
que reagiam com bio nucleófilos, causando
teratogenicidade, enquanto o antípoda R era o
responsável pela ação hipnótico-sedativa
desejável. Dentro do organismo, o R pode ser
convertido em S, por isso, seu uso foi abolido em
mulheres em período gestacional.
Quiralidade no receptor:
Um fármaco pode interagir com o
receptor de uma maneira, mas seu
enantiômero pode não interagir da mesma
forma → um enantiômero é mais ativo que
o outro, um deles apresenta resposta
parcial ou um deles será totalmente inativo.
Um dos enantiômeros também pode
apresentar interação com um alvo tóxico!
Teoria dos 3 pontos (Eadsson e Stedman):
o reconhecimento molecular de um ligante
com um centro assimétrico envolveria a
participação de, ao menos, 3 pontos. Nesse
caso, o reconhecimento do antípoda
correspondente pelo mesmo sítio
receptor não seria tão eficaz devido a
perda de um ou mais pontos de interação
complementar ou devido a novas
interações repulsivas com resíduos de
aminoácidos no receptor.
O reconhecimento molecular do propanolol pelos
receptores adrenérgicos β2 e sua atividade
bloqueadora depende da interação em três
pontos e, apenas o enantiômero S é totalmente
reconhecido:
1. Sítio de interação hidrofóbica, que
reconhece o grupamento lipofílico naftila;
2. Sítio aceptor de ligação de hidrogênio, que
reconhece o átomo de H da hidroxila da
cadeia lateral do fármaco;
3. Sítio de alta densidade eletrônica, que
reconhece o grupamento amina da cadeia
lateral (ionizado em pH fisiológico) →
interações íon-dipolo.
O isômero R perde o ponto de interação 2 e não
apresenta a atividade β-bloqueadora desejada,
exibindo, por sua vez, propriedades indesejadas,
inibindo a conversão do hormônio da tireóide
tiroxina à tri-iodotironina.
Influências na farmacocinética e na
farmacodinâmica:
● Receptor transportador → competição na
absorção, diminuindo a biodisponibilidade;● Receptor metabolizador → competição
metabólica levando à indução ou inibição
enzimática;
● Receptor responsável pelo efeito
terapêutico → queda de potência;
● Receptor responsável por efeitos
secundários → efeitos colaterais com
aumento da toxicidade e diminuição do índice
terapêutico.
Os efeitos farmacocinéticos também exercem
influência direta na excreção do fármaco, de
modo que o enantiômero que tem mais afinidade
pelas proteínas plasmáticas, que é menos
metabolizado ou que é mais transportado
pode se acumular mais no organismo e ter
maior dificuldade em ser eliminado.
*Influências diferentes no tempo de
meia/vida para cada enantiômero.