Imunologia dos Transplantes

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Imunologia dos 
Transplantes
Introdução
● Transplantes consistem na substituição 
de órgãos e tecidos doentes ou mortas, 
por outros órgãos e tecidos saudáveis 
de um doador. 
Terminologia
● Enxerto (Processo de retirada de órgãos e tecidos)
● Doador (Doa o enxerto)
● Receptor ou hospedeiro (Recebe o enxerto)
● Transfusão (Transplante de de células sanguíneas) 
Classificação dos Transplantes
● Autólogo (Doador = receptor) 
● Heterólogo (Doador ≠ receptor) 
● Singênico (Indivíduos da mesma espécie, geneticamente idênticos)
● Alogênico (Indivíduos da mesma espécie, geneticamente seme- 
lhantes.) 
● Xenogênico (Indivíduos de espécie diferentes.)
● Ortotópico (Mesma localização anatômica) 
● Heterotópico (Localização anatômica diferente da normal.)
ALOENXERTO (ALOGÊNICO) AUTOLOGO
Princípios Gerais da Imunologia do 
Transplante 
● O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para outro 
geneticamente não idêntico leva invariavelmente à rejeição do 
transplante devido a uma resposta imune adaptativa. 
● Rejeição após o primeiro transplante entre um doador e um receptor 
não idêntico (chamada rejeição de primeira fase) ocorre entre 10 e 14 
dias.
● Já o segundo transplante do mesmo doador para esse receptor 
(chamada rejeição de segunda fase) ocorre mais rapidamente
Rejeição de primeira e segunda fase 
de aloenxertos.
A genética da rejeição do enxerto.
Respostas Imunes Adaptativas aos 
Aloenxertos 
● Aloantígenos ou Xenoantígenos
● Alorreativos ou Xenorreativos
● Os Aloantígenos desencadeiam respostas humorais e celulares
● Linfócitos T CD4 e Linfocitos T CD8
Respostas Imunes Adaptativas aos 
Aloenxertos 
● A maioria dos antígenos que estimulam respostas imunes adaptativas 
contra aloenxertos são proteínas codificadas por genes polimórficos 
que diferem entre os indivíduos. 
● Proteínas chamadas de moléculas de histocompatibilidade (MHC)
● Determinam se um tecido (histo, tecido) enxertado é compatível ou 
incompatível com o sistema imune do hospedeiro
Reconhecimento de Aloantígenos 
pelas Células T 
● As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto podem ser apresentadas 
para o reconhecimento pelas células T do receptor de duas maneiras 
diferentes
● Via Direta
○ As moléculas intactas de MHC exibidas pelas células do enxerto são 
reconhecidas pelas células T do receptor sem a necessidade de 
processamento pelas APCs do hospedeiro
● Via Indireta
○ As moléculas de MHC do doador (alogênicas) são capturadas e 
processadas pelas APCs do receptor, e os peptídeos derivados dessas 
moléculas são apresentados em associação a moléculas de MHC 
próprias
Ativação de Linfócitos T Alorreativos 
● A resposta das células T a um enxerto de órgãos pode ser iniciada nos 
linfonodos que drenam o enxerto 
● Alorreconhecimento direto: células dendríticas do doador no aloenxerto 
migram para tecidos linfoides secundários, onde apresentam diretamente 
as moléculas de MHC alogênicas para as células T do hospedeiro. 
● Alorreconhecimento indireto: células dendríticas do receptor que entraram 
no aloenxerto transportam as proteínas do MHC do doador para os tecidos 
linfoides secundários e apresentam os peptídeos derivados destas 
proteínas do MHC a células T alorreativas do hospedeiro.
Cultura Mista de Linfócitos (MLR)
● As respostas de células T alorreativas a moléculas MHC estranhas 
podem ser analisadas em uma reação in vitro.
● É um teste antecipado de rejeição do enxerto por célula T
● A MLR é induzida pelo cultivo de leucócitos mononucleares do 
receptor e doador
Funções Efetoras de células T 
alorreativas 
● Células T alorreativas CD4 e CD8 são ativadas por aloantígenos de 
enxerto causam rejeição por mecanismos distintos 
● Células T auxiliares CD4 células efetoras produtora de citocina 
danificam os enxertos.
● Células T CD8 linfocitos T citotóxico 
● Somente CTL que são geradas por reconhecimento direto de MHC 
alogênico podem matar células de enxerto, enquanto as CTL ou 
células T auxiliares geradas por reconhecimento alogênico direto ou 
indireto podem causar danos mediados por citocinas aos enxertos.
Ativação de células B alorreativas e 
Produção de aloanticorpos 
● A maioria dos aloanticorpos de alta afinidade é produzida por 
ativação de células T auxiliar dependente de célula B alorreativas.
● Os antígenos reconhecidos mais frequentemente pelos aloanticorpos 
na rejeição do enxerto são moléculas HLA doadoras, incluindo 
proteínas MHC de classe I e classe II.
● Anticorpos anti-HLA contribuem significativamente para a rejeição do 
aloenxerto.
Padrões e mecanismos de rejeição de 
aloenxerto
Rejeição hiperaguda 
● A rejeição hiperaguda se caracterizada pela oclusão trombótica da 
vasculatura do enxerto que se inicia minutos ou horas após a 
anastomose entre os vasos sanguíneos do hospedeiro e do enxerto, 
e é mediada por anticorpos preexistentes na circulação do 
hospedeiro que se ligam aos antígenos endoteliais do doador. 
● Nos primeiros dias após o transplante, a rejeição hiperaguda e 
frequentemente mediada por anticorpos IgM preexistentes, que estão 
presentes em altas titulação antes do transplante. 
● Atualmente, a rejeição hiperaguda de aloenxertos, quando ocorre, é 
em geral mediada por anticorpos IgG dirigidos contra antígenos 
proteicos, tais como moléculas do MHC do doador, ou contra 
antígenos menos bem definidos.
Rejeição aguda 
● A rejeição aguda é um processo de lesão do parênquima do enxerto 
e dos vasos sanguíneos mediada por células T alorreativas e 
anticorpos.
Rejeição celular aguda 
● O principal mecanismo da rejeição celular aguda é a morte de células 
do enxerto mediada por CTL.
● Presença de mRNA
Rejeição Aguda mediada por Anticorpos
● Aloanticorpos causam rejeição aguda ao se ligar a aloantígenos, 
principalmente moléculas HLA, em células endoteliais vasculares, 
causando lesão endotelial e trombose intravascular que resulta na 
destruição do enxerto. 
Vasculopatia de Enxerto e Rejeição 
Crônica 
● Como a terapia para a rejeição aguda melhorou, a principal causa de 
falha dos aloenxertos de órgãos vascularizados tem sido a rejeição 
crônica. 
● Uma lesão dominante da rejeição crônica em enxertos vascularizados 
é a oclusão arterial como consequência da proliferação de células 
musculares lisas da íntima, e os enxertos falham no fim, 
principalmente devido ao dano isquêmico resultante.
Prevenção e tratamento da rejeição 
de aloenxertos 
imunossupressão para prevenir ou tratar a rejeição de aloenxertos
❖ inibidores de vias sinalizadoras de células T 
● Os inibidores de calcineurina ciclosporina e FK506 inibem a 
transcrição de certos genes em células T, em especial aquelas 
que codificam citocinas como a IL-2.
● O fármaco imunossupressor rapamicina inibe a proliferação de 
células T mediada pelo fator de crescimento.
❖ Antimetabólitos 
● Toxinas metabólicas que destroem as células T em proliferação 
são usadas em combinação com outros fármacos para tratar a 
rejeição de enxerto.
● Azatioprina
● MMF (micofenolato mofetil)
❖ Bloqueio de função ou esgotamento de anticorpos 
antilinfocitários 
● Anticorpos que reagem com estruturas de superfície das células 
T e esgotam ou inibem as células T que são usadas para tratar 
episódios de rejeição aguda. 
❖ Bloqueio coestimulatório 
● Fármacos que bloqueiam as rotas coestimuladoras das células T 
reduzem a rejeição aguda de aloenxerto.
● O bloqueio simultâneo de B7 e CD40 mais efetivo 
❖ Fármacos que focam aloanticorpos e células B alorreativas
● Anticorpos e células B que foram desenvolvidos para outras 
doenças estão agora, sendo usadas em pacientes de 
transplantes. 
❖ Fármacos Anti-inflamatórios
● Agentes inflamatórios, especificamente os corticosteróides, são 
frequentemente usados para reduzir a reação inflamatória a 
aloenxertos de órgãos. 
Métodos para reduzir a 
imunogenicidade dos aloenxertos 
❖ A relação “Não rejeição do aloenxerto e sistema imunológico”
Um aloenxerto podeser um tecido/órgão novo que veio de um outro organismo e cumpri 
o papel de restabelecer a integridade física e fisiológica de um indivíduo que teve tal 
órgão afetado. Porém esse transplante não ocorre entre o próprio paciente ou em 
pacientes geneticamente idênticos.
Tudo que é novo chama atenção, por isso o sistema imunológico do receptor é o seu 
maior vilão!
Quanto melhor estiver o sistema imunológico do receptor maiores as chances de 
rejeição do tecido.
O sucesso do transplante é necessário que haja um enfraquecimento do sistema imune. 
Os Doadores 
❖ Os doadores podem ser vivos ou falecidos, no entanto cada um possui suas particularidades 
quanto ao sucesso do transplante.
❖ Doadores vivos - têm menos chances de causar rejeição no receptor se possuírem uma 
compatibilidades com o receptor - pai, mãe, tio, tia, primos, irmãos tendem a ser fontes mais 
seguras de um sucesso.
❖ Sendo o doador vivo não parente do receptor, mas com boa compatibilidade, ele também será 
uma boa fonte de sucesso do procedimento. 
❖ Doadores vivos estão limitados quanto ao que se pode doar - Parte do fígado, um rim, parte 
do intestino, um lobo do pulmão, partes do pâncreas.
❖ Doadores falecidos - quase todas as partes podem ser doadas, taxa de sobrevida do 
transplante tende a ser menor.
 
Teste para verificar compatibilidade
❖ Tipagem sanguínea ABO - objetiva achar uma 
compatibilidade nos tipos sanguíneos do doador e 
receptor. Tenta evitar uma rejeição hiperaguda e é 
padrão em transplantes de coração e rim.
❖ Determinação de alelos de HLA expressos em 
células do doador e do receptor - visa verificar o 
grau de incompatibilidade entre os muitos genes 
de HLA entre os doadores, os parâmetros se dão 
em números de 0-6 quanto maior, maior o risco de 
rejeição. ex. de grupos (HLA-A, HLA-B e HLA-DR)
❖ Prova cruzada ou Cross Match - é considerado 
um transplante in-vitro, ele tenta simular o que 
pode ocorrer com o receptor ao receber tal órgão, 
através da verificação de anticorpos pré-formados 
específicos contra o antígeno do doador. essa 
pré-formação pode ser adquirida através de 
gestações, transfusões ou transplantes passados 
MHC ou complexo principal de histocompatibilidade = 
esse complexo codifica a superfícies das células e impede 
que corpos estranhos permaneçam no organismo através 
da resposta imunológica. 
HLA ou antígenos leucocitário humano = Nos seres 
humanos ele é o MHC.
Teste para verificar compatibilidade
❖ Determinação de alelos de HLA expressos 
em células do doador e do receptor
O outro lado dos imunossupressores 
Desde que os fármacos imunossupressores passaram a serem usados nos transplantes, as taxas de 
sobrevida dos aloenxertos aumentaram significamente, com a diminuição das atividades das células T o 
niveis de agressão ao novo órgão diminuíram muito. Porém existem consequências nessa terapia:
❖ Baixa imunidade - enfraquecimento das células T 
❖ Porta de entrada para infecções oportunistas - herpes,citomegalovírus, infecções fungicas, 
infecções por protozoários e infecções parasitárias. 
❖ Aumento das chances de desenvolver neoplasias - carcinoma cervical uterino, que é 
relacionado com o Papilomavírus Humano.
❖ Por essa razão os pacientes transplantados recebem também uma terapia antiviral profilática para 
infecções por herpesvírus. 
Referências
ABBAS, Abul K.; PILLAI,Shiv; LICHTMAN, Andrew H.. Imunologia:Celular e Molecular. 9 ed. Rio De Janeiro: Editora 
Elsevier Ltda, 2019.