Ionóforos: Transportadores de Íons

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Universidade Rural do Rio de Janeiro
Jenifer Oliveira de Sousa
2020
Ionóforos
Um ionóforo (do grego íon e -for, "transportador de íons") é uma espécie química que se liga reversivelmente aos íons. Muitos ionóforos são solúveis em lipídios que transportam íons através da membrana celular. Ionóforos catalisam o transporte de íons através de membranas hidrofóbicas, como membranas poliméricas líquidas (eletrodos seletivos de íons baseados em transportadores) ou bicamadas lipídicas encontradas nas células vivas ou vesículas sintéticas (lipossomas). Estruturalmente, um ionóforo contém um centro hidrofílico e uma porção hidrofóbica que interage com a membrana.
Alguns ionóforos são sintetizados por microrganismos para importar íons para suas células. Transportadores de íons sintéticos também foram preparados. Ionóforos seletivos para cátions e ânions encontraram muitas aplicações na análise. Esses compostos também mostraram ter vários efeitos biológicos e um efeito sinérgico quando combinados com o íon a que se ligam.
As atividades biológicas dos compostos de ligação a íons metálicos podem ser alteradas em resposta ao incremento da concentração do metal e, com base neste último, os compostos podem ser classificados como "ionóforos metálicos", "quelantes metálicos" ou "lançadeiras metálicas". Se o efeito biológico é aumentado pelo aumento da concentração do metal, ele é classificado como um "ionóforo metálico". Se o efeito biológico é diminuído ou revertido com o aumento da concentração de metal, é classificado como um "quelante de metal". Se o efeito biológico não é afetado pelo aumento da concentração do metal, e o complexo composto-metal entra na célula, ele é classificado como "lançadeira de metal". O termo ionóforo (do grego transportador de íons ou portador de íons) foi proposto por Berton Pressman em 1967, quando ele e seus colegas investigavam os mecanismos antibióticos da valinomicina e nigericina.
Muitos ionóforos são produzidos naturalmente por uma variedade de micróbios, fungos e plantas e atuam como uma defesa contra espécies concorrentes ou patogênicas. Vários ionóforos que abrangem a membrana sintética também foram sintetizados. As duas classificações gerais de ionóforos sintetizados por microrganismos são:
A) Ionóforos transportadores que se ligam a um íon específico e protegem sua carga do ambiente circundante. Isso torna mais fácil para o íon passar pelo interior hidrofóbico da membrana lipídica. No entanto, esses ionóforos tornam-se incapazes de transportar íons sob temperaturas muito baixas. Um exemplo de ionóforo transportador é a valinomicina, uma molécula que transporta um único cátion de potássio. Os ionóforos transportadores podem ser proteínas ou outras moléculas.
B) Formadores de canais que introduzem um poro hidrofílico na membrana, permitindo que os íons passem sem entrar em contato com o interior hidrofóbico da membrana. Os ionóforos formadores de canais são geralmente proteínas grandes. Este tipo de ionóforos pode manter sua capacidade de transferir íons em baixas temperaturas, ao contrário dos ionóforos transportadores. Exemplos de ionóforos formadores de canais são gramicidina A e nistatina.
Ionóforos que transportam íons de hidrogênio (H+, ou seja, prótons) através da membrana celular são chamados de protonóforos. Os ionóforos de ferro e os agentes quelantes são chamados coletivamente de sideróforos.
(a) Os ionóforos portadores se ligam reversivelmente aos íons e os transportam através das membranas celulares.
(b) Os ionóforos de canal criam canais dentro das membranas celulares para facilitar o transporte de íons.
Ambos servem para encobrir a carga do íons transportado de modo a que ele possa penetrar através da bicamada lipídica. 
A valinomicina é um carreador móvel que aumenta a permeabilidade celular ao K+, levando ao vazamento deste cátion. Já a Gramicidina A é um exemplo de ionóforo formador de canal. Duas moléculas deste ionóforo se unem na bicamada lipídica formando um canal que permite a passagem de cátions monovalentes (H+>K+>Na+). A gramicidina é um antibiótico sintetizado por algumas bactérias capaz de matar outros microorganismos levando-os ao colapso do gradiente de cátions essencial à sua sobrevivência.
 Ionóforos sintéticos
Muitos ionóforos sintéticos são baseados em éteres de coroa, criptas e calixarenos. Pirazole - piridina e derivados de bis-pirazole também foram sintetizados. Essas espécies sintéticas são freqüentemente macrocíclicas. Alguns agentes sintéticos não são macrocíclicos, por exemplo, cianeto de carbonila- p- trifluorometoxifenilhidrazona. Mesmo compostos orgânicos simples, como fenóis, exibem propriedades ionofóricas. A maioria dos receptores sintéticos usados ​​nos eletrodos seletivos de ânions baseados em carreador empregam elementos de transição ou metaloides como carreadores de ânions, embora uréia orgânica simples e receptores baseados em tioureia sejam conhecidos. 
Ionóforos são compostos químicos que se ligam e transportam íons reversivelmente através de membranas biológicas na ausência de um poro de proteína. Isso pode interromper o potencial de membrana e, portanto, essas substâncias podem exibir propriedades citotóxicas. Ionóforos modificam a permeabilidade das membranas biológicas para certos íons aos quais eles mostram afinidade e seletividade. Muitos ionóforos são lipossolúveis e transportam íons através de membranas hidrofóbicas, como bicamadas lipídicas encontradas nas células vivas ou vesículas sintéticas (lipossomas) ou membranas poliméricas líquidas (eletrodos seletivos de íons baseados em transportadores). Estruturalmente, um ionóforo contém um centro hidrofílico e uma porção hidrofóbica que interage com a membrana. Os íons estão ligados ao centro hidrofílico e formam um complexo ionóforo-íon. 
Vários fatores químicos afetam a atividade do ionóforo. A atividade de um complexo ionóforo-metal depende de sua configuração geométrica e dos sítios e átomos de coordenação que criam um ambiente de coordenação em torno do centro do metal. Isso afeta a seletividade e afinidade para um determinado íon. Ionóforos podem ser seletivos para um íon particular, mas podem não ser exclusivos dele. Os ionóforos facilitam o transporte de íons através das membranas biológicas mais comumente por meio do transporte passivo, que é afetado pela lipofilicidade da molécula do ionóforo. O aumento da lipofilicidade do complexo ionóforo-metal aumenta sua permeabilidade através das membranas lipofílicas. A hidrofobicidade e hidrofilicidade do complexo também determinam se ele irá desacelerar ou facilitar o transporte de íons metálicos para os compartimentos celulares. O potencial de redução de um complexo metálico influencia sua estabilidade termodinâmica e afeta sua reatividade. A capacidade de um ionóforo de transferir íons também é afetada pela temperatura.
Ionóforos são amplamente utilizados em experimentos de fisiologia celular e biotecnologia, pois esses compostos podem perturbar efetivamente gradientes de íons através das membranas biológicas e, portanto, podem modular ou aumentar o papel dos íons-chave na célula. Muitos ionóforos apresentam atividades antibacteriana e antifúngica. Alguns deles também atuam contra insetos, pragas e parasitas. Alguns ionóforos foram introduzidos em medicamentos para uso dermatológico e veterinário. Uma grande quantidade de pesquisas tem sido direcionada para investigar novas propriedades antivirais, antiinflamatórias, antitumorais, antioxidantes e neuroprotetoras de diferentes ionóforos.
A cloroquina é um medicamento antimalárico e antiamébico. Também é usado no tratamento da artrite reumatóide e lúpus eritematoso . A piritiona é usada como um agente anticaspa em xampus medicamentosos para dermatite seborréica . Ele também atua como um agente anti-incrustante em tintas para cobrir e proteger as superfícies contra o mofo e as algas . O clioquinol e o PBT2 são derivados da 8-hidroxiquinolina . O clioquinol tem propriedades antiprotozoárias e antifúngicas tópicas, porém seu uso como agente antiprotozoáriotem sido amplamente restrito devido a preocupações neurotóxicas. Clioquinol e PBT2 está actualmente a ser estudada para doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer , doença de Huntington e doença de Parkinson . Gramicidin é usado em pastilhas para garganta e tem sido usado para tratar feridas infectadas. O galato de epigalocatequina é usado em muitos suplementos dietéticos e tem mostrado efeitos leves na redução do colesterol. A quercetina tem um sabor amargo e é usada como aditivo alimentar e em suplementos dietéticos. O hinokitiol (ß- thujaplicina) é usado em produtos comerciais para pele, cabelo e higiene bucal, repelentes de insetos e desodorantes. Também é usado como aditivo alimentar, agente de prolongamento da vida útil em embalagens de alimentos e conservante de madeira no tratamento de madeira.
Antimicóticos de polieno, como nistatina, natamicina e anfotericina B, são um subgrupo de macrolídeos e são medicamentos antifúngicos e antileishmania amplamente usados. Essas drogas agem como ionóforos ligando-se ao ergosterol na membrana celular do fungo e tornando-o permeável aos íons K + e Na +, contribuindo para a morte das células fúngicas.
 Ionóforos carboxílico, ou seja, monensina, lasalocida, salinomicina, narasina, maduramicina, semduramicina e laylomicina, são comercializados globalmente e amplamente usados ​​como aditivos anticoccidianos para alimentação para prevenir e tratar a coccidiose em aves . Alguns desses compostos também têm sido usados ​​como promotores de crescimento e produção em alguns ruminantes, como bovinos e galinhas, no entanto, esse uso tem sido restrito principalmente por questões de segurança.
Foi demonstrado que os ionóforos de zinco inibem a replicação de vários vírus in vitro, incluindo coxsackievírus, vírus da arterite equina, coronavírus, HCV, HSV, HCoV-229E, HIV, mengovírus, MERS-CoV, rinovírus, SARS-CoV-1, vírus Zika .
	Ionóforo
	Cátions
	Fontes
	Esta não é uma lista completa de todos os ionóforos conhecidos.
Os íons metálicos listados para cada ionóforo não são exclusivos.
	Beauvericina
	Ba 2+, Ca 2+
	Beauveria bassiana espécie Fusarium
	Calcimicina
	Mn 2+ , Ca 2+ , Mg 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Zn 2+ , Co 2+ , Ni , 2+ , Fe 2+
	Streptomyces chartreusensis
	Cloroquina
	Zn 2+
	Cinchona officinalis
	Clioquinol
	Zn 2+, Cu 2+ , Fe 2+
	Ionóforo sintético
	Diiodohidroxiquinolina
	Zn 2+
	Ionóforo sintético
	Ditiocarbamatos ( ditiocarbamato de pirrolidina e outros derivados)
	Zn 2+, Cu 2+
	Ionóforo sintético
	Enniatin
	NH4 +
	Espécies Fusarium
	Galato de epigalocatequina
	Zn 2+
	Camellia sinensis, maçãs, ameixas, cebolas , avelãs , pecãs , alfarroba
	Gramicidina A
	K +, Na +
	Brevibacillus brevis
	Hinokitiol
	Zn 2+
	Espécie Cupressaceae
	Ionomycin
	Ca 2+
	Streptomyces conglobatus
	Laidlomicina
	Li +, K +, Na +, Mg 2+, Ca 2+, Sr 2+
	Espécie Streptomyces
	Lasalocida
	K +, Na +, Ca 2+, Mg 2+
	Streptomyces lasaliensis
	Maduramicina
	K +, Na +
	Actinomadura rubra
	Monensin
	Li +, K +, Na +, Rb +, Ag + , Tl + , Pb 2+
	Streptomyces cinnamonensis
	Narasin
	K +, Na +, Rb +
	Streptomyces aureofaciens
	Nigericina
	K +, Pb 2+
	Streptomyces hygroscopicus
	Nonactin
	K +, Na +, Rb +, Cs +, Tl +, NH4 +
	Streptomyces tsukubaensis, Streptomyces griseus, Streptomyces chrysomallus , Streptomyces werraensis
	Nistatina
	K +
	Streptomyces noursei
	PBT2
	Zn 2+, Fe 2+, Mn 2+, Cu 2+
	Análogo sintético de 8-hidroxiquinolina
	Pirazol - derivados de piridina e bis-pirazol
	Cu 2+
	Ionóforo sintético
	Piritiona
	Zn 2+, Cu 2+, Pb 2+
	Allium stipitatum
	Quercetina
	Zn 2+
	Amplamente distribuído na natureza, encontrado em muitos vegetais, frutas, bagas, ervas, árvores e outras plantas
	Salinomicina
	K +, Na +, Cs +, Sr 2+, Ca 2+, Mg 2+
	Streptomyces albus
	Semduramicina
	Na +, Ca 2+
	Actinomadura roseorufa
	Valinomicina
	K +
	Espécie Streptomyces
	Zincophorin
	Zn 2+
	Streptomyces griseus
 
Observa-se alguns efeitos do uso de ionóforos em animais:
- Aumento da produção de propionato;
 - Redução da produção de acetato; 
- Aumento da relação propionato/acetato;
- Redução da produção de metano;
- Redução da degradação proteica no rúmen;
- Melhor aproveitamento da proteína no intestino; 
- Redução do “turnover” ruminal; 
- Redução da produção de lactato; 
- pH ruminal mais elevado; 
- Em dietas de alto grão, redução de consumo; 
- Em dietas de baixo grão, aumento de consumo ou não alteração; 
- Diminuição da concentração ruminal de amônia;
- Em dietas de alto grão, manutenção do ganho de peso e melhoria da conversão alimentar;
- Em dietas de baixo grão, aumento do ganho de peso; 
- Estabilização de consumo ao longo do dia.
De forma geral, a utilização de ionóforos proporciona um aumento de aproximadamente 7% na conversão alimentar.
Referência:
GARCIA, EAC. 1997. Biofísica. Sarvier Editora de Livros Médicos Ltda. São Paulo, SP.
Ionóforos Fluka para eletrodos seletivos de íons.
Referência do banco de dados de informações médicas.
Structures and Properties of Naturally Occurring Polyether Antibiotics, J. Rutkowski, B. Brzezinski; artigo de revisão de acesso aberto.
Ionóforos de poliéter - moléculas bioativas promissoras para a terapia do câncer, A. Huczyński; artigo de revisão de acesso aberto.
https://www.comprerural.com/efeitos-dos-ionoforos-na-alimentacao-do-gado/