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Hemoglobinúria Paroxística Noturna
- Aspectos Gerais -
Lucas Cantadori Hematologista – HCFMB Unesp Botucatu
Roteiro da Aula
1. Conceitos Gerais
2. Epidemiologia
3. Aspectos Fisiopatológicos
4. Quadro Clínico
5. Diagnóstico
HEMOPATIAS CLONAIS
LEUCEMIAS
LINFOMAS
órgãos linfóides secundários
medula óssea
LINFÓIDES
MIELÓIDES
MENOR CINÉTICA (ACUMULATIVAS)
MAIOR CINÉTICA (PROLIFERATIVAS)
COMPONENTE APOPTOSE ALT.
COMPONENTE HIPO_APLASIA
COMPONENTE HEMOLÍTICO
LMA
DMPC
SMD
SMD HIPOPLÁSICA
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTUNA CID D59.5
Cedido por Dra Lígia Niero
Conceitos Gera-isHPN -
Doença progressiva e potencialmente fatal;
Hemólise crônica decorrente da hiperativação do Sistema Complemento;
Status pró-trombótico grave (principal causa de morte);
20-35% dos pacientes morrem até 5-10 anos do diagnóstico;
1. Heitlinger E. Blood Rev 2013;27(Suppl 1):S1–S6; 2. Nishimura JI, et al. Medicine 2004;83:193–207; 3. Socié G, et al. Lancet 1996;348(9027):573–577; 4. Loschi M, et al. Am J Hematol.2016;91:366-370.
Epidemiologia da HPN: uma doença rara
Incidência e prevalência
 A HPN é uma doença ultrarrara e os estudos sobre sua ocorrência são limitados.
− Dados do Reino Unido:1
- Incidência: 1,3/milhão por ano
- Prevalência do diagnóstico em 15 anos: 15,9/milhão
Características demográficas
 Qualquer idade, porém, ao diagnóstico, os pacientes normalmente têm entre 30 e 50 anos2-5
 Os casos pediátricos (<18 anos de idade) representam até 10% dos casos relatados de HPN6
 A incidência em homens e mulheres é similar7
1. Hill A, et al. Haematologica 2007;92(s1):25; 2. Hillmen P, et al. N Engl J Med 1995;333(19):1253-1258; 3. Lee JW, et al. Int J Hematol 2013;97(6):749-757; 4. Schrezenmeier H, et al. Haematologica 2014;99(5):922-929; 5. Yu F, et al. Int J Hematol 2016;103(6):649-654; 6. Curran KJ, et al. Pediatr Blood Cancer 2012;59(3):525-529; 7. Brodsky RA. Em: Hoffman RBE, Shattil SJ, eds. Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone (Elsevier Inc.); 2009:385-394.
O Sistema Complemento
- HPN -
Depuração de complexo imune Opsonização microbiana
Complemento proximal
Anafilatoxina potente Quimiotaxia
Pró-inflamatória Ativação endotelial
Pró-
Lise celular
infamatória Ativação plaquetária Ativação endotelial
C5b-9
Complexo de ataque à membrana
Hemólise Inflamação Trombose
Anafilaxia Inflamação Trombose
Complemento terminal
Consequências
Consequências
Via da lecitina
Via clássica
Via alternativa
C3 convertase
C5 convertase
CD59
_
C5a
Ativação
Patógenos estranhos
Ativação contínua de baixo nível
Complexos imunes antígeno-anticorpo
C3b
Amplificação
C3
C5
CD55
_
C3a	Anafilatoxina fraca
Protrombótica	protrombótica
1. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066. 2. Murphy KM. Janeway's Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science; 2012:37-73. 3. Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5:911- 921.
(GPI)
Glicosil fosfatidilnositol - H
PN -
BRODSKY, RA , BLOOD, 30 OCTOBER 2014 x VOLUME 124, NUMBER 18
Mutação
GPI: âncora para outras proteínas;
PIGA: codifica as porções iniciais do GPI;
Mutação PIGA = Clone HPN
C5
C5a
C7
C8
C5b
C7
C6
C7
C6
C8
C5b
C6
C9
C7
C8
C5b
C6
C9
CD59
X
X
C5
convertase
C5b
C9
C8
C6
C5b
Complexo de ataque à membrana
C7
CD59
Teoria da Seleção Clonal:-mHicrPoaNmb-iente doente!
Etapa 1
Etapa 2
Células-tronco hematopoiéticas
Células com deficiência de GPI-AP
Deficiência de GPI-AP
Intacto
1. Inoue N, et al. Int J Hematol 2003;77(2):107–112. 2. Hill A, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017 May 18;3:17028
Teoria da Proliferação clonal intrínseca!
-
Síndromes de falência m-eHduPlaNr
Microambiente permissivo à expansão clonal da HPN
SSD
DQC
AA
SMD
LMA
SMD hipocelular
HPN
Adaptado de Young NS, et al. Blood 2006;108(8):2509–2519.
laquetária
leucócitos
C5a
C3
C3b
C3a
iC3b
C5
C5b-9
C5b-9
C5
C5
Hemólise
Hemoglobina livre Depleção de NO
a	Ativação/Agregação
b-9
Ativação de
EFEITOS DIRETOS DA DISFUNÇÃO DO COMPLEMENTO
Complexo de ataque à membrana
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
- HPN -
•	Hemólise intravascular crônica;
•	Hemoglobinúria;
•	Hemosiderinúria;
•	Consumo de Óxido Nítrico;
p •	Ativação plaquetária crônica;
•	Ativação fagocitária crônica;
•	Lesão endotelial;
DISFUNÇÃO ORGÂNICA
•Insuficiência renal;
•Hipertensão pulmonar;
•Insuficiência hepática;
TROMBOSES RECORRENTES
A trombose em pacientes com HPN é multifatorial e notavelmente mediada pela desregulação do complemento
12
1- Hill A, et al. Blood. 2013;121(25):4985-4996.
A trombose é uma ameaça à vida dos pacientes com HPN
Observou-se trombose em pacientes com HPN, apesar do uso de terapias de anticoagulação1,4
O primeiro ET aumenta o risco relativo de morte na HPN de 5 a 10 vezes1
O primeiro ET pode ser fatal1
O tromboembolismo
venoso é 62 vezes mais provável em pacientes com HPN do que na população geral3
Ocorre trombose entre
29 e 44% dos pacientes1
40-67% das mortes de pacientes com HPN são
decorrentes de trombose venosa ou arterial, sendo a principal causa de óbito5-7
HPN: hemoglobinúria paroxística noturna; ET: evento trombótico
1. Hillmen P, et al. Blood. 2007;110(12):4123-4128. 2. Luzzatto L, et al. Br J Haematol. 2011;153(6):709-720. 3. McKeage K. Drugs.
2011;71(17):2327-2345. 4. Hill A, et al. Blood. 2013;121(25):4985-4996. 5. Hillmen P, et al. N Engl J Med. 1995;333(19):1253-1258. 6. Socié G,
et al. Lancet. 1996;348(9027):573-577. 7. Nishimura J, et al. Medicine (Baltimore). 2004;83(3):193-207.
“Podemos dizer com segurança que a HPN é o estado trombofílico adquirido mais agressivo
conhecido na medicina ”
Doença Renal Crônica na HPN
DRC: doença renal crônica; HPN: hemoglobinúria paroxística noturna. 1- Hillmen P, et al. Am J Hematol. 2010;85(8):553-559.
A insuficiência renal é responsável por aproximadamente 8
-18% dos óbitos relacionados à HPN1
64% dos pacientes com HPN apresentam
DRC (estágio 1 a 5) 1
~21% dos pacientes com HPN apresentam estágio 3 ou 4 de DRC ou falência renal (estágio 5) 1
HPN e Hipertensão Pulmonar
Aproximadamente 50% dos pacientes com HPN tiveram evidência de hipertensão pulmonar1
66%
de pacientes com HPN relatam dispneia2
60% de pacientes com HPN mostraram evidências sugestivas de trombose pulmonar subclínica prévia4
A dispneia está associada a risco mais alto de tromboembolismo3
; HPN: hemoglobinúria paroxística noturna
1. Hill A, et al. Br J Haematol. 2010;149(3):414-425. 2. Meyers G, et al. Blood. 2007;110(11):Abstract 3683. 3. Lee JW, et al. Haematologica.
2010;95(s2):205-206. 4. Hill A, et al. Blood. 2013;121(25):4985-4996.
- HPN -
Quadro Clínico
	Sinais clínicos / Diagnósticos	Incidência	
	Fadiga	97%2
	Anemia	88%3
	Dispneia	66%2
	Doença renal crônica	64%4
	Dor abdominal	59%2
	Hipertensão pulmonar	47%5
	Disfunção erétil	47%2
	Disfagia	41%2
	Trombose	39%1
	Hemoglobinúria (na apresentação)	26%6
1. Hillmen P, et al. N Engl J Med 1995;333(19):1253–1258; 2. Weitz I, et al. Intern Med J 2013;43(3):298–307; 3. Nishimura J, et al. Medicine (Baltimore) 2004;83(3):193–207; 4. Hillmen P, et al. Am J Hematol 2010;85(8):553–559; 5. Hill A, et al. Br J Haematol 2010;149(3):414–425; 6. Parker C, et al. Blood 2005;106(12):3699–3709.
Classificação Clínica – P-EHSGPeNIP-IG
IPIG, International PNH Interest Group; GPI-AP, proteína ancorada pelo glicosilfosfatidilinositol; SMD, síndrome mielodisplásica; PESG, PNH Education and Study Group.
1. Parker C, et al. Blood 2005;106(12):3699–3709; 2. Sahin F, et al. Am J Blood Res 2016;6(2):19–27.
3. Risitano AM and Rotoli B. Targets & Therapy 2008;2(2):205–222.
	Classificação	Critérios	
	HPN clássica	Hemóliseintravascular
Nenhuma outra anormalidade definida de medula óssea
	HPN na presença de outro distúrbio da medula óssea especificado	Hemólise e anormalidade medular definida de base:
– Anemia aplásica
– Síndrome mielodisplásica
– Outra mielopatia, como mielofibrose
	HPN subclínica (HPN-sc)	Sem hemólise
Células hematopoiéticas com deficiência de GPI-AP detectadas por análise de citometria de fluxo muito sensível
Associação com síndromes de falência medular
Avaliação laboratorial-nHa sPusNpe-ita diagnóstica
Hemograma
Esfregaço SP
Reticulócitos
DHL
Avaliação laboratorial na suspeita diagnóstica
HPN Hemolítica
Reticulócitos
DHL
Hemograma
Anemia VCM aumentado RDW aumentado
Plaquetometria limítrofe Leucometria limítrofe
Esfregaço SP
Anisopoiquilocitose Policromasia
Raros esquizócitos
Elevado
Aumentado (>1,5xLSN)
Achados adicionais: Ferropenia, Hemoglobinúria (25%), Haptoglobina baixa, BI elevada
Hill A, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017 May 18;3:17028
Avaliação laboratorial na suspeita diagnóstica
HPN + Falência Medular
Reticulócitos
DHL
Hemograma
Anemia
VCM normal/aumentado Plaquetopenia Leucopenia
Esfregaço SP
Anisocitose Anisocromia Policromasia
Baixo / Normal / Elevado
Aumentado (>1,5xLSN)
Achados adicionais: Ferropenia, Hemoglobinúria (25%), Haptoglobina baixa, BI elevada;
Hill A, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017 May 18;3:17028
39%
Pancitopenia
25%
Anemia e trombocitopenia
4%
9%
Desconhecida
23%
Anemia
Anemia e neutropenia
Adaptado de de Latour RP, et al. Blood 2008;112:3099–3106.
O Hemograma na HPN- HPN -
A Medula Óssea na HP-NHPN -
BMO: não é necessário para o diagnóstico;
Fundamental para determinação de Anemia Aplástica ou SMD concomitantes;
Hill A, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017 May 18;3:17028
HPN + SMD
Geralmente Hipocelular Predomínio Eritróide Displasia
HPN + AA
Hipocelularidade marcante Predomínio Eritróide (relativo)
HPN Hemolítica
Normo / Hipercelular Hiperplasia Eritróide Displasia Eritróide (alto turn-over)
Série Granulocítica normal Série Megacariocítica normal Baixa reserva de ferro
Cariótipo anormal 25%
Cariótipo normal
Cariótipo anormal 50%
Reconhecendo os grup-oHs dPeNris-co
HEMÓLISE	FALÊNCIA MEDULAR
TROMBOSE
Coombs Negativo;
Hemoglobinúria;
Hemosiderinúria;
Insuficiência Renal;
Anemia Aplástica;
SMD Hipoplásica ou com Hemólise;
Citopenias com trombose ou hemólise ;
Locais Atípicos;
Evidência de Hemólise;
Recorrente (Anticoag.);
Associada a Citopenias;
1. Borowitz MJ, et al; for Clinical Cytometry Society. Cytometry Part B 2010;78B:211–230; 2. Parker C, et al; for International PNH Interest Group. Blood 2005;106:3699 3709; 3. Rachidi S, Musallam KM. Eur J Intern Med 2010;21:260–267; 4. Hillmen P, et al. Am J Hematol 2010;85:553–559; National Comprehensive Cancer Network. NC Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myelodysplastic syndromes. Versão 2.2014. http://www.nccn.org/professionals/physiciangls/ pdf/mds.pdf; 5.Brodsky RA. Bloo 2009;113:6522–6527; 6. Peffault de Latour R, et al. Em nome da French Society of Hematology e da French Association of Young Hematologists. Blood 2008;112:3099– 3106; 7. Hill A, et al. Blood 2013;121:4985–4996; 8. Killick S, et al. Br J Haematol 2016:172;187–207.
- HPN -
Exame Diagnóstico
Citometria de Fluxo de alta sensibilidade;
Sangue periférico;
Anticorpos monoclonais contra proteínas ancoradas ao GPI (p.ex. CD59) ou contra a própria GPI (FLAER);
Resultado quantitativo que informe os tamanhos (%) do clone em hemácias, neutrófilos e monócitos;
1. Borowitz MJ, et al. Clinical Cytometry Society. Cytometry B Clin Cytom 2010;78(4):211–230.
Citometria de Fluxo de A-ltHa SPenNsib-ilidade
Detecção em Hemácias
As células podem apresentar diferentes níveis de CD59;
Porcentagens de hemácias com GPI-AP podem estar afetadas por hemólise ou transfusões;
A hemólise causa a destruição de hemácias
As transfusões aumentam a porcentagem de hemácias normais
	Célula tipo1	Tipo I	Tipo II	Tipo III
	Expressão de CD591	Normal	Deficiência parcial	Deficiência completa
Tempo de vida aproximado2,3
90-120 dias	30-40 dias	8-10 dias
1. Parker C, et al. Blood 2005;106:3699–3709; 2. Parker C. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):208-216; 3. Bessler M, Hiken J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008:104–110; 4. Borowitz MJ, et al. Clinical Cytometry Society. Cytom B Clin Cytom 2010;78:211–230;
Citometria de Fluxo de A-ltaHSPenNsib-ilidade
1. Parker C, et al. Blood 2005;106:3699–3709; 2. Parker C. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):208-216; 3. Bessler M, Hiken J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008:104–110; 4. Borowitz MJ, et al. Clinical Cytometry Society. Cytom B Clin Cytom 2010;78:211–230;
Granulócitos CD24
FLAER: Marcador de ligação com âncora pelo GPI
Detecção em Hemácias + Granulócitos
Clone em granulócitos
Clone em hemácias
42,41% das hemácias são células HPN Tipo III
80,1% de granulócitos não possuem GPI-APs
Impacto da Hemólise no paciente com HPN
LDH ≥1,5 × LSN
Dor abdominal LDH ≥ 1,5 × LSN + Dor abdominal
Dor torácica LDH ≥ 1,5 × LSN + Dor torácica
Dispneia LDH ≥ 1,5 × LSN + Dispneia
Hemoglobinúria LDH ≥1,5 × LSN + hemoglobinúria
*P<0,05 comparado com
DHL < 1,5 LSN + sem sintomas
Adaptado de Lee JW, et al. Int J Hematol.2013;97(6):749-757. Análise retrospectiva de 301 pacientes com HPN do Registro sul-coreano de HPN.
Reflete o status de hiperativação do sistema Complemento;
Diretamente proporcional à mortalidade
"It’s All About Hemolysis"
Risco Relativo de Trombose em Pacientes com HPN
Conclusões
•	A HPN é uma doença rara, porém grave, progressiva e com alta mortalidade;
•	As consequências são decorrentes da hiperativação do Sistema Complemento, que está diretamente correlacionada ao grau de hemólise;
•	Trombose é o evento mais associado à mortalidade. Além disso, a anticoagulação isolada não é eficaz para todos os pacientes;
•	Sintomas inespecíficos: atenção para o grau de suspeita clínica (grupos de risco);
•	Exame de escolha para o diagnóstico é a citometria de fluxo de alta sensibilidade do sangue periférico;
“The practice of medicine is an art; a calling in which your heart will be exercised equally with your head”
Sir William Osler
OBRIGADO
E-mail: lucascantadori@gmail.com Twitter: @_Rasga_