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Apoptose: Morte Celular Programada

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APOPTOSE
Profa. Dra. Alyne Mara Rodrigues
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APOPTOSE
• É a via de morte celular que é induzida por um programa
intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a
morrer ativam enzimas que degradam seu DNA e proteínas
citoplasmáticas;
• A membrana plasmática permanece intacta, mas sua estrutura
é alterada para que a célula apoptótica se torna alvo da
fagocitose;
• A célula morta é eliminada rapidamente, antes que seu
conteúdo possa extravasar (evitar reação inflamatória);
APOPTOSE
• “Morte por processo ativo no qual a célula sofre contração
e condensação das suas estruturas, fragmenta-se e é
fagocitada por células vizinhas o por macrófagos, não
ocorrendo o processo de autólise”
•Diferentemente da necrose, a célula em apoptose não
sofre autólise nem ruptura da membrana;
• Pode ocorrer em estados fisiológicos quanto patológicos
HISTÓRICO
• A morte celular programada foi descrita no século
XIX, por Carl Vogt. Ele observou “destruição
celular” no surgimento das vértebras em uma
espécie de anuro;
• Em 1863, August Weismann, descreveu o
processo de “histólise” (células vacuolizadas, com
núcleos condensados);
• Em 1972, Andrew Wylle descreveram pela
primeira vez todo o processo de apoptose.
APOPTOSE X NECROSE
• Os estímulos podem produzir tanto necrose quanto apoptose;
• Em muitas agressões, os 2 processos coexistem;
• A decisão da célula de entrar em necrose ou apoptose,
depende da intensidade, da qualidade da agressão e dos
receptores acionados;
• Apoptose é ATP-dependente. Então, se a agressão bloquear
completamente a produção de energia, a célula entrará em
necrose;
APOPTOSE - CAUSAS 
FISIOLÓGICAS
• Destruição programada de células durante a embriogênese
• A involução dependente de hormônios nos adultos (regressão da
mama após o desmame);
• Manter número constante de células em determinados tecidos;
• Eliminar células alteradas;
• Eliminar células que deixaram de ser necessárias
APOPTOSE - CAUSAS 
FISIOLÓGICAS
APOPTOSE - CAUSAS 
FISIOLÓGICAS
http://www.ogrongonzo.com.br/indexaa_embriao.jpg
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APOPTOSE - CAUSAS 
PATOLÓGICAS
•Pode ser desencadeada por inúmeros agentes,
como:
• Vírus
•Hipóxia
•Radicais livres
•Substâncias químicas
•Radiações ionizantes
PATOLOGIAS ASSOCIADAS COM 
APOPTOSE DEFEITUOSAS E AUMENTO 
DA SOBREVIDA CELULAR
•CÂNCER
•Carcinomas com mutação do p53
•Tumores dependentes de hormônios
•DOENÇAS AUTO IMUNES
• Inibição da apoptose (linfócitos auto reativos)
PATOLOGIAS ASSOCIADAS COM 
AUMENTO DA APOPTOSE E EXCESSO 
DE MORTE CELULAR
•Doenças neurodegenerativas
• Lesões isquêmicas
•Destruição de células infectadas por vírus
MORFOLOGIA
• Encolhimento celular
• Condensação da cromatina
• Formação de bolhas citoplasmáticas e
corpos apoptóticos
• Fagocitose das células apoptóticas ou
corpos celulares, geralmente por
macrófagos
ETAPAS
A célula se 
encolhe e o 
citoplasma 
fica denso
A cromatina 
se torna 
condensada e 
disposta em 
grumos 
colados à 
carioteca;
O núcleo se fragmenta. 
A membrana 
citoplasmática emite 
projeções e forma 
brotamentos que 
contêm fragmentos do 
núcleo;
Fragmentação 
das células em 
múltiplos brotos 
(corpos 
apoptóticos)
Fase inicial da apoptose Início da formação dos corpos 
apoptóticos
Células com tamanho reduzido, cromatina condensada, com 
formação de corpos apoptóticos
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
•Degradação de proteínas
•Hidrólise das proteínas envolvendo a ativação das
caspases
•Decomposição do DNA
• Reconhecimento Fagocitário
PATOGÊNESE
• Independente da causa, a apoptose resulta sempre em
ativação sequencial de proteases (caspases), que são
responsáveis pelas alterações morfológicas características da
lesão;
• A ativação das caspases pode ocorrer por:
• Estimulação de receptores da membrana citoplasmática que têm
domínios de morte
• Aumento da permeabilidade mitocondrial, com liberação de moléculas
que induzem o processo
• Agentes que atuam diretamente na membrana citoplasmática (sem ter
ligação com os receptores de morte)
CASPASES
• São proteases de cisteína e são sintetizadas
sob a forma de precursores que necessitam
ser clivados para adquirirem atividade
proteolítica;
• Inibem proteínas relacionadas com a
transcrição, replicação e reparo do DNA
• Ativam DNAase (clivam o DNA), clivam
proteínas do citoesqueleto e da matriz
nuclear.
CASPASES
• Tipos: caspases iniciadoras ou ativadores
(caspase 8, 9 e 10) e efetoras (caspases 3, 6
e 7);
• Caspases iniciadoras clivam a pró forma
inativa da caspase efetora, ativando-as. E as
caspases efetoras por sua vez, clivam outras
proteínas da célula
CASPASES
• Inibem proteínas relacionadas com a
transcrição, replicação e reparo do DNA
• Ativam DNAase (clivam o DNA), clivam
proteínas do citoesqueleto e da matriz
nuclear.
MITOCÔNDRIAS
• Papel essencial na apoptose;
• Quando sofrem agressão, ocorre aumento da permeabilidade
e liberam no citosol diversas moléculas apoptóticas:
• Citocromo c
• SMAC/Diablo: inibe os inibidores de proteínas de apoptose
(IAP)
• AIF: ativa a caspase 9 e as endonucleases
• OMI e endonuclease G:ativam endonucleases e induzem
diretamente a apoptose
PROTEÍNAS IMPORTANTES:
•Bcl-2 e Bcl-x: inibem a apoptose
•BAX (Bad e Bid): ativam caspases e promove a saída do
citocromo c
• IAP: proteínas inibidoras da apoptose pois inibem a
atividade das caspases
•SMAc/Diablo: inibe os inibidores de proteínas de
apoptose (IAP)
•p53: Desencadeia a apoptose. Importante na
manutenção da integridade do genoma e da
sobrevivência das células
MECANISMO
•A apoptose é induzida por uma cascata de eventos
moleculares que podem ser iniciados de modos
distintos, culminando na ativação das caspases;
•O processo de apoptose pode ser dividido em uma
fase de ativação, onde as caspases se tornam
cataliticamente ativas e uma fase de execução, na
qual esses enzimas atuam provocando a morte
celular
MECANISMO
•FASE DE ATIVAÇÃO
•Via intrínseca ou mitocondrial
•Via extrínseca ou de receptor de morte
•FASE DE EXECUÇÃO
•Ativação das caspases
VIA EXTRÍNSECA
• É iniciada pela ativação de receptores de morte celular em
várias células;
• Receptores de morte são membros da família de
receptores do fator de necrose tumoral. Os mais
conhecidos são TNFR1 e uma proteína semelhante
chamada de Fas.
• Essa ativação ativará uma cascata de proteínas adaptadoras
que culminará na ativação das caspases
VIA INTRÍNSECA
•Resulta do aumento da
permeabilidade mitocondrial e
da liberação de moléculas pró
apoptóticas no citoplasma;
•É ativada por estresse
intracelular ou extracelular
como a privação de fatores de
crescimento, danos ao DNA ou
hipóxia;
VIA INTRÍNSECA
• Essência dessa via é o equilíbrio entre as moléculas pro
apoptóticas e protetoras que regulam a permeabilidade
mitocondrial e a liberação de indutores da morte;
• Viabilidade celular mantida por proteínas anti-
apoptóticas (Bcl-2);
•Ativação de sensores que antagonizam as proteínas anti-
apoptóticas e ativam as pró- apoptóticas (Bax).
VIA INTRÍNSECA
Família Bcl-2 possui a função de 
regular a apoptose (Bcl2 e Bcl-x). 
Residem na membrana 
mitocondrial e no citoplasma. 
Sofre estresse, perde o Bcl-2 ou 
Bcl-x e são substituídos por BaK
(pro-apoptóticos) 
Bcl-2/Bcl-x
Permeabilidadeda membrana 
mitocondrial aumenta, e várias 
proteínas extravasam (citocromo
c)
Bax-BaK são proteínas pro apoptóticas que 
permitem a saída do citocromo c da mitocôndria 
para o citoplasma
FASE DE EXECUÇÃO
CONVERGÊNCIA DAS VIAS
A caspase 8 ativa pode ativar a proteína 
de pró apoptose Bid que ativa a via 
mitocondrial de morte celular
FAGOCITOSE
• Ao longo da morte celular, vários sinais moleculares
indicam a eliminação dos corpos apoptóticos;
• Esses sinais estão relacionais a indução e facilitação da
fagocitose;
•O principal sinal molecular relacionado a eliminação das
células apoptóticas é a translocação do fosfolipídio da
membrana fosfatidilserina do folheto interno para o
folheto externo
FAGOCITOSE
• Ocorre também a liberação do fosfolipídio fosfatidilcolina para o
meio extracelular (atrai fagócitos);
• Proteína CD31 de superfície celular, passa a presentar uma
conformação diferente das células normais, e essa conformação
facilita a fagocitose

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