Resumo - acoplamento excitação-contração

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Revisão – Acoplamento Excitação e Contração
→ Estrutura da célula muscular:
A unidade funcional do músculo é chamada sarcômero. Cada sarcômero é composto por um filamento grosso (o filamento de miosina) e um filamento fino (o filamento de actina). A miosina possui algumas “cabeças” com função ATPásica, e se ancora na linha Z do sarcômero através de outra proteína denominada titina. A titina é uma proteína bem característica do sarcômero, ela tem propriedades elásticas e se assemelha bastante a uma mola. As linhas Z’s são compostas principalmente por desmina e α-actinina. Já filamento de actina se encontra enrolado e estabilizado pela nebulina. 
→ Ciclo da contração muscular
1. Miosina ligada ao ATP e a actina acoplado ao filamento de tropomiosina e às troponinas;
2. Potencial de ação deflagra a liberação de cálcio, pela abertura dos canis de cálcio tipo L, que se liga à Troponina C, essa se move junto a tropomiosina e expõe o sítio de ligação da actina para que haja ligação com a cabeça de miosina;
3. Formação de Pontes Cruzadas e Hidrólise do ATP – quando a miosina e actina se unem há quebra do ATP que já se encontrava ligado a miosina liberando Pi + ADP. A alteração na conformação da miosina é chamada de “ação catraca”.
4. Ligação de um Novo ATP - quando um novo ATP é ligado ao sítio de ligação da miosina, a afinidade entre a actina e a miosina fica menor. Ocorre a liberação da cabeça de miosina do sítio de actina, e novamente a quebra do ATP e um reinício da movimentação muscular. 
*O reinício do ciclo somente pode acontecer enquanto o cálcio ainda estiver ligado à troponina C, justamente porque é isso que mantém o filamento de tropomiosina e as troponinas associadas longe do filamento de actina. 
→ Excitação-Contração em Músculos Estriados Esqueléticos 
	Fazem somação temporal
	Podem sofrer fadiga (não desempenha força apesar de sofrer estímulos)
	Podem sofrer tetania (contração máxima)
→ Excitação-Contração em Músculos Estriados Cardíacos 
O potencial de ação é seguido de uma contração muscular (fenômeno elétrico seguido do mecânico). Entre os dois também há uma mobilização transiente de cálcio.
Conclusão do gráfico: a célula muscular cardíaca não é capaz de sofrer uma somação temporal ou passar por um processo de tetania. Não é de interesse fisiológico, o coração é uma bomba que funciona como um sincício.
→ Aumento de força de contração e tamanho do sarcômero 
	O músculo estriado esquelético tende a desenvolver força máxima quando o tamanho do sarcômero é normal. Se esticarmos ou comprimirmos o sarcômero além do seu tamanho fisiológico, a tensão exercida tende a ser menor devido a uma menor interação de actina com miosina.
	Para o músculo estriado cardíaco a compressão da fibra tende a diminuir a força exercida. Possui duas curvas: 
- Curva de tensão passiva: é produzida pelo estiramento do músculo sem que ele se contraia, mede a elasticidade da fibra.
- Curva de tensão ativa: mede o quanto o músculo ficou rígido no estiramento e a força que ele fez mediante o estímulo que leva a contração. Ela é construída pela estimulação elétrica de eletrodos e pela consequente contração muscular. 
Quando o estiramento é muito grande a curva de tensão passiva se eleva e encontra a de tensão ativa para que o cardiomiócito não se estire mais que a condição fisiológica permite.
→ A Lei do Coração de Frank-Starling 
É a capacidade do tecido elevar sua força de contração quando estirado, o que ocorre em situações de aumento do retorno venoso.
Esse mecanismo é importante porque auxilia o coração a bombear qualquer volume de sangue que receba. 
	Variação na sensibilidade ao íon cálcio e no nível de interações actina-miosina:
Para uma mesma concentração de cálcio, se esticarmos um pouco a fibra, sua sensibilidade aumenta: a célula consegue produzir mais força apesar da mesma concentração de cálcio. 
 
→ Regulação de cálcio no ciclo de contração-relaxamento
	Estrutura
O cálcio é armazenado dentro do retículo sarcoplasmático que envolvem os túbulos T. 
	Mobilização de cálcio
O potencial de ação chega a célula e abre os canais de cálcio tipo L (ICaL) favorecendo a entrada de cálcio na célula. O receptor de rianodina (RYR), que é um canal de cálcio sensível ao cálcio, localizado na membrana do retículo sarcoplasmático (RS). O cálcio que entrou vai se ligar a esse receptor e fazer com que ele abra o RS e libere cálcio suficiente para que haja a contração. 
Esse canal de RYR2 possui dois sítios de ligação com o cálcio: 
1. De alta afinidade: em baixas concentrações de cálcio promove a abertura do RS
2. De baixa afinidade: em altas concentrações de cálcio promove o fechamento do RS 
A ativação de um RYR promove a abertura de outros RYR com a liberação do cálcio, visto que a corrente inicial que entra pelos ICaL muito baixa. Esse evento é denominado “liberação de cálcio induzida por cálcio” ou CICR.
	Diferenças no acoplamento excitação-contração do músculo cardíaco e esquelético
1.No músculo cardíaco → acoplamento eletroquímico (envolve a liberação de íons cálcio induzida pelo próprio cálcio) 
2. No músculo esquelético → acoplamento eletromecânico (abrangendo interações diretas entre o DHPR no túbulo T e a Rianodina, no retículo sarcoplasmático).
Nota! Na musculatura esquelética, o receptor de dihidroxipiridina (DHPR) é uma proteína do sarcolema associada à Rianodina. Esse receptor muda sua conformação quando submetidos à diferenças de voltagem. A consequência dessa alteração conformacional é a abertura da Rianodina e a consequente liberação de íons cálcio do retículo ao citoplasma. 
→ Relaxamento – Vias de remoção de cálcio do citosol
1. Via de volta do cálcio ao RS: Isso ocorre via uma ATPase – SERCA2 (ATPase de cálcio do retículo sarcoplasmático), no caso do coração é sua isoforma 2. (Responsável por 70%).
2. Via trocador Na+- Ca+2 (NCX): Ocorre a entrada de 3 Na+ na célula que expulsa o Ca+2 do meio intracelular e promove o relaxamento. (Responsável por 28%).
3. ATPase do sarcolema: Remove o cálcio ao quebrar ATP o colocando para o meio extracelular .
4. Antiporte mitocondrial.
Nota! Ação contrária do NCX: coloca 3Na+ para fora da célula e Ca+2 para dentro. Isso ocorre devido ao equilíbrio de Nernst do trocador NCX ser de 
-38mV e a célula possuir fases do ciclo cardíaco em que esse potencial é superado (fase de platô – entrada de Ca+2). Nesse sentindo, o trocador atua em modo reverso e auxilia a fase 2 do ciclo cardíaco. Em potenciais abaixo de -38mV (fase 0, 4 e final da 3) sua atuação é de maneira tradicional.
→ Ação do sistema nervoso autônomo 
A ativação simpática é dada por meio de receptores β-adrenérgicos que promovem a ativação de PtnG→ Adenilatociclase → AMPc → PKA; 
	Funções da PKA:
1.A PKA vai fosforilar os canais de cálcio tipo L fazendo com que haja aumento da corrente de cálcio transmembrana e sensibilizando mais os canais de rianodina → aumento da força de contração.
2.A PKA também fosforila os receptores de rianodina que vão aumentar mais ainda a liberação de cálcio do RS. Assim, há um maior transiente de cálcio e uma maior força de contração muscular (aumenta a frequência cardíaca). 
Se há aumento de contração precisa haver aumento de relaxamento, portanto:
3.A PKA vai fosforilar a proteína PLB (Fosfolambam), que está associada a SERCA, e tem como função inibir a SERCA. A fosforilação da PLB faz com que não haja inibição da SERCA, assim, essa SERCA consegue recapitar toda a liberação extra de Cálcio que está no citosol → promove o relaxamento de forma mais rápida.
4.A PKA também fosforila a troponina I, diminuindo a afinidade da troponina C pelo cálcio que o deixa livre para ser expulso da célula ou reabsorvido pelo RS.
	Efeitos causados:
-Inotropismo positivo: aumento da força de contração (1)
-Cronotropismo positivo: aumento da frequência cardíaca (2)
-Lusitropismo positivo: aumento na velocidade de relaxamento do cardiomiócito (3 e 4)
As frequências cardíacas podem ser alteradas por drogas que agem na modulação do cálcio normal como, por exemplo,os digitálicos (bloqueiam a Na+ K+ ATPase).