PRINCIPAIS ALTERAÇÕES DO TECIDO NERVOSO

Prévia do material em texto

Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
1. O SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
É constituído por neurônios e glia (astrócitos, micróglia, oligodendrócitos e epêndima). 
Córtex cerebral: corpos de neurônios (núcleo arredondado, nucléolo evidente, citoplasma 
abundante basófilo – corpúsculo de nissl). 
As células da glia normal não tem citoplasma visível na HE. A morfologia do núcleo é importante 
para diferenciar essas células dos neurônios. Os astrócitos tem núcleo redondo bem menor que 
dos neurônios. O nucléolo deles é imperceptível. A micróglia tem núcleo pequeno e alongado. Os 
oligodendrócitos lembram o núcleo dos astrocitos, mas tem cromatina mais homogênea. 
 
http://anatpat.unicamp.br/lamneuro1.html 
✓ Alterações patológicas nos neurônios: 
- Necrose: apresenta diminuição do volume, núcleo 
picnotico, citoplasma eosinofílico. Isso ocorre na 
anóxia por isquemia. Essa alteração pode regredir 
dependendo da duração e intensidade da agressão. 
- Atrofia: redução intensa do volume celular. Tem 
evolução lenta e é observada em doenças 
neurodegenerativas, como na ELA. 
- Alteração Neurofibrilar: deposição e acumulo 
gradual de proteína fibrilar no citoplasma. São 
destacados por corante a base de prata, em “chama 
de vela”. Também observada em doenças 
neurodegenerativas, como no Alzheimer, mas pode 
ocorrer no envelhecimento normal. 
http://anatpat.unicamp.br/lamneuro1.html
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
✓ Alterações patológicas nos astrócitos: 
Usando técnicas diferentes de coloração, como na imunoistoquimica 
(GFAP – proteína glial acida fibrilar), vemos os prolongamentos dos 
astrocitos que não vemos na HE. É importante para diagnosticar tumores 
gliais. 
Uma das principais respostas a estímulos lesivos que eles apresentam é 
resposta cicatricial, independente do estimulo. Eles sofrem hipertrofia e 
hiperplasia. O núcleo se desloca para periferia, citoplasma abundante, 
hialino e com prolongamentos visíveis. 
 
http://anatpat.unicamp.br/lamneuro3.html 
Esses astrocitos são reacionais: astrócitos gemistocíticos. Indicam lesão no tecido nervoso, se 
especificar a causa da lesão. 
Quando há um aglomerado de astrócitos gemistocíticos chamamos gliose (hiperplasia e hipertrofia 
da glia). São encontradas na periferia das áreas lesadas por AVC, infecção, trauma etc. 
✓ Alterações patológicas na Microglia 
Na imunoistoquimica para marcar CD68 vemos o citoplasma dessas células. É uma proteína 
lisossomal de células do SRE, ou seja, não é especifica da micróglia. 
As células microgliais tem morfologia diferente dependendo da 
situação. 
- Célula de bastonete: volume celular aumenta e prolongamento 
mais espessos. São comuns em processos inflamatórios 
infecciosos, como na encefalite crônica. 
- Célula granulo-adiposa: retração do prolongamento 
citoplasmático durante fagocitose dos restos celulares em 
degradação. Aspecto arredondado e citoplasma vacuolado por 
conta da bainha de mielina. Comum após hemorragias e infartos. A 
maior parte das células que fagocitam esse tecido morto são 
monócitos sanguíneos e não micróglia. 
http://anatpat.unicamp.br/lamneuro3.html
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
2. ALTERAÇÕES GERAIS DO SNC 
• HIDROCEFALIA 
O líquor é produzido pelos plexos coroides dos 
ventrículos laterais, teto do III ventrículo e IV ventrículo. 
Há filtração do plasma e transporte ativo de água, 
sódio e cloreto nesse epitélio. Produzimos 20ml/hora, 
volume total 140ml (metade fica nos ventrículos e 
metade no espaço subaracnóideo). 
O liquor passa pelos forames interventriculares 
(monro), vai para III ventrículo, passa pelo aqueduto 
mesencefálico, IV ventrículo, depois para a cisterna 
magna e cirsternas perimesencefalicas (espaço 
subaracnóideo). Ascende para cisterna superior até as 
granulações aracnoides, onde será reabsorvido (luz 
dos seios da duramater – seio sagital superior). Depois 
segue para confluência dos seios, depois seios 
transverso, sigmoide e veia sagital interna e 
circulação sistêmica junto com o sangue venoso. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Na hidrocefalia há aumento do volume de líquor. Geralmente ocorre dentro do sistema ventricular 
(hidrocefalia interna). 
Classificação: leva em consideração a presença ou ausência de obstrução ao fluxo do LCR. 
 - Hidrocefalia comunicante: ausência de obstrução ao fluxo do LCR. Há fluxo livre dos 
ventrículos para o espaço subaracnóideo. O que ocorre é aumento da produção ou diminuição da 
absorção do LCR. O aumento pode ocorrer por tumores do plexo coroide (papilomas). A diminuição 
da absorção ocorre por fibrose das leptomeninges por ação inflamatória (hemorragias pós 
aneurisma, infecções). 
 - Hidrocefalia não comunicante: há obstrução! O fluxo dos ventrículos para o espaço 
aracnóideo é interrompido. Geralmente obstrução por cisticerco, gliose subependimaria no tronco 
encefálico, tumores da fossa posterior que obstruem o IV ventrículo. 
 
Quando há obstrução ocorre dilatação das estruturas antes do local de obstrução. 
• EDEMA CEREBRAL 
Aumento na quantidade de liquido no parênquima cerebral causando aumento do volume 
encefálico. Há várias causas, como lesões focais (hematoma, abcesso, tumor) ou difusas (anóxia, 
infecção). 
Uma das principais repercussões é o efeito de massa, que se associa ao efeito de massa que causou 
o edema. Isso causa hipertensão intracraniana e hérnias. 
Há diferentes tipos de edema cerebral: citotóxico e vasogenico. 
Contudo, é comum a ocorrência simultânea, mas um pode 
predominar. 
 Vasogênico: decorre de processos que causam disfunção 
da barreira hematoencefalia com aumento da permeabilidade 
vascular. Há alteração da função das células endoteliais dos 
capilares. Não sabemos se há apenas abertura da junção dessas 
células ou aumento da pinocitose. O que acontece é que há 
passagem de água, eletrólitos, proteínas para o meio 
extracelular. 
Causa distanciamento das estruturas cerebrais, como axônios (letra 
A). O líquido extravasado pode ser localizado ao redor da lesão ou 
generalizado. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 Citotóxico: causado por eventos sistêmicos que diminuem 
oferta de ATP às células do SNC, impedindo bombas iônicas e 
perda do gradiente iônico celular e aumento da concentração iônica 
intracelular. Assim, a água passa para o meio intracelular. 
Predomina distribuição generalizada no SNC por ser causado por 
eventos sistêmicos (ex. anóxia). 
Alteração macroscópica do edema cerebral: aumento de volume, 
aplanamento dos giros e apagamento dos sulcos. 
 
Histologicamente, vemos um aspecto rarefeito do tecido por muita água, mas sem muita alteração. 
A macroscopia é mais importante. 
• HIPERTENSÃO INTRACRANIANA 
Pressão intracraniana (PIC) normal: depende de características físicas do crânio e encéfalo. 
 - da Caixa craniana: 
 Compartimentalizada por projeções ósseas e duramater 
 Volume limitado devido a paredes ósseas rígidas (>2anos) 
 - do encéfalo 
 Volume relativo: encéfalo 80%, liquor 10%, sangue 10%. 
A PIC depende do volume que a caixa craniana consegue comportar e os conteúdos. O valor é obtido 
pela pressão liquórica. PIC normal: 5-20 cmH2O. 
Assim, hipertensão intracraniana é quando há pressão > 20cmH2O. 
Causas: lesões localizadas (abcessos, hematomas, infartos, tumores) ou difusas (anóxia, 
inflamação). 
É comum que as diferentes lesões causem edema cerebral, causando expansão encefálica e 
aumento da pressão intracraniana. 
Clinicamente, se manifesta por uma tríade clássica: cefaléia holocraniana, vômitos em jato, edema 
de papila óptica (borramento e congestão vascular). 
• HÉRNIAS 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Deslocamento de tecido encefálico de um compartimento 
intracraniano para outro através de espaços delimitados por 
dobras da duramater ou através de aberturas no crânio 
(foramese fraturas). 
Ocorrem em casos de hipertensão intracraniana e 
causam compressão de estruturas vitais. 
- Hérnia do giro do cíngulo (subfalcina): margeia 
a foice do cérebro e o corpo caloso. Unilateral (aumento de 
volume de um hemisfério cerebral). A principal complicação 
é a compressão das artérias cerebrais anteriores e 
causar infarto hemorrágico. 
 
- Hérnia do uncus temporal (transtentorial): projeção da região anterior e medial do giro 
parahipocampal para fossa posterior, contornando a tenda do cerebelo. Unilateral, consequente ao 
aumento de volume de um hemisfério cerebral. 
A principal complicação é a compressão do III nervo (midríase unilateral) e do VI (paralisia do reto 
lateral ipsilateral a lesão). 
Outra complicação importante é o alongamento anteroposterior do mesencéfalo causando roturas 
de vasos e hemorragias de Duret. Elas são sempre fatais, 100% dos casos levam ao óbito. 
Outra complicação é a compressão da artéria cerebral posterior entre o mesencéfalo e o giro 
parahipocampal. A falta de irrigação no território dessa artéria causa infarto calcarino. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Outra complicação é o deslocamento do mesencéfalo e secção do pedúnculo cerebral pela tenda do 
cerebelo contralateral. Isso lesa as fibras do trato piramidal, causando hemiplegia ipsilateral à 
hérnia. 
 
- Hérnia tonsilar (de amigdala cerebelar): passagem das amigdalas cerebelares pelo 
forame magno. Ocorre por aumento do volume de um ou dois hemisférios cerebrais ou de 
hemisférios cerebelares. 
A compressão do bulbo pela hérnia causa parada respiratória e óbito (centro respiratório). 
 
 
3. EXCITOTOXICIDADE EM LESÕES CEREBRAIS ISQUEMICAS 
CONSIDERAÇÕES GERAIS 
- Qualquer órgão ou tecido que fica em isquemia sofrerá lesão, mesmo com reperfusão. O 
SNC tem susceptibilidade aumentada a isso e chamamos de excitotoxicidade. 
- Glutamato é o neurotransmissor presente em maior quantidade no SNC. 
- Mais de 90% dos neurônios possuem algum tipo de receptor para glutamato. 
Excitotoxicidade: lesão do tecido nervoso promovida por aminoácido excitatório endógeno, 
sobretudo pelo glutamato. Predispõe o SNC a uma maior susceptibilidade a lesões em eventos 
isquêmicos. 
Participa em situações de isquemia cerebral global, como na parada cardíaca, e nas isquemias 
focais, como no AVCi. 
A excitotoxicidade também está envolvida em desordens agudas e crônicas do SNC. A morte 
neuronal pode ser por necrose ou apoptose. 
- Alterações cerebrais após evento isquêmico: 
Evento isquêmico localizado por minutos seguido por reperfusão do tecido. Logo após isquemia e 
reperfusão vemos extensa área comprometida, é uma área de lesão estrutural irreversível. 
Próximo à lesão temos a área de penumbra, que há comprometimento funcional. 
Após horas e dias, a área de comprometimento funcional diminui, mas há aumento da área de 
comprometimento estrutural. Mas como a área total de comprometimento diminui, o paciente 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
geralmente melhora nos primeiros dias. Essa recuperação não é devido ao desaparecimento da 
lesão, mas à reorganização cerebral. 
 
Ainda há poucos tratamentos disponíveis que reduzem a lesão estrutural. 
• Neurotoxicidade do glutamato: 
Ele deixa de ser um neurotransmissor e vira um tóxico. 
Inicialmente há privação energética diminuindo a disponibilidade do ATP. Isso diminui o 
funcionamento da sódio-potássio ATPase. Como resultado, há despolarização do terminal axônico, 
abrindo canais de cálcio e liberando glutamato na fenda (grandes quantidades). 
Além disso, há comprometimento da recaptação do glutamato pelas células da glia, aumentando a 
função dele na fenda. Acúmulo de glutamato na fenda que hiperestimula receptores de glutamato, 
causando entrada de íons nesses neurônios. 
O aumento citosólico de sódio causa despolarização no neurônio e pode liberar mais glutamato, 
propagando a toxicidade. Também causa edema celular (edema citotóxico). 
 
O efeito do cálcio é mais importante na neurotoxicidade do glutamato. 
O glutamato estimula os receptores Kainato, AMPA e NMDA. Há grande entrada de sódio e cálcio 
para o citosol, bem como perda de potássio. O estimulo de receptores metabotrópicos de glutamato 
produz IP3 e mobiliza o cálcio do reticulo endoplasmático para o citosol. A despolarização ocorrida 
pelo aumento de sódio abre canais de cálcio e aumenta a quantidade de cálcio citoplasmática ainda 
mais. 
Na privação energética os mecanismos de remoção de cálcio não estão funcionando 
adequadamente. Um deles é a bomba de cálcio para fora da célula, mas que requer ATP e não tem. 
A mitocôndria requer oxigênio para captar cálcio, o que não tem disponível. Assim, há aumento 
sustentado do cálcio citosólico. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
A neurotoxicidade do glutamato é mediada sobretudo pelo cálcio. 
Os principais eventos lesivos do cálcio são: dano mitocondrial; ativação enzimática (líticas); 
aumento dos radicais livres (NO). 
Resumo dos eventos da excitotoxicidade: 
 Perda da homeostase intracelular iônica (cálcio, sódio, potássio); 
 Estresse Oxidativo 
 Ativação promovida por cálcio de fosfolipases, endonucleases e proteases. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Devido à lesão tecidual há ativação dos astrócitos e micróglia que produzem citocinas 
inflamatórias que levam a morte neuronal (além das mortes neuronais pela excitotoxicidade em si). 
As citocinas também aumentam a permeabilidade vascular, permitindo infiltrado de neutrófilos na 
região, que liberam mais citocinas e potencializam a morte neuronal. 
 
- área de penumbra: 
Os eventos que ocorrem no centro da lesão são diferentes dos que ocorrem na periferia (penumbra). 
 
Na periferia ocorre mais alterações na expressão genica, que podem deixar os neurônios mais 
resistentes a outros fenômenos isquêmicos posteriores (pré-condicionamento). Ou as alterações 
genicas pode predispor os neuronais à ocorrência de apoptose. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Apenas fazendo a reperfusão que o tecido poderá ser salvo. Contudo, ela traz algumas repercussões 
negativas. A reperfusão do tecido está associada a um aumento da formação de espécies reativas 
de oxigênio e sobrecarga mitocondrial de cálcio. 
- Alvos potenciais para intervenções na excitotoxicidade: 
 Liberação excessiva de glutamato 
 Hiperestímulo de receptores de glutamato 
 Resposta inflamatória 
 Estresse oxidativo 
 Morte celular: apoptose 
- Intervenções experimentais farmacológicas: 
 Bloqueio da liberação de glutamato 
 Inibidores de receptores de glutamato 
 Bloqueadores de resposta inflamatória 
 Antioxidantes e inibidores de caspases 
Em modelos experimentais os resultados foram efetivos, mas nenhuma dessas intervenções é 
claramente benéfica em indivíduos que sofreram AVCi. 
Dificuldades em estudos sobre intervenções terapêuticas em lesões cerebrais isquêmicas: janela 
terapêutica, idade avançada e doenças associadas, avaliação da eficácia, concentração 
plasmática e efeitos indesejáveis de fármacos. 
O principal método que usamos é o trombolítico no AVCi, o ativador do plasminogênio tecidual 
(t-PA). Ele faz a conversão do plasminogênio em plasmina e esta quebra a fibrina, removendo o 
trombo. 
O t-PA deve ser usado no máximo até 4,5h após o evento isquêmico. Não pode ser usado mais tarde 
que isso, pois pode causar eventos hemorrágicos (gera AVCh). Isso ocorre porque depois de um 
tempo de isquemia os vasos estão danificados e aparecem hemorragia mais facilmente.