RESUMÃO PATOLOGIA

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INTRODUÇÃO E CONCEITOS
Patologia geral: estuda os processos patológicos gerais comuns a diferentes doenças, dando ênfase a doença em si, suas causas e efeitos nas células e tecidos.
Aspectos dos processos patológicos básicos:
1. Etiologia (causa do processo patológico)
2. Patogênese (como ele surgiu e se desenvolveu)
3. Alterações morfológicas (natureza das alterações e suas distribuições nos diversos tecidos e órgãos vão afetar o funcionamento normal deles)
4. Significado clínico
· Fisiopatologia: correlaciona as alterações morfológicas, funcionais e clínicas do paciente.
· Aterosclerose coronariana: diminui a luz das artérias coronárias. Ocorre isquemia, depois hipóxia e finalmente infarto agudo do miocárdio. 
· Abcesso: processo inflamatório com infecção associada.
· Inflamação: processo patológico básico (conceitos mais gerais). Normalmente uma doença tem mais de um processo patológico básico. 
· Necropsia: analisar as alterações orgânicas após a morte. Existem dois grupos: os médicos legais e os de interesse clínico patológico. Deve-se identificar a causa do óbito, qualidade do diagnóstico e tratamento, que servirão como fonte de informação para a secretaria de saúde, material para ensino e pesquisa científica, reconhecimento de novas doenças e padrão de lesões.
· Patologia cirúrgica: histopatologia fornece o diagnóstico da lesão, orientando o tratamento e prognóstico do paciente. Estudos anatomopatológicos podem ser de órgãos ou de partes dele, sendo retiradas cirurgicamente ou através de biópsia incisional (retira toda a lesão com uma margem de segurança de tecido saudável).
· Exame macroscópico: forma, peso, cor, consistência, superfície interna e externa, presença de tumores ou outras lesões.
· Citopatologia: procedimento microscópico para detectar alterações de morfologia celular para diagnóstico e prevenção da doença. Pode ser esfoliativa (ex citologia cérvico-vaginal) ou aspirativa (Punção aspirativa por agulha fina – paaf)
· Exame de congelação (intraoperatório): procedimento anatomopatol’ogico durante a cirurgia no qual o patologista examina o material retirado e realiza um primeiro exame de imediato. Congela (dá consistência) para poder analisar a peça. Indicações: estabelecer a natureza da lesão, análise das margens cirúrgicas (tem que ser de tecido normal, se tiver margem com lesão deve-se expandir o corte), verificar se o tecido é representativo da lesão a ser examinada (porque pode tirar um tecido que não tem a lesão que queira examinar), linfonodo sentinela (o primeiro linfonodo que tem células neoplásicas. Se ele não tiver não é preciso tirar os outros)
· Imunohistoquímica: detecta um antígeno tecidual, explorando o princípio da ligação antígeno-anticorpo, usa=se uma enzima que pode catalisar uma reação produzindo-se uma coloração. Imunohistoquímica molecular serve para histogênese tumoral, fatores prognósticos a preditivos de tumor. 
ADAPTAÇÃO CELULAR
	A célula precisa de equilíbrio entre demanda fisiológica e programas genéticos, diferenciação e especialização, disponibilidade de substratos metabólicos e interação com células vizinhas. 
	Sem equilíbrio ocorre alteração de função. Disfunção celular gera disfunção tecidual, que gera disfunção do órgão, chegando à doença clínica.
OBS: às vezes a agressão leva direto à lesão e o organismo não consegue se adaptar e se defender. Tudo depende do grau de agressão e do tipo de tecido
	Toda agressão gera estímulos que induzem, nos tecidos, adaptações para torná-lo mais resistentes. 
Lesão celular: 
1. Reversível: depois da retirada do estímulo volta ao normal
2. Irreversível: pode levar à morte celular – Ponto de não retorno. Evento bioquímico: alterações estruturais e funcionais são indicativos de dano irreversível. 
	
	As agressões são classificadas em dois tipos: as que podem alterar os mecanismos que regulam a proliferação e diferenciação celular, induzindo atrofia, hipertrofia, hiperplasia e metaplasia; e as agressões que podem modificar o metabolismo da célula, induzindo o acúmulo de substâncias intracelulares.
Adaptações para agressões que podem modificar o metabolismo da célula:
1. Atrofia: diminuição do tamanho da célula (consequentemente do tecido) por perda de substância. Estímulo faz com que metabolismo da célula, organelas e citoplasma diminuam. 
	Causas de atrofia: diminuição da carga de trabalho; perda da inervação do músculo (perde movimento); diminuição do suprimento sanguíneo; nutrição inadequada; perda de estimulação endócrina (queda no metabolismo); compressão (por tumores); substâncias tóxicas
	OBS: leumioma – empurra e comprime o endotélio, que atrofia
	OBS2: aterosclerose nos vasos do parênquima cerebral – atrofia do cérebro, diminuindo giro e aumentando sulco. 
2. Hipertrofia: aumento de tamanho da celula por aumento da demanda funcional ou por estimulação hormonal específica.
	OBS: gravidez – hipertrofia uterina
	OBS2: hipertrofia do miocárdio – fibra mais espessa 
3. Hiperplasia: aumento do número de células em tecido ou órgão, que pode aumentar de volume. Pode ser ligada a neoplasias malignas. 
OBS: útero na gravidez sofre hiperplasia. Endométrio hiperplásico fora da fase proliferativa é preocupante
Exemplos: rim após nefroctomia, mama da mulher na puberdade, gravidez e lactação, glândulas endometriais e estroma no ciclo menstrual. 
Hiperplasia patológica é morfologicamente diferente da fisiológica. 
OBS: na hiperplasia nodular da próstata há aumento de tamanho, peso e nódulos ao longo da próstata que pressionam a uretra, causando dor no momento de micção. Já o câncer de próstata é mais posterior e na periferia.
4. Metaplasia: substituição adaptativa de um tipo de célula adulta ou completamente diferenciada em outro tipo de célula adulta ou completamente diferenciada da mesma linhagem. 
Atua na diferenciação e na proliferação celular.
Na metaplasia o nome dado é de acordo com o tipo de célula que transforma
Exemplos: metaplasia escamosa em bexiga com corpo estranho (ep. de transição da bexiga se transforma em epitélio escamoso, mais resistente); metaplasia intestinal por gastrite (resulta na inativação dos genes, cuja expressão condiciona a diferenciação do tecido que sofre a metaplasia e a ativação de outros que condicionam o novo tipo de diferenciação); metaplasia escamosa do colo uterino
A metaplasia costuma ser reversível após retirada do estímulo. Se não reverter pode surgir uma displasia, que é precursora do câncer
Adaptações para agressões que podem modificar o metabolismo da célula:
	Essas adaptações geram o acúmulo de substâncias, que podem ser componentes celulares normais (água, lipídeo, proteína, glicogênio); componentes celulares anormais (calcificação patológica); ou pigmentos (hemossiderina, lipofuscina e melanina)
Componente celular normal:
1. Acúmulo de gordura:
a. LIPIDOSES (degeneração gordurosa): depósito de colesterol e ésteres de colesterol. Podem se depositar na artéria (aterosclerose), na pele (xantomas), em locais de inflamação crônica (colesterolose) 
b. ESTEATOSES: acúmulo de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas. Pode ocorrer por ácido graxo livre, gera aumento na produção de triglicerídeo ou por lesão enzimática da apoproteína, que faz com que o triglicerídeo não seja carreado. O fígado é o principal órgão acometido, por ser o principal órgão de metabolismo lipídico, mas pode ocorrer no coração, músculo e rins. O fígado se torna amarelado, volumoso, rombo e macio, tendo os hepatócitos com vacúolo opticamente vazio, que foi ocupado pela gordura. 
2. Acúmulo de proteínas (degeneração hialina intracelular):tem diversas causas. 
Gera gotículas eosinofílicas arredondadas, com vacúolo de agregados no citoplasma. Ocorre muito em células dos túbulos proximais nas doenças renais que cursam com proteinúria. 
Possui tipos específicos com nomes específicos:
a. Corpúsculo de Russel: plasmócitos no câncer e na inflamação)
b. Corpúsculo de Counsilman-Rocha Lima: hepatite A e B
c. Degeneração hialina de Mallory: cirrose alcoólica.
3. Acúmulo de glicogênio: pacientescom anormalidade genética no metabolismo de glicose ou glicogênio; pode ser intranuclear no fígado e no coração
Gera vacúolos claros dentro do citoplasma.
OBS: uso da PAS para diferenciar de esteatose, que o vacúolo fica branco. PAS positivo: acúmulo de glicogênio fica muito rosa.
4. Degeneração hidrópica:acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula. Incapacidade da célula de manter seu equilíbrio iônico e de fluidos.
Ocorre devido a hipóxia com diminuição do ATP celular e falência da bomba de Na+/K+
As organelas ficam flutuando no plasma devido à grande quantidade de fluido.
Componente celular anormal:
Pode ser endógena (produto de síntese ou de metabolismo anormal) ou exógena (mineral, produto de agentes infecciosos)
Calcificação patológica: deposição anormal de sais de cálcio junto com outros minerais. Pode ser
a. Distrófica: ocorre em tecidos inviáveis ou necróticos, sem alteração dos níveis plasmáticos de cálcio. Calcificação localizada no local de lesão
b. Metastática: ocorre em tecidos viáveis por alteração do metabolismo de cálcio (aumento dos níveis séricos) – excesso de PTH no hiperparatireoidismo: gera tumores e doenças renais crônicas. Ocorre acúmulo de cálcio na célula pelo alto nível de cálcio circulante
Pigmento: 
Mecanismo de deposição
Principais aspectos da patogênese: fagocitose de materiais não digeríveis, incapacidade de degradar produtos celulares, exportação defeituosa dos produtos celulares ou proteínas transportadas defeituosamente
Acúmulo intracelular: substância colorida se acumula na célula. Pode ser endógeno (lipofuscina, hemossiderina, melanina) ou exógeno (carbono)
1. Lipofuscina: pigmento de envelhecimento
A perda tecidual gera a liberação de radicais livres, produzindo a lipofuscina. Não faz mal, pode existir em qualquer tecido, mas é mais comum no cérebro e no coração.
2. Hemossiderina: pigmento acastanhado que aparece dentro dos macrófagos
Significado clínico: área de hemorragia (degradação da hemoglobina libera hemossiderina)
3. Melanina: melanócito confere tonalidade da pele. 
Pode estar presente em lesões. Se for benigna é lesão névica (com nevus), se for maligna é melanoma
4. Carbono: antacrose – acúmulo de pigmento de carbono nos tecidos. Macrófago fagocita carbono porém deixa pigmento enegrecido
MORTE CELULAR (NECROSE + APOPTOSE)
Dano celular reversível: alterações morfológicas e funcionais que são reversíveis (por meio de adaptações da célula – hiperplasia, hipertrofia, atrofia, metaplasia) se o estímulo for retirado. Existem lesões celulares reversíveis que, se passarem do ponto de irreversibilidade (ex.: danos na membrana celular, no material genético ou mitocondrial), podem passar para necrose pela quantidade de lesões acumuladas na célula.
Dano celular irreversível: injúria tamanha que a célula vai caminhar invariavelmente para morte celular (parte de não retorno).
	A célula normal sofre estresse, podendo se adaptar ou não, que depende do tipo de célula, da natureza e duração do estímulo. Se houver lesão tecidual são primeiramente subcelulares e ainda não são visíveis (em organelas, paradas de mecanismos metabólicos, etc)
Apoptose:
· Lesão no citoesqueleto muda a conformação da célula que começa a formar corpúsculos apoptóticos com organelas dentro deles e eles são fagocitados por macrófagos
· Se houver dano do material genético (acúmulo de proteínas não dobráveis) a apoptose é iniciada. Este é um mecanismo de controle celular para eliminar células com DNA defeituoso
· São formados canais que permitem saída do citocromo c e de outras proteínas pró-apoptóticas para ativarem a degradação do citoesqueleto
· A apoptose é disparada pelo envelhecimento, por uma mutação no DNA. Durante a vida há proteínas inibitórias da apoptose.
· Célula apoptótica fica com núcleo picnótico e citoplasma eosinofílico. São células isoladas, não são várias
· Existem inúmeros mecanismos, endógenos e exógenos, que levam a apoptose
· Tipos de apoptose
1. Fisiológicas:
I. Eliminação de populações que não são mais necessárias (embriogênese, destruição programada)
II. Involução hormônio dependente (endométrio)
III. Deflexão celular em populações proliferantes
IV. Morte celular após o uso (células inflamatórias após fim da inflamação)
V. Eliminação de linfócitos auto reativos
2. Patológicas:
I. Células não viáveis ou alteradas do ponto de vista genético ou lesadas de modo irreversível (lesão de DNA por radiação, drogas citotóxicas, acúmulo de proteínas mal dobradas)
II. Infecções sobretudo virais
III. Atrofia patológica de parênquima de órgãos pós obstrução de ductos
3. Infecção viral: ligação cm receptores de linfócito T. Via extrínseca do ligante de morte
4. Morfológicas: 
I. Diminuição de tamanho
II. Bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos
III. Fagocitose
Necrose:
· Há perda da integridade da membrana, liberando enzimas líticas do lisossomo no citoplasma, degradando as estruturas celulares e causando um processo inflamatório exacerbado 
· DNA lesado por ação de enzimas
· Causada por agentes de danos celulares: 
1. Agentes físicos (trauma, temperatura extrema, alterações de pressão, radiação); 
2. Agentes químicos e drogas (oxigênio em altas quantidades, cianetos, pesticida, mercúrio, poluição, álcool);
3. Agentes infecciosos (bactéria, fungos, parasitas, vírus);
4. Reações imunológicas: reações anafiláticas a proteínas exógenas ou antígenos endógenos, levando a doença autoimune
5. Alterações genéticas: erros inatos de metabolismo
6. Alterações nutricionais: deficiência de proteínas, vitaminas, anorexia, excesso de gordura e doenças metabólicas
· Mecanismos gerais da necrose: atua nos pontos mais sensíveis – integridade da membrana celular, respiração aeróbica (mitocôndria), síntese proteica, DNA. 
· Lesão com queda de ATP: eventos em cascata quando para a bomba Na+/K+. Há muito Na+ dentro da célula, então a água entra por osmose, causando danos à membrana plasmática. Depois causa danos à membrana mitocondrial, que leva a um ciclo, pois diminui ainda mais a produção de ATP. Sem a bomba, também há excesso de Ca++, que leva à alteração da atividade de várias enzimas que vão degradar ainda mais os compartimentos celulares. 
· Mediação da lesão celular: em qualquer que seja o agente lesivo (oxigênio e radicais livres, Ca++ intracelular e perda da homeostase do Ca++, depleção de ATP, defeitos na permeabilidade da membrana. 
· Isquemia (queda de O2): há queda no ATP, aumento na glicose anaeróbica (que diminui os níveis de glicogênio e aumenta os de ácido lático), diminuição do pH, desnaturação de proteínas, desligamento dos ribossomos do retículo (queda na síntese proteica)
· Tipos de necrose:
1. Liquefativa:mais digestão enzimática; processos infecciosos em tecidos com alta taxa metabólica; característica de infecção por bactérias e fungos; gera massa mucosa líquida ou um creme amarelado
2. Coagulativa: mais desnaturação proteica; há preservação do arcabouço celular; ocorre em hipóxia e infarto agudo do miocárdio
3. Gangrenosa: necrose liquefativa e coagulativa com infecção associada
4. Caseosa: ocorre reação granulomatosa, com material amorfo e granular, constituída por células fragmentadas, coaguladas e restos celulares, cercados por células inflamatórias. Característica de tuberculose
5. Gordurosa: áreas focais de destruição de gordura por lipases pancreáticas; focos de células gordurosas necróticas, com depósito de Ca++ e reação inflamatória, mantém a arquitetura tecidual. Ocorre em pancreatite aguda.
NEOPLASIAS - BASES MOLECULARES E ONCOÊNESE
	NEOPLASIA = massa anormal de tecido, cujo crescimento é descontrolado e ultrapassa o do tecido normal, persistindo da mesma maneira excessiva após o termino dos estímulos que provocam a alteração. 
	Neoplasma = massa anormal de tecido, cujo crescimento excessivo e não coordenado persiste de maneira excessiva após a interrupção do estimulo que originou as alterações. 
	Essa persistência de deve a alterações genéticas que permitem a proliferação excessiva e desregulada, que se tornam autônomas. No entanto, os tumores permanecemdependentes do hospedeiro para nutrição e suprimento sanguíneo. 
· BENIGNO = características macro e microscópicas brandas, inofensivas, sem potencial metastático (invasão local ou à distância) e fácil remoção cirúrgica. 
· MALIGNO = câncer, invasão e destruição de estruturas adjacentes, disseminação à distancia (metástases) e potencial letal. 
· PARÊNQUIMA = porção funcional de um determinado tecido. No caso de neoplasias é composto por células neoplásicas e é de onde se origina o NOME DO TUMOR. 
· ESTROMA = tecido de sustentação constituído por tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias. Proporciona o suprimento sanguíneo e suporte para o crescimento do tumor.
	Apesar de as células neoplásicas (parênquima) determinarem em grande parte o comportamento do tumor, seu crescimento e evolução são dependentes do seu estroma. 
NOMENCLATURA
· TUMORES BENIGNOS:
Tumores mesenquimais –>Tipo celular + OMA (ex.: fibroma, condroma)
Tumores epiteliais –>alguns com base nas células de origem e outros no padrão microscópico ou macroscópico.
	ADENOMA = neoplasia epitelial benigna em forma de glândula ou originaria de tecido glandular. 
	PAPILOMA = neoplasia epitelial benigna exibindo projeções digitiformes. 
	CIATADENOMAS = quando essas projeções formam grandes massas císticas 
	CISTADENOMAS PAPILARES = quando se projetam nos espaços císticos 
· TUMORES MALIGNOS:
Origem mesenquimal –>SARCOMAS
Origem epitelial –>CARCINOMAS
	ADENOCARCINOMAS = formam glândulas
	
Tumores Mistos => populações proliferam diferentes durante a diferenciação tumoral
Ex.: adenocarcinomapleomórfico (tumor misto de glândula salivar, fibroadenoma)
	Incomumente, a diferenciação divergente de um clone neoplásico com duas linhagens cria os tumores mistos. A maioria dos neoplasmas são compostos por células representativas de uma única camada germinativa. 
Não confundir com teratomas.
Teratoma => tem origem em células totipotentes, com capacidade de gerar tecidos maduros ou imaturos de mais deu uma camada germinativa.
Teratoma benigno (MADURO) = todas as partes que compõe o tumor são bem diferenciadas.
Teratoma maligno (IMATURO) = menos diferenciado. 
Particularidades e Exceções:
· LINFOMA, MSOTELIOMA, SEMINOMA e MELANOMA
· LEUCEMIAS
· HAMARTOMA –> proliferação celular tecidual própria do tecido, porem desorganizada.
· CORISTOMA –> resto heterotropico de células (ex.: pâncreas ectópico). 
CARACTERÍSTICAS DOS NEOPLASMAS
	Critérios entre as neoplasias benignas e malignas:
· Diferenciação e anaplasia
· Taxas de crescimento
· Metástase e invasão local 
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA
	DIFERENCIAÇÃO = grau de semelhança, morfológica e funcional, com a célula/tecido que deu origem à neoplasia. Retenção das capacidades funcionais da célula original. 
Tumores Benignos –> bem diferenciados, baixo índice mitótico.
Tumores Malignos –> bem, moderadamente ou pouco diferenciados (ampla gama de diferenciações)
ANAPLASIA = falta de diferenciação das células tumorais. 
	Alterações nucleares e celulares: pleomorfismo, anisocariose, hipercromasia nuclear, aumento da relação núcleo-citoplasmatica, presença de nucléolo, células bizarras, mitoses frequentes e atípicas. 
	A falta de diferenciação é uma marca registrada da malignidade. 
DISPLASIA = proliferação tecidual desordenada, com perda da uniformidade celular e arquitetural (desorganização estrutural). Apresenta um pleomorfismo considerável e um número aumentado de mitoses. 
	É uma lesão pré-maligna, mas com potencial de regressão após cessação do estimulo, nem sempre evoluindo para câncer.
	Carcinoma in situ = quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, mas a lesão permanece confinada pela membranabasal, sendo um neoplasma pré-invasivo. 
	
TAXAS DE CRESCIMENTO
Tumores Benignos –>ritmo de crescimento lento; influencia hormonal.
Tumores Malignos –> crescimento local rápido, relacionando-se ao grau de diferenciação. 
Necessidade de aporte sanguíneo (necrose central)
	A taxa de crescimento de um tumor é determinada por 3 fatores principais
· Tempo de duplicação das células tumorais
	O tempo total do ciclo geralmente é igual ou maior do que o tempo do ciclo de uma célula normal correspondente, assim, o crescimento tumoral normalmente não está atrelado ao encurtamento do tempo do ciclo celular. 
· Fração das células tumorais que estão em estagio replicativo
	À medida que o tumor continua a crescer, as células deixam o grupo replicativo em números continuamente crescentes como consequência da descamação, falta de nutrientes, necrose, apoptose, diferenciação e reversão da fase não proliferativa do ciclo celular. 
· Taxa com que as células são perdidas e morrem
	O crescimento progressivo dos tumores e a taxa com que eles crescem são determinados por um excesso de produção celular em relação à perda celular. 
	A taxa de crescimento dos tumores se correlaciona com seu nível de diferenciação e, portanto, a maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente do que as lesões benignas. 
	No entanto, fatores como estimulação hormonal e suprimento sanguíneo podem afetar o crescimento tumoral. 
	Quando um tumor sólido puder ser detectado clinicamente, significa que ele já completou a maior parte de seu ciclo de vida. Os tumores malignos são diagnosticados apenas quando já estão avançados em seu ciclo de vida. 
INVASÃO LOCAL
	Tumores Benignos –>localizados, por vezes encapsulados (capsula fibrosa derivada da matriz extracelular do tecido nativo que o separa do tecido do hospedeiro). Não formam metástases ou invadem lugares distantes. Crescem como uma massa expansiva coesa que permanece localizada em seu sitio de origem e não apresenta capacidade de infiltrar, invadir ou metastizar para outros sítios. 
	Tumores Malignos –> infiltração progressiva local, com penetração e destruição dos tecidos circundantes. A expansão vagarosa dos tumores malignos pode levar ao desenvolvimento de capsula fibrosa aparente, que pode empurrar uma ampla frente tumoral em direção às estruturas normais adjacentes. A maioria dos tumores malignos é invasiva. 
	Os canceres epiteliais in situ mostram características citológicas de malignidade SEM a invasão da membrana basal. 
METASTASES
	Restritas às neoplasias malignas (nem todas metastizam). Quanto maior a anaplasia, maior a chance de desenvolver metástases. A formação de metástases reduz drasticamente a possibilidade de cura. 
Vias de disseminação:
· Implante nas cavidades corporais –>cavidade peritoneal é o local mais frequentemente envolvido. 
· Linfática –> mais características dos CARCINOMAS (epitelial)
		Linfonodo Sentinela = primeiro linfonodo em uma bacia linfática que recebe o fluxo da linfa que vem do tumor primário. A biopsia desse linfonodo costuma ser utilizada para avaliar a presença ou ausência de metástases nos linfonodos. 
· Hematogênica –> afeta mais os SARCOMAS (mesenquimal)
	Fígado e pulmões são os principais sítios, principalmente devido ao grande aporte de 	sangue recebido. 
Exceções.:metástases ósseas do tumor de próstata, metástases supre renais do câncer broncogênico e a raridade de implante metastático em musculatura esquelética e no baço, apesar do grande aporte sanguíneo para esses tecidos. 
A invasividade permite que elas penetrem vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corpóreas, promovendo a oportunidade para disseminação. 
ESTADIAMENTO
Estratificacao de risco da neoplasia maligna, com bases microscópicas e morfológicas, relacionada ao prognostico, com finalidade de tratamento. Métodos para quantificas a provável agressividade clinica de um determinado neoplasma. 
Considera-se:
· Grau de infiltração
· Tamanho e extensão da lesão 
· Tipo histológico
· Presença de infiltração vascular angiolinfatica e perineural
· Comprometimento de margens cirúrgicas ou capsulas/serosas do órgão. 
Grau = nível de diferenciação
Estagio = extensão da disseminação de um câncer dentro de um paciente
Apesar da graduação histopatológica ser útil, a sua correlação entre os aspecto histopatológico e o comportamento biológiconão é perfeita. 
A graduação de um câncer se baseia no grau de diferenciação das células tumorais e, em alguns canceres, no numero de mitoses ou nas características arquitetônicas. 
O estadiamento varia para cada forma de câncer, mas há princípios gerais. 
INFLAMAÇÃO AGUDA
Identificar: neutrófilos, eosinófilos, linfócitos, plasmócito, célula endotelial e fibroblasto.
Conceito de inflamação: reação dos vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de fluídos e leucócitos no espaço extracelular. 
Em alguns momentos a inflamação se torna agressão
Sinais cardinais: rubor (hiperemia), edema, calor, dor e perda de função
· Inflamação aguda: curta duração, edema e predomínio de neutrófilos. É imediata (primeiro mecanismo de defesa)
· Inflamação crônica: longa duração, linfócitos e macrófagos, alterações teciduais
INFLAMAÇÃO AGUDA: 
· Resposta imediata ao agressor: alteração no calibre vascular, mudanças estruturais na microvasculatura, emigração, acúmulo e ativação de leucócitos
· Estímulos: infeções, necrose tecidual, corpos estranhos, reações imunes. 
· Termos:
1. Exsudato: fluido inflamatório extravascular (tipo de edema) com alta concentração de proteína, restos celulares (debri) e pelo molecular de 1,020
2. Transudato: fluido com pequena concentração de proteína (albumina) e peso molecular <1,012. Não tem debri
3. Edema: excesso de fluido no interstício e cavidades serosas
4. Pus: Exudato inflamatório rico em neutrófilos e restos celulares parenquimatosos e microrganismos 
· Alterações vasculares: existem dois momentos para inflamação – vascular e celular. 
i. Alterações no calibre dos vasos e fluxo vascular: injúria -> vasoconstrição transitória -> vasodilatação -> aumento do fluxo sanguíneo (rubor e calor) -> permeabilidade vascular (edema – perda de fluido do vaso para interstício) -: desaceleramento do fluxo sanguíneo (sangue se torna mais espesso) -> estase (sangue parado no vaso)
ii. Alterações do endotélio: formação de fendas endoteliais em vênulas (mediado pela histamina); injúria endotelial direta; injúria endotelial mediada por leucócito; aumento de transcitose (VEGF - vacúolos na celula endotelial que transporta líquido do vaso para fora); angiogênese
OBS: transcitose estimulada pelo VEGF gera hipertrofia e hiperplasia dos vacúolos, aumentando a saída de líquido.
iii. Eventos celulares: 
a. No lúmen: marginação, rolamento e adesão. 
Marginação – neutrófilos vão em direção a parede do vaso, aderindo-se a ele (rolamento e adesão propriamente dita). 
Adesão transitória – utiliza selectina para aderir e só consegue rolamento. Adesão permanente – utiliza integrina. 
b. No endotélio: diapedese. Após adesão, neutrófilo sofre diapedese. Neutrófilo no vaso não caracteriza inflamação – tem que estar no tecido
c. No tecido: migração
· Fenômenos teciduais:
1. Quimiotaxia: orienta neutrófilo
2. Ativação leucocitária
3. Fagocitose: autolimitação da inflamação. 3 etapas: 1- reconhecimento (receptores para manose) e adesão; 2- formação do vacúolo fagocítico; 3- morte e degradação
· Defeitos na função leucocitária:
1. Infecções: adesão leucocitária
2. Imunodeficiência: fagocitose
3. Granulomatosas: atividade microbiana
· Destinos da inflamação aguda:
1. Resolução completa
2. Fibrose (tipo de reparação, normalmente associado a inflamação crônica)
3. Inflamação crônica
· Padrões Morfológicos: 
1. Serosa: predomina a exsudação de líquido amarelo-citrino, com composição semelhante a do soro do sangue. Ex: pleurite, rinite serosa, bolha devido a queimadura, etc.
2. Fibrinosa: predomínio de exsudato fibrinoso que origina, aliado à presença de tecido necrótico, placas esbranquiçadas principalmente sobre as mucosas e as serosas. A inflamação fibrinosa também é chamada de pseudomembranosa, quando presente nas mucosas, pois apresenta essa camada superficial esbranquiçada sobre a área inflamada, como se fosse uma membrana. Ex: pericardite fibrinosa, inflamação diftérica, etc. 
3. Purulenta/supurativa: composta pelo pus, líquido de densidade, cor e cheiro variáveis, constituído por soro, exsudato e células mortas – principalmente neutrófilo (processo crônico reagudizado) e macrófagos. Pode se apresentar sob várias formas como pústula (circunscrita na epiderme); furúnculo (circunscrita na derme, sendo de origem estafilocócica); abcesso e flegmão (ou celulite). Celulite: inflamação aguda que se dissemina rapidamente pelo tecido subcutâneo por via linfática. Notar rubor e tumor da pele. Celulite é causada frequentemente por microrganismos (estreptococos) 
4. Necrotizante ou ulcerativa: sempre presente nos focos inflamatórios como indicativo da irreversibilidade das lesões nos tecidos, apresentando exsudatos serosos, fibrinosos ou purulentos. A necrose pode ser causada pela agressão direta do agente ou pelos fatores citados quando na descrição da fase degenerativa-necrótica da inflamação. A ulceração se dá quando a necrose é superficial, levando à perda do revestimento epitelial.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
	Processo inflamatório de duração prolongada, ocorre simultaneamente inflamação ativa, destruição tissular e reparo. Possui células mononucleares ativamente liberando citocinas
	Pode deixar de existir ou amenizar os processos característicos da inflamação aguda
	Nem sempre o tecido destruído consegue regenerar. Ocorre então deposição de colágeno para cicatriz fibrosa
Macrófago define início do reparo.
Causas da inflamação crónica:
1. Infecções persistentes: formação do granuloma imune na tentativa de conter agente. Ex: Treponema pallidum, BK e certos fungos; infeções virais
2. Exposição prolongada a agentes tóxicos: silicose e merosclerose 
3. Doenças autoimunes: artrite reumatoide e Lúpus eritematoso sistêmico 
Agentes as vezes disparam respostas inflamatórias crônicas sem passar pela fase aguda, dependendo da reação do agente com o macrófago
Resposta inflamatória crônica imune: macrófago fagocita e ativa linfócito T, que estimula outras células da resposta imune.
Resposta inflamatória crônica não imune: não necessita do linfócito T
Granuloma não é específico da tuberculose. É uma estrutura microscópica, formada na tentativa de conter o patógeno – o fagócito ativado tenta degradar agente, provocando lesão tecidual mais localizada.
Patogênese: 
1. Ativação imunológica: o estímulo agressor (agente infeccioso, antígeno celular, etc) é fagocitado por macrófagos e é apresentado ao linfócito T. O LT ativa outros LT, outros macrófagos para promover a resposta imune celular e os linfócitos B para produção de anticorpo para resposta imune humoral. 
	A produção de anticorpo é relacionada a processos infecciosos e antígenos com macrófagos e apresentação ao LT
2. Ativação não imunológica: estímulo agressor (agente físico, endotoxinas e mediadores químicos) ativam diretamente os macrófagos
Características histológicas:
· Infiltrado inflamatório mononuclear (macrófago, linfócito e plasmócito)
· Destruição tissular
· Reparo por reposição de tecido conjuntivo
OBS: Exsudato inflamatório; congestão vascular (processo agudo)
Folículo linfoide; presença de células inflamatórias; destruição tecidual; presença de fibrose – desorganização tecidual (processo crônico)
Na inflamação crônica, há cura através de fibrose, que pode ter perda de função e comprometer desde órgãos a membros inteiros. O processo de reparo não consegue recompor o tecido como era anteriormente, gerando também perda de função.
Macrófago: 
· Principal célula do infiltrado mononuclear
· Migração dos monócitos (1 dia) para os tecidos, onde tornam-se macrófagos (anos)
· Na migração estão envolvidas moléculas de adesão, mediadores quimiotáticos e com propriedades ativadoras
· Ativação por produtos microbianas (endotoxinas), mediadores, citocinas dos linfócitos e células NK
· INF-γ: principal mediador para início da resposta inflamatória (ativação do macrófago)
· Macrófago epitelioide: macrófago ativado – citoplasma amplo e núcleo aumentado, com cromatina frouxa
· Granuloma: composto por vários macrófagos ativados – estrutura pariçada
OBS: tipo de agente é a principal característicapara determinar resposta aguda ou crônica. 
· Macrófagos ativados: eliminam agente agressor; produzem substâncias tóxicas para células e M.E.C. e substancias que causam influxo de outros tipos celulares; estimula proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno.
Lesão celular:
· Metabólicos tóxicos do oxigênio 
· Proteases
· Fatores quimiotáticos para neutrófilos
· Fatores de coagulação
Fibrose:
· Fatores de crescimento (VEGF, PDGF, FGF, TGFβ)
· Citocinas fibrogênicas
· Colagenases 
1. Linfócito T e B: ativação de macrófago; recrutamento de leucócito
2. Plasmócito: núcleo fora do centro; produção de anticorpos
3. Neutrófilo
4. Eosinófilo: doenças imunes mediadas por IgE; doenças parasitárias
5. Basófilo: formação do mastócito tecidual; reações alérgicas
- No processo inflamatório crônico inespecífico, há formação de material granular, tendo como principal célula o linfócito. Não forma uma estrutura específica, mas um infiltrado formado principalmente por linfócito juntamente com outras células imunes. Difícil diferenciar agente causador.
- No processo inflamatório crônico granulomatoso a principal célula é o macrófago ativado (célula epitelioide). Formação do granuloma, que são formações arredondadas, compostas por células epitelioides, circundadas por um halo linfócitos e plasmócitos. Podem ser circundados por fibroblastos quando muito antigos. Este processo é, então, uma forma distinta de inflamação crônica na qual predominam macrófagos ativados transformados em células epitelioides. 
Macrofagos epitelioides que se fusionam formam a célula gigante. A célula Langhans é um tipo de célula gigante encontrada em condições granulomatosas. Possui o núcleo em forma de ferradura (arranjados ao redor da periferia) e é associada com a presença do granuloma da tuberculose, mas podendo também estar presente em infecções por outras microbactérias ou ate em outras condições granulomatosas não associadas à infecção.
O local de inflamação granulomatosa é desencadeado por uma série limitada de agentes:
1. Granuloma tipo corpo estranho: não são fagocitados, possui um núcleo desorganizado. Exemplo: talco, fio de sutura, fibras, prótese de silicone. 
2. Granuloma imune: epitelioide. Causa reação inflamatória, mas são fracamente degradáveis. Exemplo: Mycrobacteria tuberculosis, fungos...
Formação do granuloma imunológico:
· Tuberculose: granuloma composto por zona central de necrose caseosa, circundada por células epitelioides e células gigantes multinucleadas tipo Langhans e delimitada por anel de linfócitos.
· Macro tuberculose: múltiplos pequenos granulomas disseminados e algumas cavernas preenchidas por necrose caseosa (tuberculose miliar) e foco pulmonar justa-pleural e linfonodo hilar fibro-calcificados (complexo de Ghon ou primário)
OBS: todo processo crônico específico é granulomatoso!
REPARO TECIDUAL
Conceito: processo de cura que ocorre nas lesões teciduais que se acompanham de morte celular e/ou destruição da matriz extracelular. 
Existem três tipos de reparo:
1. Regeneração: é o melhor tipo. O tecido volta a ser como era morfo e fisiologicamente
2. Cicatrização: ocorre uma substituição do tecido
3. Fibrose: é o pior tipo. É uma exacerbação do processo de cicatrização
O tipo de reparo depende do tipo de lesão, gravidade da lesão e do tecido lesado. 
No mesmo tecido pode ocorrer mais de um evento. Por exemplo, algumas células são capazes de regenerar, enquanto outras passam por cicatrização, porém um dos eventos predomina. 
Existem três processos que determinam o tipo de população celular daquele tecido que sofrerá reparo, são eles: proliferação, diferenciação e apoptose (taxa de cada um no tecido que determina o tipo e quantidade de célula no tecido)
OBS: Controle do crescimento cellular normal:
· G0: célula em repouso
· G1: pré síntese. 
· Check point: todas as atividades foram realizadas corretamente? Se não: para, repara ou induz apoptose
· S: síntese
· G2: pré mitose
· M: mitose e divisão celular
De acordo com o ciclo celular, existem células que fiquem fora do ciclo celular (permanentes); parem no estado G0 (quiescentes); ou estão o tempo todo no ciclo celular (lábeis)
1. Células quiescentes: tem um baixo nível de replicação e replicam apenas quando estimuladas
Exemplo: hepatócitos, glândulas endócrinas, fibroblastos, células musculares lisas, células endoteliais, condrócitos
2. Células permanentes: células que deixaram o ciclo celular sem sofrer mitose na vida pós natal
Exemplo: células nervosas, esqueléticas e musculares cardíacas
OBS: no cérebro a cicatrização é uma gliose (as células da glia fazem a cicatrização)
3. Células lábeis: tecidos de renovação contínua
Exemplo: epitélio de superfície, mucosas, epitélio colunar e transicional, células da medula óssea e tecidos hematopoiéticos
Controle da divisão celular:
1. Controle genético: ativação de um conjunto de genes para a transição celular do estágio G0 para G1
2. Controle enzimático: feito por ciclinas e cinases-ciclina dependentes. A entrada e progressão das células no ciclo celular, principalmente a transição G1-S, é controlada por alterações nos níveis e atividades das ciclinas. Elas atuam formando complexos com um grupo de enzimas chamadas ciclinas-cinase dependentes. 
3. Ponto de controle: representa a terceira forma de regulação do ciclo celular e mantém um mecanismo de sobrevivência, dando a certeza que transições críticas ocorrem na ordem correta e eventos importantes são completados com fidelidade. 
OBS: Regeneração tecidual em transplante de fígado: a retirada é de mais ou menos 60% do órgão do doador hígido. Em duas semanas, os 40% restante dobram de tamanho. Nesse caso há um crescimento compensatório, a hiperplasia. A lesão no caso é a retirada de uma parte do órgão e a hiperplasia é a adaptação. O fígado não necessariamente cresce até o tamanho original, ele cresce apenas até o tamanho necessário para retomada da função.
REPARO TECIDUAL:
Reparo por tecido conjuntivo:
· Inflamação
· Angiogênese
· Migração e proliferação de fibroblastos
· Formação de cicatriz
· Remodelamento
Tecido de granulação: tecido caracterizado pela formação de pequenos e novos vasos sanguíneos e proliferação de fibroblastos. É um tecido muito vermelho. Quando tem muito vaso associado a pouca fibra colágeno, é um tecido de granulação mais jovem. Quando tem pouco vaso associado a muita deposição de colágeno, já é um tecido mais maduro.
Angiogênese: formação de novos vasos a partir de vasos já existentes. 
OBS: é diferente de vasculogênese, que é a formação de novos vasos a partir de angioblastos, na vida pré-natal. 
Formação da cicatriz:
· Migração e proliferação de fibroblastos seguida de deposição de matriz extracelular
· Remodelamento tecidual: o resultado do equilíbrio entre síntese e degradação da MEC é o remodelamento da estrutura do tecido conjuntivo (característica importante da inflamação crônica e do reparo tecidual)
· OBS: nós degradamos mais do que reparamos.
1. Cicatriz por primeira intenção:
Ocorre em cirurgias – quantidade de tecido perdido é programada; faz-se aproximação das bordas e assepsia. 
Ex.: faz-se incisão no paciente. A área da lesão é preenchida por coágulo (OBS: “casquinha” – crosta; parte do coágulo que desidratou). 
Após 24h: predominância de neutrófilo; deposição de colágeno (fibroblasto)
3 dias: predomínio de macrófago; começa a aparecer tecido de granulação (mais fibroblasto)
5-7 dias: chega no máximo do tecido de granulação; começa a fechar
14 dias: edema começa a desaparecer; diminuiu infiltrado e vasos; predomínio da deposição de tecido conjuntivo
1 mês: cicatrização pronta (cicatriz colágena); não se vê infiltrado, edema, vasos nem anexos
OBS: cicatriz colágena não muda ao longo do tempo, portanto não dá para saber há quanto tempo ela ocorreu, apenas se é antiga ou não.
2. Cicatriz por segunda intenção:
Ocorre em situações que, por alguma razão, não se pode aproximar as bordas. ‘
O dano tecidual é maior, então a resposta inflamatória é maior, há um aumento também do tecido de granulação e a contração da ferida é maisfrequente
A cicatriz de segunda intenção passa por todos os estágios da de primeira intenção, com tempos iguais
Contração: na borda da lesão tem-se miofibroblastos, que contraem e são responsáveis por tentar unir as bordas. 
	OBS: úlceras tem cicatrização por segunda intenção
Força da ferida: a recuperação da força de tensão resulta do aumento da síntese de colágeno que excede sua degradação durante os primeiros 2 meses e das modificações estruturais das fibras de colágeno. A força de tensão nunca é 100% recuperada – apenas 80%. Se um paciente tem acesso repetido no mesmo local, cada vez vai se recuperar 80% da última (80% de 80%)
Fatores sistêmicos que influenciam a cicatrização:
· Nutrição – vitamina C muito importante
· Estado metabólico – por exemplo diabéticos
· Circulação
· Hormônios – Glicocorticoides: diminuem a resposta inflamatória e interferem diminuindo a síntese de colágeno
Fatores locais que influenciam a cicatrização:
· Infecção
· Fatores mecânicos
· Corpo estranho
· Tamanho, localização e tipo de ferida
Aspectos patológicos do reparo:
1. Formação deficiente da cicatriz:
· Deiscência de sutura
· Ulceração – geralmente associada a diminuição de oxigenação de determinada área. 
2. Formação excessiva do reparo:
· Queloide: na cicatrização há deposição de tecido conjuntivo que ultrapassa a área da lesão. Pode-se fazer o uso de corticoide para conter deposição. OBS: cicatriz hipertrófica também faz deposição excessiva, mas respeita a área da lesão
· Granulação exuberante: muito comum em mucosas orais (em tratamento cirúrgico)
3. Contratura:
· Caracterizada por uma contração exagerada
FIBROSE:
· Deposição excessiva de colágeno e outros componentes da MEC em um tecido, mais frequentemente associado a doenças crônicas. 
· Na fibrose há perda do controle (com exacerbação) do processo cicatricial. Causa alterações morfológicas e funcionais do órgão