Tratamento DM

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Caroline Zanella ATM 2022/a 
Antidiabéticos orais
Sensibilizadores 
· Causam a diminuição da resistência periférica de insulina e melhoram a ação da insulina no metabolismo dos carboidratos – são utilizados quando o paciente ainda possui uma reserva de insulina no organismo. 
· Avaliar o peptídeo C - verificar a hora de suplementar a medicação oral com injeções de insulina ou com uma bomba de insulina. Quando o médico suspeita de resistência à insulina. 
Metformina
· Mecanismo de ação. 
· No hepatócito - inibição da gliconeogênese e da glicogenólise 
· Nos tecidos periféricos insulino-dependentes (musculatura esquelética) - captação de glicose provocando rápida redução da glicemia plasmática 
· Ação independente do níveis plasmáticos de insulina
· No endotélio - discretamente a PA
· Metabolismo lipídico - inibição da lipólise triglicerídeos plasmáticos e ácidos graxos livres
· Indicações 
· DM
· SOP
· Possível ação benéfica em oncologia 
· Contra-indicações:
· Gravidez – usar insulinas.
· Insuficiência renal – não usar com TFG inferior a 30. 
· Cuidar em TFG entre 60 e 30 e suspender se realizar exame de imagem com contraste e só voltar a utilizar 48h depois, se os níveis de TFG permanecerem estáveis. 
· Quando a TFG atingir doses entre 60 e 45, é preciso diminuir a dose de metformina. 
· Insuficiência hepática, cardíaca e pulmonar. 
· Importante lembrar que pode ser utilizado, junto com a pioglitazona, em casos de NASH, pois não é porque tem NASH que vá ter insuficiência hepática. 
· Abuso de álcool.
· Realização de exame de imagem com contraste. 
· Efeitos colaterais:
· Desconforto abdominal. 
· Diarreia.
· Vômitos. 
· Espoliação de B12 – diminui absorção devido as diarreias. 
· Espoliação de acido fólico. 
· Redução de apetite.
· Acidose láctica.
· Excreção da cápsula nas fezes. 
· Outros efeitos benéficos 
· Diminuição de eventos cardiovasculares.
· Prevenção de DM2. 
· Melhora no perfil lipídico.
· Diminuição de peso.
Tiazolidinedionas/pioglitazona
· Pioglitazona 15 a 45mg – uma x dia. 
· Mecanismo de ação
· Aumento da sensibilidade da insulina em músculo, adipócito e hepatócito. 
· Diminuição da produção hepática de glicose. 
· Contra-indicações: 
· Insuficiência cardíaca classe III e IV. 
· Insuficiência hepática. 
· Gravidez.
· Uso de insulina. 
· Efeitos colaterais.
· Retenção hídrica – pode causar congestão e edema agudo de pulmão quando associado a insulina. 
· Insuficiência cardíaca. 
· Fraturas ósseas – não recomendado em mulheres pós menopausa. 
· Pode aumentar o risco de câncer de bexiga (hematúria ou fumante ou câncer de bexiga prévia não usar)
· Ganho de peso: tira gordura central e joga na periferia;
· Outros efeitos benéficos 
· Prevenção DM2.
· Redução do espessamento médio intimal carotídeo. 
· Melhora no perfil lipídico.
· Baixo risco de hipoglicemia. 
· Redução de gordura hepática – NASH.
· Pode ser usado em associação com a metformina neste caso. 
Secretagogos de insulina
· Agem estimulando a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas (GLUT2);
SulfoniLureias (glibenclamida, gliclazida, glimepirida)
· Mecanismo de ação.
· Aumenta secreção de insulina. 
· Estimula secreção de insulina no estado pós prandial e no estado de jejum.
· Possui mais ação na glicemia de jejum do que na pós prandial. 
· Melhora sensibilidade insulínica no músculo esquelético
· Não corrige integralmente o retardo da secreção de insulina relacionada a refeição
· Contra-indicações.
· Insuficiência renal.
· Insuficiência hepática. 
· Gravidez. 
· Efeitos colaterais.
· Hipoglicemia
· Ganho de peso
· Interferência no pré-condicionamento isquêmico – o coração fica desprotegido para um próximo infarto.
· Ligação lenta e efeitos prolongados na secreção de insulina
· Continuam estimulando a secreção de insulina mesmo no estado não relacionado a comida/ refeição.
· Possui uma ação hipoglicemiante prolongada. 
· A glicazida é a menos hipoglicemiante, por isso, seu uso é preferível no tratamento do idoso. 
· As sulfonilureias conseguem diminuir logo a glicemia, mas não conseguem manter os valores baixos, por isso devem ser associados a outras drogas.
· Frequentemente associadas a metformina. 
Meglitinidas ou Glinidas
· Rapaglinida e nateglinida (não disponível no BR).
· Mecanismo de ação
· Aumento da secreção de insulina.
· Capacidade de ligação mais rápida com dissociação rápida. 
· Menor risco de hipoglicemia. 
· Deve ser usada antes das refeições – atua na glicemia pós prandial.
· Não estão disponíveis no SUS.
· Contra-indicações
· Gravidez.
· Cetoacidose.
· Obesidade.
· Efeitos colaterais
· Hipoglicemia
· Ganho de peso discreto.
· Outros efeitos benéficos 
· Redução do espessamento médio intimal carotídeo. 
· Capacidade de ligação mais rápida e com dissociação também mais rápida;
· Muito mais para pós-prandial;
· Vantagem em relação às sulfoniureias:
· Ação mais rápida
· Menor possibilidade de induzir hipoglicemia
· Principal desvantagem - Necessidade de várias tomadas ao dia, prejudicando a aderência do paciente ao tratamento;
Inibidores de alfa-glicosidase
· Acarbose 50 a 300mg – 3 tomadas/ dia.
· Mecanismo de ação
· Retardam a velocidade de absorção dos monossacarídeos > diminuição da elevação da glicemia após as refeições
· Carboidratos complexos são reduzidos a oligossacarídeos pela amilase pancreática e esses compostos são reduzidos a monossacarídeos pela enzima alfa-glicosidase, que está localizada na borda em escova os enterócitos do duodeno e jejuno anterior, e então absorvidos;
· Os inibidores da alfa-glicosidase são inibidores competitivos da ligação dos oligossacarídeos com essas enzimas;
· Esses medicamentos devem ser ingeridos antes do início das refeições e seu alvo principal é na hiperglicemia pós-prandial; 
· Contra-indicação
· Gravidez. 
· Não pode ser utilizado quando TFG for inferior a 30.
· Doenças intestinais. 
· Indicações – insuficiência hepática e pré diabetes. 
· Efeitos Colaterais - A redução da absorção dos monossacarídeos levará à fermentação e assim aos efeitos adversos de flatulência e meteorismo;
· Enzima alfa-glicosidase
Inibidores da DPP4 (dipeptidyl peptidase 4 inhibitors = iDPP4) - gliptinas
· Mecanismo de Ação
· Aumento dos níveis de GLP1.
· Aumento da síntese de insulina.
· Diminuição da síntese de glucagon.
· Melhora da atividade incretínica e correção da taxa de insulina/glucagon.
· Baixo risco de hipoglicemia.
· Droga inteligente – só funciona com a ingestão de alimentos. 
· Contra indicação
· Hipersensibilidade aos componentes do medicamento. 
· Efeitos colaterais
· Faringite.
· Infecção urinária. 
· Náuseas. 
· Cefaleia. 
· Outros benefícios
· Aumento da massa de células beta. 
· Segurança e tolerabilidade. – tto de idosos.
· Efeito neutro no peso corporal
· Medicamento caro (140 reais por mês) – não está disponível no SUS. 
· Todos podem ser associados com a metformina. 
· A linagliptina pode ser usada em insuficiência renal SEM ajuste de dose.
	
	Sitagliptina
	Vildagliptina
	Saxagliptina
	Linagliptina
	Alogliptina
	Posologia
	1 cp 1x/dia
	1 cp 2x/dia
	1 cp 1x/dia
	1 cp 1x/dia
	1 cp 1x/dia
	Metabolização
	Praticamente nenhuma
	Hidrólise
	CYP 3ª4/ 3ª5
	Praticamente nenhuma
	Praticamente nenhuma
	Meia vida (h)
	8-24
	1,5-4,5
	2-4 / 3-7
	10-40
	21
	% inibição da DPP-4
	80% ao final de 24h
	80% ao final de 12h
	70% ao final de 24h
	70% ao final de 24h
	>80% após 24h
	Excreção
	Renal
	Renal
	Renal
	Biliar
	Renal
	Indicação para IRC leve
	SIM sem ajuste de dose 100mg
	SIM sem ajuste de dose 50mg 2x/dia
	SIM sem ajuste de dose 5mg
	SIM sem ajuste de dose 5mg
	SIM sem ajuste de dose 25mg
	Indicação para IRC moderada
	SIM com ajuste de dose 50mg
	SIM com ajuste de dose 50mg
	SIM com ajuste de dose 2,5mg
	SIM com ajuste de dose 5mg
	SIM com ajuste de dose 12,5mg
	Indicação para IRC grave
	SIM com ajuste de dose 25mg
	SIM com ajuste de dose 50mg
	SIM com ajuste de dose 2,5mg
	SIM com ajuste de dose 5mg
	SIM com ajuste de dose 6,25mg 1x/dia
	Hemodiálise
	SIM 25 mg 1x/dia
	NÃO
	SIM 2,5mg 1x/dapós hemodiálise
	SIM sem ajuste de dose5mg
	SIM 6,25mg 1x/dia
	Indicação para insuficiência hepática Child A e B
	SIM (sem ajuste de dose)
	NÃO
	SIM (sem ajuste de dose)
	SIM (sem ajuste de dose)
	SIM
	Indicação para insuficiência hepática Child C
	NÃO
	NÃO
	SIM (sem ajuste de dose)
	SIM (sem ajuste de dose)
	Não foi estudada
Inibidores de SGLT2: gliflozinas
· Mecanismo de ação
· Inibidor de SGLT2 em túbulo proximal renal. 
· Faz excreção renal de glicose e sódio;
· de absorção renal de glicose no túbulo próximal pelo bloqueio do transportador de sódio e glicose (SGLT2) levando a glicosúria
· Inibe a recaptação de sódio também;
· HbA1c sem causar hipoglicemia
· Reequilíbrio dos íons, regula a mácula densa, protege glomérulo, controla PA, controla glicose, perde peso e melhora mortalidade cardiovascular;
· Glicosúria.
· Contra-indicação
· Disfunção renal moderada a grave, com TFG < 45 
· Depuração de creatinina persistente > 60.
· Osteoporose. 
· Uso de diuréticos de alça. 
· Efeitos colaterais. 
· Poliúria
· Diurese
· infecções genitais: glicose na saída da urina altera a aderência da cândida e promove infecções genitais; pode aumentar a frequência de infecção urinária com risco de pielonefrite;
· É crucial orientar a higiene íntima toda vez após urinar – lavar com água corrente e sabonete. 
· Cetoacidose euglicêmica: paciente em cetoacidose mas com glicemia normal pode acontecer em DM1 por insuficiência insulínica;
· PA
· Perda de peso
· Significativa de mortalidade por todas as causas e insuficiência cardíaca (EMPA-REG).
· IECA + ISGLT2 => prevenção de nefropatia diabética 
· IECA aumenta diâmetro de arteríola eferente;
· ISGLT2 diminuiu diâmetro de arteríola aferente;
· Equilibra a pressão dentro do glomérulo; 
· Regulação da secreção de insulina:
· A glicose entra na célula beta através da ação do transportador GLUT2
· Sua metabolização pela glicólise fecha o canal de potássio
· Ocorre despolarização da membrana celularEntrada do íon cálcio com mudança da carga elétrica
· Liberação dos grânulos de insulina
· Alta pressão intraglomerular causa dano renal. 
INSULINOTERAPIA 
Insulina de ação rápida (=insulina regular)
· 30 a 60 minutos para se tornar ativo na corrente
· Pico de ação: 2-4 horas
· Duração do efeito: 5-8 horas
Insulina de ação ultrarrápida
· Início de ação: 15 minutos
· Pico de ação: 30-90 minutos
· Duração do efeito: 3-5 horas
Insulina de ação intermediária
· Início da ação: 1-3 horas
· Pico de ação: 8 horas
· Duração do efeito: 12-16 horas
Insulina de ação longa e ultralonga: início da ação até 4 horas
· Longa duração:
· Insulina glargina ou basglar (Lantus®): dura até 24h
· Insulina detemir (Levemir®): dura até 18-23h
· Ação ultralonga:
· Insulina glargina 300 (Toujeo®): dura mais de 24h
· Insulina degludec (Tresiba®): dura até 24h
· Insulinas de ação prolongada: sem picos expressivos
Insulina basal
· Dose inicial recomendada em DM2: 10-15 U ou 0,2 U/kg/dia (em obesos)
· Ajuste da dose: aumentos de 2 ou 4 U (se glicemias capilares do jejum > 180 mg/dL) a cada 3 dias;
	IMC
	Dose inicial de insulina (UI/kg)
	≤ 26
	0,2
	> 26 e ≤ 30
	0,25
	> 30e ≤ 35
	0,3
	> 30
	0,35
· Insulina prandial
· Iniciar antes da principal refeição
· Cálculo de dose:
· Contagem de carboidratos: iniciar com 1 UI de insulina para cada 15g de carboidratos;
· Ajuste: de acordo com a glicemia pós-prandial | de acordo com a glicemia pé-prandial da refeição seguinte
· Iniciar com 2 a 4 UI de insulina rápida ou ultrarrápida antes da principal refeição
· Orientações:
· Glicemia de jejum elevada: iniciar com insulina intermediária ou análogo de ação prolongada (NPH, glargina ou determir) ou deitar;
· Glicemia pós-prandial elevada: iniciar com insulina rápida ou análogo rápido:
· Antes das respectivas refeições, ou
· Antes da refeição com maior elevação da glicemia, ou
· Antes do café da manhã
· Glicemia de jejum e pós-prandial elevadas:
· Agentes orais com insulina basal
· Pré-misturas de análogos de insulina
· Esquema basal-bolus como em múltiplas injeções ou bomba de insulina
DM1
· Dose diária total de insulina
· Diagnóstico recente ou logo após cetoacidose diabética: 0,5 a 1 U/kg/dia
· Fase de remissão parcial: < 0,5 U/kg/dia
· Crianças pré-púberes: 0,7 a 1 U/kg/dia
· Puberdade: 1 a 2 U/kg/dia
· Estresse físico emocional: 1,2 a 1,5 U/kg/dia
· Recomendações
· Dose de insulina basal diária
· 40-60%: tenta mimetizar a secreção endógena de insulina
· Restante da dose diária: bolus de correção
· Insulina rápida ou análogo ultrarrápido
· Glicemia na meta
· Metabolização de carboidratos
Incretinas GLP-1 e GIP
· Hormônios produzidos e secretados pelo intestino em resposta à ingestão de alimentos;
· Papel na modulação da atividade das células -pancreáticas:
· Potencializam a secreção de insulina
· sensibilidade nos tecidos-alvo
· Os hormônios incretinas desempenham um papel-chave na homeostase da glicose
GIP
- É liberado pelas células K intestinais;
- Estimula a resposta à insulina pelas células beta de forma dependente de glicose;
- Não afeta o esvaziamento gástrico;
- Não tem efeito significativo sobre a saciedade ou peso corporal
- Inibe a secreção de glucagon 
GLP1
- É liberado pelas células L intestinais;
- Estimula a resposta à insulina pelas células beta de forma dependente de glicose;
- Inibe a secreção de glucagon pelas células alfa de forma dependente de glicose
- Retarda o esvaziamento gástrico
- Reduz a ingestão de alimentos e o peso corporal.
GLP1
· Hormônio incretínico
· Produzido na porção mais distal do íleo, pelas células neuroendócrinas L da mucosaintestinal
· Estimula a liberação de insulina (efeito incretina) e reduz a secreção de glucagon, de maneira dependente da glicose, resultando em diminuição nos níveis de glicose sanguínea
· Secreção no período pós-prandial é estimulada por nutrientes
· Ações primárias fisiológicas:
· secreção de insulina (glicose dependente)
· secreção de glcagon (glicose dependente)
· Retarda o esvaziamento gástrico
· saciedade
· Vantagens
· Hipoglicemia é rara
· peso
· excursões glicêmicas pós-prandiais
· alguns riscos CV
· Associados com baixas taxas de eventos CV e mortalidade em pacientes com doença CV (liraglutide LEADER)
· Desvantagens
· Efeitos adversos gastrointestinais: náusea, Vômito, diarreia
· FC
· Pancreatte aguda.
· Hiperplasia de células C/ tumores medulares tireoidianos em animais
· Injetável
· Requer treinamento
Agonistas de receptores de GLP-1 (incretinomimétricos)
· Apresentam ação mais duradoura que o hormônio natural por apresentarem maor resistência a sua degradação sistêmica;
· Exenatida/ Exenatida de liberação prolongada | Liraglutida/ Saxenda (análogo) | Lixisenatida | Albiglutina Z Albiglutida | Dulaglutida: liberação prolongada | Semaglutida: liberação prolongada.
· Tipos
· Liraglutida
· Agonista sintético com 98% da sequência linear do GLP-1 / primeiro análogo do GLP-1 humano a ser utilizado clinicamente
· Administração: subcutânea
· Dose: 1x/dia
· Lentamente degrada endogenamente
· Melhora do controle glicêmico peso corporal, PA, triglicerídos e LDL-c
· Efeitos adversos:
· Gastrintestinais: náuseas
· Hipoglicemia (uso combinado com sulfoniureias)
· Presença de anticorpos)
· Mecanismos de proteção renal:
· Natriurese: reabsorção de sódio no túbulo proximal PA pressão intraglomerular hiperfiltração glomerular microalbuminúria atividade da AII Estresse oxidativo e inflamação função endotelial proteção renal
· Mecanismo: atividade da isoforma 3 do transportador que permuta Na+/H+ (NHE3)
· Mecanismos de reabsorção de sódio no túbulo proximal
· SGLT-2 e NH3 estão hiperativos da carga desódio que atinge a mácula densa primeiras fases da nefropatia diabética: vasodilatação da arteríola aferente | da pressão intraglomerular | hiperfiltração;
· Lixisenatida
· Administração: 1x/dia
· Doses: 10 ou 20 mcg dentro de 1h antes da primeira refeião ou antes da refeição da noite
· Depende da filtração glomerular para sua eliminação
· Agonista sintético do receptor do GLP-1 com alta afinidade e seletividadepelo receptor GLP-1 humano
· Estimula a secreção de insulina quando os níveis de glicemia estiverem altos, mas não numa condição de nromoglicemia
· Aumenta a secreção de insulina e leva a supressão da secreção de glucagon
· Em DM2: redução dos níveis de jejum e pós-prandial de glicose
· Esvaziamento gástrico mais lento, o que contribui para a redução da glicemia pós-prandial
· Pode ser administrada em conjunto com metformina, sulfonuireias, pioglitazona ou insulina. 
· Exenatida
· Análogo sintético
· 53% de homólogo ao GLP-1
· Administração: subcutânea
· 5 ou 10 mcg antes da refeição da manhã e da noite
· Depende da filtração glomerular para sua eliminação
· Meia vida mais longa (3,5 horas) que o GLP-1 ntural
· Tem ações glico-regulatórias semelhantes ao GLP-1: retardo doesvaziamento gástrico e a indução de saciedade alimentar
· Restaura a primeira fase de secreção de insulina (habitualmente reduzida ou ausente no DM2)
· Efeitos adversos:
· Hipoglicemia (uso combinado com sulfoniureias)
· Presença de anticorpos
· Exendina-4:
· Composto natural encontrado na glândula salivar do lagarto Heloderma suspectum (Monstro de Gila)
· Resistente à ação da DPP-IV de mamíferos
· Orientação de uso:
· Não deve ser utilizada após as refeições
· Não seve ser usada em indivíduos com depuração de creatinina < 30 ou doença renal terminal
· Não são necessários ajustes de dose quando associada a: estatinas, digoxina, iECA, anticoagulantes como a varfarina. 
· Modos de ação
· Vantagens
· Desvantagens 
· Quando indicar?
Lixisenatida + glargina = solíqua
Liraglutida + degludeca = xultophy
	Comparação do efeito dos incretinomiméticos e inibidores DPP4
	Parâmetro
	Incretinomiméticos
	Inibidores DPP4
	Secreção de insulina
	
	
	Secreção de glucagon
	
	
	Função da célula beta
	
	
	Perda de peso
	
	
	Esvaziamento gástrico
	
	
	Via de administração
	Injetável
	Oral
	Efeitos adversos
	Náusea
	
	Hipoglicemia