Rejeição de Transplantes - Imunologia

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Ana Laura C. Kichel.
TRANSPLANTES
Conceito: substituição de um órgão ou tecido que não funciona por um saudável.
Terminologias:
- Doador: quem doa;
- Receptor ou Hospedeiro: quem recebe;
- Enxerto: parte do tecido retirado do doador.
Classificação dos Enxertos:
a) Quanto à posição anatômica em que ele é enxertado no receptor:
- Ortotópico: localização anatômica normal;
- Heterotópico: em localização anatômica distinta.
b) Quanto à origem:
- Enxerto Autólogo: de um indivíduo para ele mesmo;
- Enxerto Singênico: entre dois indivíduos diferentes, mas geneticamente iguais;
- Enxerto Alogênico ou Aloenxerto: entre dois indivíduos distintos, não geneticamente
iguais e da mesma espécie;
- Enxerto Xenogênico ou Xenoenxerto: entre indivíduos de espécies diferentes
(exemplo: porco - coração semelhante ao coração humano).
Tempo de Isquemia: tempo que o órgão fica viável para ser transplantado. Exemplo: rim -
tempo de isquemia alto (48h); coração - tempo de isquemia baixo (4h). Esse tempo de
isquemia é fator determinante na gravidade e na frequência da rejeição de órgãos
transplantados.
Fatores que Dificultam a Doação de Órgãos no Brasil:
- Estrutura dos Centros Médicos: no Brasil, os índices de transplante ainda são baixos
pois há carência de estrutura;
- Autorização: é necessário que após a morte, a família do doador autoriza a doação;
- Rejeição.
REJEIÇÃO DE ÓRGÃOS
Reação inflamatória que leva a necrose do tecido.
É uma questão puramente imunológica que dificulta a doação de órgãos.
O transplante de órgãos entre indivíduos geneticamente distintos leva inevitavelmente à
rejeição do transplante devido a uma resposta imunológica adaptativa.
Por se tratar de uma resposta adaptativa, podemos concluir que haverá a geração memória
para tecido enxertado, sendo assim o processo de rejeição para um segundo enxerto
proveniente do mesmo doador será mais rápido que o primeiro, essas rejeições são
classificadas em:
a) Rejeição do Primeiro Conjunto: primeiro enxerto rejeitado pelo sistema imunológico
do receptor.
b) Rejeição do Segundo Conjunto: segundo enxerto (proveniente do mesmo doador)
rejeitado pelo receptor.
Logo, conclui-se que o processo de rejeição de órgãos é imunologicamente específico.
As moléculas responsáveis pelas reações fortes (rápidas) de rejeição são as moléculas do
MHC:
- MHC classe I: expresso para ativar LT CD8 (citotóxico). Todas as células nucleadas
do nosso corpo expressam MHC de classe I. Processa proteínas do citosol.
- MHC classe II: expresso para ativar LT CD4. Expresso em apresentadoras de
antígenos (macrófagos APCs e células dendríticas) e LB apenas. É uma APC, então
fagocita as proteínas extracelulares.
OBS: lembrar que as moléculas de MHC em humanos podem ser chamadas de HLA -
antígenos de leucócitos humanos.
As moléculas de MHC são altamente polimórficas, ou seja, derivam entre os indivíduos da
espécie, fator que torna impossível que dois indivíduos com DNA distintos herdem as
mesmas moléculas. É uma expressão codominante dos genes que o indivíduo herda de
cada um dos pais. É por isso que transplantes ao acaso (fora da família) são tão difíceis de
acontecer. Um ser humano possui 6 moléculas de MHC de classe I e essas 6 moléculas
devem ser compatíveis para que o transplante seja viável.
A imunologia dos transplantes segue as seguintes regras:
1) Transplantes entre indivíduos geneticamente idênticos nunca serão rejeitados;
2) Transplantes entre indivíduos geneticamente diferentes sempre serão rejeitados;
3) A descendência de um cruzamento entre duas linhagens puras diferentes não vai
rejeitar enxertos de qualquer um dos pais. OBS: exceção para os casos de
transplante de medula óssea;
4) Um enxerto derivado da prole de um acasalamento entre duas linhagens puras
diferentes, será rejeitado por qualquer um dos pais.
Portanto, com base na regra 3 e 4, podemos observar que na prática é mais fácil um pai
transplantar para o filho, do que o filho transplantar para o pai.
Ainda, conforme as regras 1 e 2, concluímos que o transplante ideal seria entre gêmeos
idênticos, pois o genoma é tão parecido que as chances de rejeição seriam nulas. É o
mesmo MHC, pois é o mesmo DNA.
- Reconhecimento de Aloantígenos pelas Células T:
Junto com o órgão transplantado, várias células do sistema imune do doador também.
Então, o receptor vai ter dois tipos de MHC de classe I e II, os dele e os do doador. O
reconhecimento desse MHC não próprio pode ocorrer de duas formas: direta e indireta,
nas duas é uma resposta contra o MHC do doador, a diferença é como esse MHC é
apresentado.
a) Reconhecimento Direto de Aloantígenos MHC em Células do Doador:
As moléculas de MHC exibidas pelas células do enxerto são reconhecidas pelas células T
do hospedeiro sem que haja a necessidade de processamento pelas APCs do hospedeiro.
Ou seja, as moléculas são reconhecidas intactas.
Vai receber essa molécula de MHC do doador, essa molécula vai apresentar antígeno para
o LB que vai entender esse MHC como não próprio, pois aprendeu a tolerar apenas o MHC
do seu próprio corpo, gerando assim uma resposta imune contra esse agente estranho.
Pode gerar tanto células TCD4 quanto TCD8.
b) Reconhecimento Indireto de Aloantígenos:
As moléculas de MHC alogênicas do doador são capturadas e processadas pelas APCs do
receptor e os peptídeos derivados das moléculas de MHC alogênicas são apresentados em
associação a moléculas de MHC.
Fagocita um pedaço de MHC do doador e o próprio antígeno é esse MHC.
MHC de classe I é reconhecido por células TC8 e o de classe II por células TCD4.
- Ativação dos LT Alorreativos:
Os linfócitos normalmente circulam pelos linfonodos e, quando encontram estes
aloantígenos, são induzidos a proliferar e se diferenciar em células efetoras➜ processo de
sensibilização para aloantígenos.
- Coestimulação em Respostas das Células T:
A coestimulação, principalmente por moléculas de B7 nas APCs, é importante para a
ativação de células T alorreativas.
Após a morte, o órgão ou tecido do doador passa a expressar diversas moléculas que são
liberadas por células danificadas isquemicamente, essas moléculas estimulam no receptor
resposta imunológica inata que leva o aumento da expressão de co-estimuladores nas
APCs, esses co-estimuladores, principalmente as moléculas de B7.
- Função Efetora das Células T Alorreativas:
Os mecanismos utilizados pelas células TCD4 e TCD8 para causar rejeição ao enxerto
transplantatos são os seguintes:
- TCD4 (auxiliares): diferenciam-se em células efetoras produtoras de citocinas
que danificam o enxerto através da inflamação mediada por citocinas;
- TCD8: diferenciam-se em linfócitos T citotóxicos (CTLs) que matam as células do
enxerto (também secretam citocinas inflamatórias que podem contribuir ainda mais
com danos no enxerto).
OBS: somente CTLs geradas por alorreconhecimento direto podem matar as células do
enxerto, enquanto que CTLs e células T auxiliares geradas tanto por reconhecimento direto
quanto indireto podem causar dandos mediados por citocinas.
Ativação de Células B Alorreativas e Produção e Funções de Aloanticorpos:
A maioria dos aloanticorpos com alta afinidade é produzido por células T auxiliares
dependentes da ativação de células B alorreativas.
Os antígenos são moléculas de HLA do doador (tanto MHC de classe I quanto o de classe
II).
A ativação de células B alorreativas é feita por apresentação indireta de aloantígenos.
Padrões de Rejeição:
Conforme seu padrão histopatológico, as rejeições à enxertos podem ser classificadas
como:
- Rejeição Hiperaguda:
Caracteriza-se pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto que começa dentro
de munutos a horas após os vasos sanguíneos do hospedeiro serem anastomosados aos
do enxerto.
É mediada por anticorpos pré-existentes na circulação.
Ligação anticorpo + endotélio do enxerto ➜ ativação complemento e produtos do anticorpo
➜ indução de mudanças no enxerto ➜ trombose intravascular.
Esse tipo de rejeição foi muitas vezes mediada por IgM dirigidos contra os antígenos do
grupo sanguíneo ABO, contudo esse tipo de rejeiçãonos dias atuais é rara, pois todos os
pares de doadores e receptores são selecionados para que tenham ABO compatíveos.
Atualmente, é mais comum que essa rejeição ocorra por IgG presentes em pacientes com
exposição anterior a aloantígenos através de transfusão sanguínea, transplante anterior ou
gravidezes múltiplas.
- Rejeição Aguda:
Processo de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto mediada por células
T alorreativas (celular) e anticorpos (humoral).
Esse tipo de rejeição leva o tempo necessário para o organismo gerar células T alorreativas
e anticorpos. As medicações imunossupressoras retardam esse processo até mesmo em
anos.
Ambas as rejeições (celular e humoral) coexistem no mesmo enxerto rejeitado.
a) Rejeição Aguda Celular: os principais mecanismos usados aqui são a inflamação
causada por citocitas e a morte das células do parênquima do enxerto e células
endoteliais, mediada pelos CLTs.
b) Rejeição Aguda Humoral: os aloanticorpos causam rejeição aguda por ligação a
aloantigenos, principalmente as molécula de HLA, em células endoteliais vasculares,
causando lesão endotelial e trombose intra-vascular que resultam na destruição do
enxerto.
- Rejeição Crônica:
Esse tipo de rejeição tem desenvolvimento insidioso e está associada a alterações
patológicas distintas.
Em enxertos vascularizados, a lesão dominante de rejeição crônica é a oclusão arterial
resultante da proliferação de células de músculo liso da íntima, causando danos isquêmicos
ao enxerto. Essas alterações vasculares são chamadas de vasculopatias do enxerto ou
aterosclerose acelerada do enxerto.
Lesões vasculares oclusivas ➜ ativação células T alorreativas + secreção de citocinas ➜
estimulo proliferação células musculares lisas vasculares. Progressão da lesão =
comprometimento fluxo sanguíneo para o parênquima do enxerto ➜ substituição do
parênquima por tecido fibroso não funcional.
Tratamento e Prevenção de Rejeição:
Se o receptor apresenta um sistema imunilógico funcional, o transplante quase que
inevitavelmente acabará ocasionando em alguma forma de rejeição. A pratica clínica então
utiliza de algumas estratégias para tentar inibir esse processo, como por exemplo:
a) Medicações Anti-rejeição: existem medicamentos imunossupressores usados para
bloquear o reconhecimento do MHC. Inibindo a produção de IL-2, por exemplo; ou
bloqueando as moléculas de B7.
b) Testes Clínicos e Laboratoriais: tipagem sanguínea; determinação de HLA; detecção
de anticorpos pré-formados contra HLA do doador.