Bioquímica - Metabolismo do colesterol

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bioquímica 
metabolismo do colesterol 
 
* O colesterol do organismo humano pode ser obtido por produção endógena (síntese de novo) ou a partir dos alimentos 
* É transportado pelas lipoproteínas plasmáticas 
* Os principais órgãos responsáveis pela produção de colesterol são o fígado e o intestino delgado 
* O cérebro também sintetiza grande quantidade de colesterol, mas não é capaz de absorver ou de exportar colesterol associado a lipoproteínas 
plasmáticas 
	 ⤷ todo o colesterol presente no cérebro é formado por síntese de novo e o excedente pode ser exportado sob a forma de derivados 
 hidroxilados 
* A acetil-CoA é a precursora e o agente redutor é o NADPH 
* As enzimas da síntese do colesterol estão no citosol e no retículo endoplasmático 
* A acetil-CoA forma unidades de 5 carbonos, com estrutura semelhante ao isopreno, que se polimerizam em um intermediário linear, que, após 
ciclização, origina o colesterol 
* A síntese inicia-se com a condensação de duas moléculas de acetil-CoA, produzindo acetatoacetil-CoA ⇾	enzima tiolase 
* Esta se condensa com outra acetil-CoA, produzindo HMG-CoA ⇾	enzima HMG-CoA sintase 
* A HMG-CoA formada é precursora dos corpos cetônicos 
* A HMG-CoA é reduzida a mevalonato, à custa de 2 NADPH, catalisada pela HMG-CoA redutase ⇾	esta é a reação limitante da síntese 
do colesterol 
* O mevalonato (6C) sobre duas fosforilações e uma descarboxilação, originando isopentenil-pirofosfato (5C) 
* Seis moléculas de isopentenil-pirofosfato são consumidas para formar esqualeno (30C) ⇾	primeiro esterol 
* A etapa final consiste no dobramento da molécula linear do esqualeno, de modo a formar o núcleo tetracíclico característico dos esteroides, 
além de um grupo hidroxila 
* A síntese de colesterol é, portanto, uma síntese redutiva, que ocorre com grande consumo de energia ⇾	para cada molécula produzida são 
gastos 18 ATP e dezenas de NADPH 
 
Importância do colesterol 
* O colesterol é componente estrutural de membranas e precursor dos ácidos biliares, oxiesteroides, hormônios esteroides de vitamina D 
* “Inimigo” ⇾	correlação existente entre níveis plasmáticos aumentados de colesterol e ocorrência de aterosclerose 
 
ÁCIDOS BILIARES 
* São esteroides di- ou tri-hidroxilados produzidos no fígado por modificações da molécula de colesterol 
* Nas reações, consomem NADPH, O2, acetil-CoA e ATP ⇾	catalisadas por citocromos P450 
* Ocorrem predominantemente na forma desprotonada ⇾	sais biliares 
* Os principais sais biliares são colato e quenodesoxicolato 
* Em determinados distúrbios crônicos do metabolismo de lipídios, há um aumento da secreção de colesterol para a bile, onde ele pode precipitar 
e originar cálculos (“pedras”) 
* Eles têm papel fundamental na digestão de lipídios ⇾	 são responsáveis pela emulsificação e solubilização dos lipídios e das vitaminas 
lipossolúveis 
* Os sais biliares têm uma função primordial na eliminação do colesterol ⇾	não há enzimas capazes de degradar o anel esteroide a CO2 e H2O, 
de modo que a formação de sais biliares é a principal via de excreção de colesterol 
 
OXIESTEROIDES 
* No cérebro, a exportação do colesterol é viabilizada por sua conversão e oxiesteroides ⇾	capazes de atravessar a barreira hematoencefálica 
* São derivados que contêm grupos hidroxilas em várias posições da cadeia lateral do colesterol 
* Constituem uma forma de transporte e excreção de colesterol ⇾	podem ser oxidados a sais biliares no fígado 
 
HORMÔNIOS ESTEROIDES 
* Sua síntese se inicia com a hidroxilação da cadeia lateral do colesterol, catalisada por um citocromo P450 mitocondrial ⇾	gasto de NADPH 
e O2 
* Os principais são os corticoesteroides e os hormônios sexuais 
* Os CORTICOESTEROIDES regulam o metabolismo das proteínas, carboidratos e eletrólitos 
* O cortisol (hidrocortisona) é utilizado como agente anti-inflamatório por inibir a síntese de eicosanoides 
* Os HORMÔNIOS SEXUAIS incluem a testorterona (masculino) e os estrógenos e progestinas (femininos) 
* Esses hormônios controlam a diferenciação dos órgãos sexuais e das características sexuais secundárias 
* Derivados sintéticos para aplicações terapêuticas ⇾	desde a contracepção até reposição de estrógenos pós-menopausa 
* Utilização de derivados dos hormônios sexuais masculinos (esteroides anabolizantes) ⇾	aprimorar o desempenho físico de atletas e estimular 
processos anabólicos, como aumento de massa musculas 
	 ⤷	acarretam sérios problemas, como disfunção hepática e cardíaca, impotência, etc. 
 
(Marzzoco, 2015) 
Regulação da síntese de colesterol 
EXPRESSÃO GÊNICA 
* A expressão gênica da HMG-CoA redutase é controlada por um fator transcricional 
* PLERE = proteína ligadora do elemento de resposta a esteróis 
* O PLERE se associa ao DNA no ERE (elemento de resposta a esteróis) 
* A PLERE está inicialmente associada com a membrana do retículo endoplasmático 
* A diminuição do nível de colesterol induz a clivagem proteolítica, liberando a forma ativa da PLERE 
* A ligação da PLERE no ERE aumenta a expressão do gene da redutase 
 
FOSFORILAÇÃO/DESFOSFORILAÇÃO 
* A atividade da HMG-CoA redutase é controlada por alterações covalentes produzidas por uma proteína-cinase (AMPK) e por uma 
fosfoproteína-fosfatase 
* A forma fosforilada da enzima é inativa, enquanto a desfosforilada é ativa 
* A proteína-cinase é ativada por AMP ⇾ logo, a síntese de colesterol diminui quando existe menor disponibilidade de ATP 
 
REGULAÇÃO HORMONAL 
* A insulina favorece o aumento da expressão do gene da HMG-CoA redutase 
* O glucagon exerce o efeito oposto 
 
INIBIÇÃO POR DROGAS 
* As estatinas são análogos estruturais da HMG-CoA, agindo como inibidores reversíveis, competitivos, da HMG-CoA redutase 
* Essas drogas são usadas para diminuir os níveis de colesterol plasmático em pacientes com hipercolesterolemia 
* Inclui: sinvastatina, lovastatina e mevastatina 
 
 
(Ferrier, 2019) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
@rafvieiracampos