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SEJA BEM VINDO Imunoapostila APOSTILA DE IMUNOLOGIA Prof: Lucas C. Assunção Email: lucascabiologo@gmail.com Aula 1 Introdução à imunologia Órgão, tecidos e células envolvidos na resposta imunológica 1. Edward Jenner Ao observar que as tetas das vacas apresentavam feridas, com aspecto bolhoso, E.Jenner assemelhou com as mesmas bolhas que tinha nos humanos que apresentavam varíola; 1796 pôs a prova que quem tivesse contato com o animal (bovino) não apresentaria varíola. Ele conduziu sua primeira experiência com James Phipps, um menino de oito anos. Jenner inoculou Phipps usando pus das bolhas das mãos de Sarah Nelmes, uma leiteira que adquiriu a varíola bovina através do contato com gado. Jenner pegou o líquido da ferida de outro paciente com varíola e novamente expôs o garoto ao material. Semanas depois, James Phipps não desenvolveu varíola. Estava descoberta assim a propriedade de mailto:lucascabiologo@gmail.com imunização. Phipps foi o décimo-sétimo caso descrito no primeiro artigo de Jenner sobre vacinação. 2. Conceito O sistema imune é o conjunto de células, tecidos, órgãos e moléculas que os humanos e outros seres vivos usam para a eliminação de agentes ou moléculas estranhas, com a finalidade de se manter a homeostasia do organismo. Ilya Ilyich Mechnikov: Foi o primeiro a conceituar a imunologia. Descobriu as células macrófagas. 3. Orgãos, tecidos e células envolvidas na resposta imunológica Toda célula de defesa do nosso corpo é chamada de LEUCÓCITOS. Existem vários tipos de LEUCÓCITOS: Granulócitos, Macrófagos, Células Dendríticas, Mastócitos, Linfócitos T, Linfócitos B e NK. Para que tenha a formação dos LEUCÓCITOS é preciso de uma Célula-Mãe, que pode ser chamada também de Célula-Tronco. A Célula- Mãe é encontrada na Medula óssea. A Medula óssea está no interior do osso. A Célula-Mãe ela pode se transformar em outras células. A Célula-Mãe irá se transformar em células mieloides, e estas células mieloides vão se transformar em alguns tipos LEUCÓCITOS. A Célula-Mãe irá se transformar em células linfóides, e estas células linfóides vão se transformar em alguns tipos LEUCÓCITOS. Veja a seqüência abaixo para formação de um leucócito da geração da célula mieloide. Osso > Medula óssea > Célula-mãe (Célula-tronco) > Célula mieloide: Granulócitos, Macrófagos, Células Dendríticas e Mastócitos. Veja a seqüência abaixo para formação de um leucócito da geração da célula linfóide. Osso > Medula óssea > Célula-mãe (Célula-tronco) > Célula linfóide: Linfócitos T. Linfócitos B e Natural Killers (NK). Agora vamos ver os tipos de leucócitos: 1. Macrófagos Os macrófagos são as células fagocitárias mais relevantes. Estas células são a forma diferenciada dos monócitos sanguíneos, que se encontram estrategicamente distribuídos em vários tecidos: microgliócitos, células de Kupffer e entre outros. As funções dos macrófagos se caracterizam pela neutralização, ingestão e destruição de partículas, incluindo os biopatógenos, além de processar e apresentar antígenos para os linfócitos T. 2. Células Dendríticas As células dendríticas as mais especializadas na captura e na apresentação de antígenos para os linfócitos T. As células dendríticas imaturas migram do sangue para residirem nos tecidos e realizam tanto a fagocitose quanto a micropinocitose. Após o encontro com um patógeno, maturam rapidamente e migram para os nódulos linfáticos, onde encontram o ambiente adequado para a apresentação de antígenos. 3. Granulócitos As células granulócitas irão apresentar grânulos no seu interior. Os grânulos são vesículas que contém enzimas que vão destruir o patógeno. Existem alguns tipos de células granulócitas, iremos ver a seguir: 3.1. Neutrófilos Os neutrófilos, assim como os macrófagos e as células dendríticas, são representantes do grupo de células fagocitárias do sistema imunitário, mas, diferentemente destas células, não apresentam antígenos para os linfócitos T. Os neutrófilos são os elementos celulares mais numerosos e importantes da resposta inata. 3.2. Eosinófilos e Basófilos Os eosinófilos são importantes, principalmente na resposta diante de infecções parasitárias ou processos alérgicos, já que seu número aumenta no curso destas reações. A função dos basófilos provavelmente é similar e complementar à dos eosinófilos. 3.3. Mastócitos Os mastócitos, cujo precursor parece ser comum aos basófilos, devido a semelhanças funcionais, também se diferenciam ao chegar aos tecidos onde residem. Eles se localizam principalmente à margem dos vasos sanguíneos e liberam mediadores que agem nas paredes vasculares quando ativados. 4. Linfócitos B Também chamados de células B (de bursa ou bolsa de Fabricius, nas aves, e derivadas da medula óssea, nos mamíferos), quando ativados, proliferam e se diferenciam em células plasmáticas ou plasmócitos, que são as células efetoras da linhagem B, cuja função principal é a secreção de anticorpos. 5. Linfócitos T Os linfócitos T, ou células T (derivados do timo), se apresentam em duas classes principais. Uma se diferencia, quando ativada, em células T CD8+ ou citotóxicas, que matam as células infectadas, ao passo que a outra classe de células T, chamadas de células T CD4+ ou auxiliares, atuam na ativação de outras células, como os linfócitos B e os macrófagos, além de coordenar a resposta imunitária. 6. Natural Killers As células NK, são oriundas da medula óssea, linfócitos granulares grandes que correspondem a 5-15% das células mononucleares do sangue periférico. Possui tamanho ligeiramente maior que o do linfócito pequeno, e a presença do citoplasma granular abundante. ORGÃO, TECIDO E CÉLULAS ENVOLVIDOS NA RESPOSTA IMUNOLÓGICA Orgãos linfóides primários: Medula óssea e Timo. São orgãos responsáveis pela formação das células de defesa do organismo. Orgãos linfóides secundários: Adenóide, Tonsilas, Linfonodo, Baço e rede de vasos linfáticos. Locais de armazenamento e ativação. A medula óssea como órgão linfóide primário é capaz de formar pro - linfócitos que vem das células totipotentes como as células-tronco. O Pró-linfócito não é capaz de realizar uma resposta imune, então se dirige aos órgãos secundários para se desenvolver. Por exemplo: o linfócito B ele é produzido, primeiramente, e amadurecido na medula óssea. Outras células de defesa também são produzidas na medula óssea e são amadurecidas também na medula óssea antes de cair na corrente sanguínea e irem para os órgãos linfóides secundários. O timo é o local de formação de alguns linfócitos T e a maturação dos mesmos. Deixando claro que alguns linfócitos T são produzidos também na medula óssea, porém caem na corrente sanguínea e vão para o timo para amadurecer. Depois que as células de defesas estão produzidas elas vão por via sanguínea para os órgãos secundários, para ficarem armazenadas e a qualquer momento atacar microorganismos que invadam nosso organismo. REDE LINFÁTICA Durante a vida intrauterina, o fígado fetal desempenha o papel que a medula óssea vermelha passa a desenvolver plenamente após o nascimento. Os órgãos centrais = primária, órgãos periféricos = secundário. Os órgãos podem ser divididos em órgãos linfoides centrais ou primários, produtores de linfócitos, e órgãos linfoides periféricos ou secundários, que desempenham a função de maximizar o encontro entre os linfócitos e os produtos processados pelas células apresentadoras de antígenos, dando início à resposta imune. Os órgãos linfoides centrais são a medula óssea vermelha e o timo, um grande órgão localizado na porção superior do tórax. Tanto os linfócitos B como as células T surgem na medula óssea, mas apenas os linfócitos B ali se diferenciam. Os linfócitos T migram para o timo para sofrer seu processo de diferenciação. Uma vez completada sua maturação celular,os dois tipos de linfócitos entram na corrente sanguínea, migrando para os órgãos linfoides periféricos Os órgãos linfoides periféricos são especializados na captura do antígeno para possibilitar o início das respostas imunes adaptativas. Os microrganismos patogênicos podem penetrar no hospedeiro por muitas portas de entrada, instalando o processo infeccioso em qualquer sítio, mas o encontro do antígeno com os linfócitos acontecerá nos órgãos linfoides periféricos: os nódulos linfáticos(ou GÂNGLIOS linfáticos), o baço e vários tecidos linfoides associados às superfícies das mucosas. Os linfócitos estão em contínua recirculação entre esses tecidos, para os quais o antígeno também é carreado, vindo de todos os locais de infecção, primariamente dentro de macrófagos e células dendríticas. Dentro dos órgãos linfoides, células especializadas, como as células dendríticas maduras, apresentam o antígeno para os linfócitos. A rede linfática consiste em um extenso sistema de vasos que coletam o líquido intersticial, fazendo-o retornar para o sangue. Esse líquido intersticial é produzido continuamente pela passagem de água e solutos de baixo peso molecular através das paredes vasculares que penetram no espaço intersticial, pela secreção celular e outros fatores de excreção. Ao ser parcialmente drenado para os vasos linfáticos, passa a ser chamado de linfa. Localizados em pontos de convergência da rede vascular, os nódulos linfáticos constituem uma série de órgãos encapsulados em forma de “caroço de feijão”, que se distribuem ao longo dos vasos linfáticos. Os vasos linfáticos aferentes drenam o fluido dos tecidos e carregam antígenos e células infectadas aos seios dos nódulos linfáticos, onde os antígenos são capturados pelas células de defesa. Por fim, a linfa sai por um vaso linfático eferente no lado oposto do nódulo linfático, numa região conhecida como hilo. Imagem de um nódulo linfático ou também chamado de gânglio linfático. Imunoapostila APOSTILA DE IMUNOLOGIA Prof: Lucas C. Assunção Email: lucascabiologo@gmail.com Aula 2 Procedimento, diversidade e ativação Os antígenos Sistema imunológico inata Imunidade que nasce com o indivíduo, sem necessidade de introdução de substâncias ou estruturas exteriores ao organismo Mecanismo Externo:Barreiras Mecanismo Interno: Células/Inflamação Inespecífica Células que fazem parte: macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células natural killer (NK) Mecanismos Externos – Barreiras • Pele – Nossa primeira barreira física, revestimento contra os microorganismos. mailto:lucascabiologo@gmail.com • Trato Respiratório – Vão apresentar células apresentadoras de muco, que ajudam na impermeabilidade do microorganismo, e células ciliadas que vão direcionar o muco + microorganismos para fora do trato respiratório. • Lisozimas – Enzimas encontradas nas lagrimas e nas salivas, proteínas estas que vão ajudar no combate contra os microorganismos que tentam entrar pela região dos olhos ou bucal. Processo químico. Quando o microorganismo consegue passar por essa barreiras temos uma situação inflamatória. Para que ocorra a inflamação é necessário alguns estímulos. Vejamos abaixo alguns tipos de estímulos para promoção do processo inflamatório: Estímulos externos: Queimadura; Irritações; Geladura; Componentes químicos com alto teor de agressividade; Radiação. Estímulos internos: Doenças autoimunes Depois que nosso organismo sofreu algum estimulo, teremos a possível presença de 5 Sinais Cardinais Calor: Ele é gerado pelo grande fluxo sanguíneo e extravasa sangue para o tecido. Rubor: Devido a hiperemia arterial, grande quantidade de sangue no tecido, o local fica vermelho. Edema ( Inchaço ): A grande quantidade sanguínea no tecido pela vasodilatação, gera um inchaço. Dor: Compressão do inchaço e do volume sanguíneo nas fibras nervosas do tecido. Perda da função: Último sinal, porém o mais grave, quando existe a perda da função motora e o tecido está gravemente obstruído. A inflamação aguda – vascular e celular acontecem de forma simultânea Inflamação Aguda Vascular e Celular Situação: O garoto furou o pé em um prego. Desenvolvimento: O prego entra, perfurando a epiderme, e carrega em si vários microorganismos. Esses microorganismos vão ser fagocitados pelos macrofragos presentes ali no tecido. Alguns mastócitos encontrados também no tecido, vão liberar histamina. A histamina liberada por esses mastócitos, ao chegar na parede dos vasos sanguíneos, vão promover a vasodilatação. O processo vascular é caracterizado pela vasodilatação. Um detalhe muito importante é, que as bradicininas encontradas no plasma sanguíneo, também irão ajudar na vasodilatação. Após ter ocorrido a dilatação dos vasos sanguineos, neutrófilos que estão presentes na corrente sanguinea, irão sair do vasos para o tecido passando por alguns processos. Dentro da corrente sanguínea teremos a presença de duas proteínas; as Selectinas e as Integrinas. As selectinas vão se ligar aos neutrófilos e ajudará no evento de rolamento até seu momento de adesão. As integrinas vão se ligar aos neutrófilos ajudando na adesão no evento chamado de marginalização. Depois o neutrófilo irá sair pelo dos vasos sanguíneos pelo processo de diapedese e ajudará os macrófagos a fagocitar o microorganismo. Sistema imunológico adaptativo ou adquirido Sistema imunológico que, diferente do inata, é estabelecido durante a vida. Age contra microorganismos, ou agentes infecciosos, que passaram das primeiras barreiras. Específico por apresentar um mecanismo contra antígenos específicos. Apresentam células de memórias que agem numa segunda infecção daquele mesmo microorganismo. Linfócitos fazem parte do sistema adquirido. Ambos os Linfócitos são originados na Medula óssea. Linfócito B amadurece na medula óssea e depois vai para os órgãos linfóides secundários. Linfócito T amadurece no timo e depois vai para os órgãos linfóides secundários. Os linfócitos virgens são aqueles que, apesar de maduros, ainda não estão ativados. Tanto os linfócitos B ou T apresentam mais de 500 genes, em seu material genético ,que quando combinam formam um receptor específico para determinado antígeno. Linfócitos B Os linfócitos B para serem ativados, precisam de antígenos que se liguem nos receptores da célula B ( chamados também de BCR ). O BCR é um anticorpo ligado na membrana do linfócito B. Quando o antígeno específico se liga ao anticorpo específico o linfócito B ativa. Exemplo: O linfócito B com BCR ( PODEM FALAR TAMBÉM ANTICORPO ) de cor verde se liga ao antígeno também de cor verde. Quando isso acontece o Linfócito B se ativa e se multiplica. Uma quantidade de linfócitos B vinda da multiplicação ficam como células de memória ( AS CÉLULAS DE MEMÓRIA SERVEM PARA QUE QUANDO O MESMO ANTIGENO, COMPATIVEL AO BCR DE TAL LINFÓCITO B, VOLTAR, JÁ TENHA LINFÓCITOS B, QUE SÃO AS CÉLULAS DE MEMÓRIAS, PRODUZIDAS PARA COMBATER ) e outras já vão imediatamente para a “ guerra “. Essas células que já vão para o “ combate “ são chamadas de células efetoras. Essas células efetoras elas vão ser os plasmócitos. Os plasmócitos produzem anticorpos para ajudar no combate contra o microorganismos. ( ANTICORPOS PRÓXIMA AULA, ENTÃO SEM MAIORES DETALHES ). O que acontece é basicamente isso: O linfócito B foi ativado, depois multiplicou-se em vários linfócitos B, alguns linfócitos B da multiplicação virou células de memória e outros transformaram em plasmócitos ( que são células efetoras ) para produzir anticorpos. Os linfócitos B podem está dispersos no fluxo sanguíneo e simplesmente se agarra a um antígeno sem problema algum e serem ativados ou agirem ( células de memórias ). Assim como também podem ter a ajuda de um Linfócito T do tipo cd4+ para apresentar o antígeno para os linfócitos B para serem ativados. Linfócito T Os linfócitos T, assim como os linfócitos B, estão amadurecidos, porém não estão ativados.Para serem ativados é necessário que aconteça antes esse processo a seguir: UM MACRÓFAGO ESTAVA NO TECIDO BEM TRANQUILÃO, ATÉ QUE O EXÉRCITO DE MICROORGANISMOS INVADIRAM AQUELE TECIDO. AO INVADIR O TECIDO, O MICROORGANISMO CHEFÃO SE DEPAROU COM O MACRÓFAGO QUE ATÉ ENTÃO ESTAVA BEM TRANQUILÃO. O MACRÓFAGO, ENTÃO, COM TODO SEU PODER CORREU ATRAS DO MICROORGANISMO CHEFÃO, FAGOCITOU E LISOU SUA MEMBRANA PLASMÁTICA, FICANDO ASSIM O CHEFÃO EM VÁRIOS PEDAÇOS. DEPOIS DE TER FAGOCITADO O M.CHEFÃO, O MACROFAGO CORREU PARA O LINFOCITO T E O APRESENTOU UM PEDAÇO DO ANTÍGENO ( EM SUA ANALOGIA, A CABEÇA DO M.CHEFÃO ) SEM DIZER AO LINFOCITO T QUE ERA O M.CHEFÃO. Certo...o que acontece a partir daí é o seguinte: O LINFÓCITO T COM SEU RECEPTOR CHAMADO DE TCR ( RECEPTOR DA CÉLULA T ) CONSEGUIU CODIFICAR QUE ANTÍGENO ERA AQUELE, POIS SEU RECEPTOR ERA ESPECÍFICO PARA AQUELE ANTÍGENO, ENTÃO ELE DISSE AO MACROFAGO: “ MICROORGANISMO CHEFÃO ?! DROGA PRECISAMOS DE UM GRANDE EXERCITO, VIRÁ MAIS DELES ( O POVO DA MESMA TRIBO ) QUERENDO VINGAR A MORTE DO SEU CHEFE. VAMOS DEPRESSA ! “ DEPOIS QUE A CABEÇA DO M.CHEFÃO FOI APRESENTADA PARA O TCR, QUE ESTÁ LOCACLIZADO NA MEMBRANA PLASMÁTICA DO LINFOCITO T, O LINFÓCITO T SE MULTIPLICOU EM VÁRIOS, CLONANDO-SE COM SEU SUPER PODER DE CLONAR. ALGUNS CLONES TRANSFORMARAM-SE EM LINFÓCITOS TCD4+ E OUTROS EM TCD8+. O LINFÓCITO TCD4+ VÃO ATIVAR MAIS MACROFAGOS COM SUAS CITOCINAS ( QUE IREI FALAR MAIS PRA FRENTE ), AUMENTANDO O NUMERO DE MACROFAGOS PARA AGIREM NO LOCAL ATINGIDO E TAMBÉM VÃO APRESENTAR O MAIS PEDAÇOS DE MICROORGANISMOS PARA OS LINFÓCITOS B ( E AI VOCÊS SABEM O QUE ACONTECE RSRS ). O LINFÓCITO TCD8+, CHAMADO TAMBÉM DE CÉLULA CITOTOXICA, PORQUE TEM O PODER DE MATAR CÉLULAS DO NOSSO CORPO QUE ESTÃO INFECTADAS, VÃO FAZER BASICAMENTE ISSO. MICROORGANISMOS QUE INVADIRAM NOSSAS CÉLULAS E AS INFECTARAM SÃO DESTRUIDAS PELA CELULA TCD8+. Antígenos São moléculas desconhecidas para nosso organismo Antigenicidade – Se ele tem alguma capacidade de infectar Epítopo - LOCAL DO ANTIGENO ONDE O SITIO PARATOPO DO ANTICORPO VAI SE LIGAR Paratopo – LOCAL DO ANTICORPO ONDE O EPÍTOPO DO ANTIGENO VAI SE LIGAR Hapteno: Incapazes de provocar uma resposta imune sozinhas, necessitando proteínas. Alérgenos: Substâncias que causam uma hipersensbilidade. Superantigenos: São capazes de aumentar a produção dos linfocitos T, e estes liberarem citocinas para a continuação aumentada da resposta do S.I. Autoantígenos: Substâncias produzidas pelo nosso próprio organismo se torna antígeno. PAMP’s ( Padrões moleculares associados aos patógenos ) Substância que vão estimular a imunidade inata e serão reconhecidas pelos receptores das células e também por moléculas solúveis no sangue do sistema imune inata. Acido nucleico - RNA de fita simples e RNA de fita dupla LPS – Encontrados nas bactérias gram-negativas e lipotecoico nas gram- positivas Manose – Encontrados nas bactérias e fungos DAMP’s VAMP’s PRRs ( SÃO NOSSOS ) Imunoapostila APOSTILA DE IMUNOLOGIA Prof: Lucas C. Assunção Email: lucascabiologo@gmail.com Aula 3 Imunoglobulinas Sistema Complemento Imunoglobulinas Também podem ser chamados de anticorpos. São proteínas que podem ser encontradas no plasma do nosso sangue. Produzidas pelos plasmócitos, elas podem atuar de diferentes formas no nosso organismo. mailto:lucascabiologo@gmail.com Estrutura morfológica Cada unidade dessa forma em Y é chamada de monômero. Alguns anticorpos são formados apenas por monômeros ou mais que monômeros. Por exemplo esse anticorpo, com estrutura monômera, apresenta Duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. Apresenta também como podemos ver na imagem ao lado direito, duas regiões: variável e constante. A cadeia leve ( verde + amarelo ) e a cadeia pesada ( azul + vermelho ). A região variável fica mais acima e temos duas regiões variáveis. A região constante fica mais abaixo e temos apenas uma. A região variável é a região específica que se ligará ao antígeno específico. E a região constante é a região que as células fagocitárias irão se ligar, sem haver especificidade. Exemplo: Se a região variável for de cor azul, então se ligara ao microorganismo azul. ( Apenas um exemplo para especificidade, não que isso seja verdadeiro ). Alguns tipos de proteínas IGD: Ajuda na ativação das células B ; Primariamente não estão na via circulante porque estão no linfócitos B; e recentemente encontrado nas membranas dos basófilos e mastócitos ( Monomero ) IGE: Vão se ligar aos basófilos e aos mastócitos; Envolvida em reações alérgica e histaminas. ( Monomero ) IGG: De maior prevalência na linfa e no sangue; segundo anticorpo a ser liberado e presente na vacinação. Único que atravessa placenta da mãe para o filho.( Monomero ) IGA: Secreções exócrinas, presente no leite materno - amamentação e nas células epiteliais ( Monomero ou Dimero ) IGM: Ligadas por cadeia J; Primeiro a ser liberada; aparece de 10-12 dias e numa segunda infecção do mesmo patogeno aparecerá em 3 dias. ( Quando estão no linfócito B junto com o IGD eles são monômeros, quando são produzidos pelos plasmócitos são pentâmeros ). Mecanismos Opsonização: Os anticorpos vão se ligar aos antígenos pela região variável, sua região constante ficará livre para que os macrófagos se liguem a ele e por fim acontecerá o processo de fagocitose. Neutralização: Ligação dos anticorpos aos sítios ou receptores dos antígenos, neutralizando eles a se ligarem com receptores das células saudáveis. Aglutinação: Como são duas regiões variáveis, o anticorpo irá se ligar em até 2 microorganismos, e vários anticorpos atuando na mesma área fará uma cadeia, gerando uma aglutinação de vários anticorpos ligados a vários antígenos. Esse processo facilita o macrófago “ abocanhar “ de uma vez só os vários antígenos. Precipitação: Ligação dos anticorpos a fragmentos dos antígenos, para que ocorra a limpeza feita pelos macrófagos M2. Citocinas As citocinas são produzidas por células tanto do sistema imune inato quanto o adaptativo, afim de ativar, mediar ou regular a resposta imune total. Existem vários tipos de citocinas, na qual iremos ver em decorrer de vários processos que irão aparecer. As células podem ter 3 tipos de ação de sinalização celular por citocinas: Sinalização autócrina: citocina é produzida por uma célula que também é a célula-alvo; Sinalização parácrina: citocina liberada por uma célula e atua em células que estão próximas a ela. Sinalização endócrina: citocinas produzidas pelas células são lançadas na corrente sanguínea para atuar em células-alvo distantes; Sistema complemento São proteínas inativas encontrados espalhadas na circulação (corrente sanguínea) prontas para serem ativadas. Proteínas que vão destruir o antígeno em um momento de lise. Várias reações vão levar a formação de um complexo de ataque ( MAC ), que irá se instalar na membrana do antígeno e permitirá a entrada de água até o rompimento do antígeno, exemplo: como encher de água a bactéria até romper suas membranas. Em alguns momentos pra ser ativados, precisarão do complexo antígeno- anticorpo. Faz parte do sistema imune inata. Nada no sistema complemento é desperdiçado. Existem 3 vias que o sistema complemento, ou seja as proteínas irão destruir aos patógenos. Sistema complemento - Via clássica PRIMEIRAMENTE AS MOLÉCULAS C1q VÃO SE LIGAR NOS ANTICORPOS, QUE JÁ ESTÃO LIGADOS NA MEMBRNA DA BACTÉRIA. QUANDO AS C1q SE LIGAM NOS ANTICORPO C1s e C1r SÃO ATIVADAS E TORNAM-SE UMA FORTE MAQUINÁRIA QUE VÃO CLIVAR AS PROTEÍNAS C2 E C4. QUANDO O C4 E O C2 ENTRAM EM CONTATO COM O C1s SÃO CLIVADOS EM: C4 – C4A E C4B C2 – C2A E C2B GERALMENTE OS FRAGMENTOS “A” VOLTAM PARA A CORRENTE SANGUÍNEA E OS “B” FICAM NA AÇÃO. MAS NÃO NESSE PRIMEIRO CASO. O COMPLEXO C4bC2a É FORMADO GERANDO ASSIM A C3 CONVERTASE. O C3 CONVERTASE É UMA MÁQUINA DE CONVERTER A PROTEÍNA NA C3.QUANDO A C3 FICA EM CIMA DO COMPLEXO C4bC2a ELA É CONVERTIDA EM C3a E C3b. A C3a VOLTA PARA CORRENTE SANGUÍNEA E O C3b SE JUNTA AO COMPLEXO, FORMANDO O COMPLEXO C4bC2aC3b. O COMPLEXO C4bC2aC3b FORMA ENTÃO O C5 CONVERTASE. A PROTEÍNAS C5 FICA EM CIMA DO COMPLEXO C4bC2aC3b E CONVERTE A C5 EM C5a E C5b. O C5a VOLTA PARA CORRENTE SANGUÍNEA E O C5b FICA. O COMPLEXO C4BC2aC3bC5b se liga as proteínas C6 C7 C8 E VÁRIAS PROTEÍNAS C9, PROMOVENDO UM COMPLEXO MAC ( COMPLEXO DE ATAQUE A MEMBRANA ) NA MEMBRANA DO MICROORGANISMO. Sistema complemento - Via alternativa NÃO VAI PRECISAR DE UM COMPLEXO ANT-ANC. O C3 VINDO DO PLASMA VAI SE CONVERTER SOZINHO EM C3a E C3b E O C3b IRÁ SE LIGAR AO FATOR B NO MEMBRANA DO PATÓGENO. O FATOR D IRÁ CLIVAR O FATOR B EM Bb E Ba. O Ba VOLTARÁ E O Bb SE JUNTARÁ COM O C3b. O C3bBb IRÁ FORMAR C3 CONVERTASE. MAIS UM C3b IRÁ SE ASSOCIAR AO C3bBb, FICANDO C3bBbC3b e IRÁ FORMAR O C5 CONVERTASE. DO 5 CONVERTASE PARA FRENTE SERÁ IGUAL O DA VIA CLÁSSICA. Sistema complemento - Via das lectinas AS LECTINAS, PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO, IRÃO SE LIGAR NA MANOSE, CARBOIDRATO ENCONTRADO NA SURPERFÍCIE DOS PATÓGENOS, COMO FUNGOS E BACTÉRIAS. DEPOIS DA LIGAÇÃO DA LECTINA NA MANOSE ENCONTRADA NA MEMBRANA DO PATÓGENO, O RESTO DO PROCESSO SERÁ IGUAL A DA VIA CLASSICA COMEÇANDO PELA CLIVAGEM DA C4 E C2. NÃO PRECISARÁ DO COMPLEXTO, ANT-ANC Imunoapostila APOSTILA DE IMUNOLOGIA Prof: Lucas C. Assunção Email: lucascabiologo@gmail.com Aula 4 MHC mailto:lucascabiologo@gmail.com Reposta celular e humoral MHC Complexo principal de histocompatibilidade Vão ser encontradas na superfície das células Muitas proteínas irão formar esse complexo O MHC só irá se ligar a proteínas Cada ser tem um mhc diferente Genes polimórficos - Cromossomos 6 Existem 4 tipos de MHC Estrutura morfológica do MHC MHC 1 – Apresenta 3 moléculas alfas e 1 Beta 2 – MICROGLOBULINA MHC 2 – Apresenta duas moléculas alfas e Beta 2 MHC 1 Apresentam peptídeos ( são os pedaços dos antígenos ) que são digeridos no citoplasma. Estará presente em todas as células nucleadas Irá apresentar para as células do Linfócito CD8+ Agentes intracelulares Como surge o MHC 1 ? A imagem acima indica a explicação ! O ESQUEMA MOSTRA DUAS REGIÕES: DENTRO DA CÉLULA E FORA DA CÉLULA. O MICROORGANISMO, NESSE CASO O VÍRUS, ENTRA NA CÉLULA, INFECTANDO, PARA PROLIFERAR, USANDO DE SUA MAQUINÁRIA. QUANDO A PROTEÍNA VIRAL CHEGA AO CITOPLASMA, TERÁ UMA PROTEINA CHAMADA UBIQUITINA QUE IRÁ MARCA-LA, PARA QUE DEPOIS O PROTEASSOMA CORTE AQUELA PROTEINA NOS PONTOS MARCADOS, DEIXANDO ASSIM O VIRUS EM PEQUENOS PEDAÇOS ( PETPTÍDEOS ). ESSES PEPTÍDEOS ENTRARÃO NO RETICULO ENDOPLASMATICO, PELA MOLECULA TAP, SE LIGARÃO NA FENDA RECEPTORA DO MHC 1, SE LIGANDO ENTÃO AO MHC 1. DEPOIS O MHC 1 + O VIRUS IRÁ PARA O COMPLEXO DE GOLGI, ONDE SERÃO COLOCADOS EM UM VESÍCULA. ESSA VESÍCULA IRÁ ATÉ A SUPERFICIE DA CELULA. ENTÃO ASSIM O MHC 1 IRÁ APRESENTAR O PEPTIDEO PARA A CELULA O TCR DA CÉLULA TCD8+. PARA QUE A CÉLULA TCD8+ ENTENDA QUE ESSA CÉLULA FOI INFECTADA, E NÃO FAGOCITOU, E QUE PRECISA MATAR ELA ( APOPTOSE ), É NECESSARIO QUE AJA UM SEGUNDO SINAL, POIS O PRIMEIRO SINAL É O MHC 1, DA CÉLULA, APRESENTANDO O PEPTIDEO PARA O TCD8+. A CÉLULA TCD8+ IRÁ ENTENDER ISSO COM O ALGO “ CERTO “ JÁ QUE TUDO É NORMAL, E NÃO IRÁ MATAR A CÉLULA. COMO EU HAVIA DITO, É NECESSÁRIO QUE ESSA CELULA MORRA, ELA FOI INFECTADA, POR MAIS QUE O VIRUS DENTRO DELA TENHA SIDO DESTRUIDO, AINDA CORRE RISCO, E PARA QUE ISSO ACONTEÇA A CELULA DARÁ UM SEGUNDO SINAL A CELULA TCD8+, SINAL ESSE FEITO POR MOLECULAS ACESSORIOS OU CHAMADAS TAMBÉM DE COESTIMULADORES. ESSES COESTIMULADORES ESTARÃO NA MEMBRANA DA CÉLULA E VÃO SE LIGAR AO TCR DO TCD8+ ATIVANDO PARA QUE ESSE VENHA MATAR A CELULA. MHC 2 Apresenta para os Linfócitos CD4+ antígenos que foram fagocitados e não que invadiram a célula. Estão presentes apenas nas APC’s. Agentes extracelulares. Como surge o MHC 2 ? Vamos ao esquema. A IMAGEM ACIMA MOSTRA COMO SURGE O MHC 2. MUITO SIMPLES TAMBÉM. A CÉLULA NESSE CASO NÃO SERÁ INFECTADA E SIM ELA IRÁ FAGOCITAR UM MICROOGANISMO, NESSE CASO VAMOS DEIXAR COMO BACTÉRIA OK? ENTÃO ELA FAGOCITOU A BACTÉRIA. DEPOIS QUE A BACTÉRIA FOI FAGOCITADA ELA FICARÁ NUMA VESICULA, OU PEQUENA BOLSA CHAMADA DE FAGOSSOMA. ESSE FAGOSSOMA IRÁ SE LIGAR AO LISOSSOMAS, QUE SÃO ORGANELAS QUE APRESENTAM ENZIMAS DIGESTIVAS. ASSIM QUE O FAGOSSOMA, VESICULA QUE CONTÉM A BACTÉRIA, SE LIGAR AO LISOSSOMA, ORGANELA VESICULAR QUE CONTÉM ENZIMAS QUE DEGRADAM, NÓS TEREMOS UMA OUTRA ESTRUTURA CHAMADA DE FAGOLISOSSOMA. É NESSA ESTRUTURA QUE AS BACTÉRIAS SERÃO DEGRADADAS, EM PEQUENOS PEDAÇOS CHAMADOS DE ? MUITO BEM, PEPTIDEOS. ENQUANTO TODO ESSE PROCESSO QUE NÓS ACABAMOS DE LER ACONTECE, OUTRO PROCESSO ACONTECE SIMULTANEAMENTE NO RETICULO ENDOPLASMATICO: A FORMAÇÃO DO MHC 2. O MHC2 TERÁ EM SUA FENDA UM CLIP, QUE IRÁ SE LIGAR NA FENDA RECEPTORA DO MHC2 NÃO PERMITINDO QUE OUTROS PEPTIDEOS, OU MOLÉCULAS, VENHAM SE LIGAR. OBSERVAÇÃO AQUI AGORA: SE LIGUEM !!! O MHC 1 ESTARÁ EM TODAS AS CÉLULAS QUE CONTÉM NÚCLEO, TODA CÉLULA QUE TIVER NÚCLEO, TODA CÉLULA QUE TIVER NÚCLEO. O MHC 2 ESTARÁ EM TODAS AS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ATÍGENOS ( APC’s [ ESSA SIGLA É DO INGLÊS POR ISSO NÃO SEGUE A ORDEM DA ESCRITA ] ). SENDO ASSIM, O MHC 2 ESTARÁ EM TODAS AS APC’S. CALMA VOCÊS VÃO ENTEDER ONDE QUERO CHEGAR RSRSRS. O MHC1 E O MHC2 ESTARÃO NAS APC’S POR ESSAS SEREM NUCLEADAS. QUANDO APC’S ELÁ INFECTADA O MICROORGANISMO PASSARÁ PELA UBIQUITINA E TEREMOS A LIGAÇÃO DO PEPTIDEOS NA FENDA MHC1. AGORA IMAGINEMOS O SEGUINTE. CASO A MESMA APC’S NÃO FOSSE INFECTADA E SIM FAGOCITASSE, O MICROORGANISMO IRIA PASSAR PELO PROCESSO DO FAGOLIOSSOMA E OS PEPTIDEOS IRIAM SE LIGAR NO MHC2. POR ISSO É IMPORTANTE O CLIP PARA QUE NÃO HAJA LIGAÇÃO DE PEPTIDEOS QUE DEVERIAM SE LIGAR APENAS NO MHC 1. CONTINUANDO...O MHC 2 IRÁ PARA O COMPLEXO DE GOLGI, ONDE SERÁ COLOCADO DENTRO DE UMA VESÍCULA E DEPOIS SE FUNDIRÁ COM O FAGOLIOSSOMA. DEPOIS DESSA FUSÃO, TEREMOS ÚNICA VESÍCULA, AGORA COM OS PEPTIDEOS E O MHC 2. O CLIP SAI DO MHC 2, PERMITINDO O PEPTIDEO SE LIGAR A FENDA DO MHC 2. ESSA VESÍCULA ENTÃO IRÁ PARA A MEMBRANA DA CÉLULA E O MHC 2 APRESENTARÁ O PEPTIDEO PARA AS CÉLULAS TCD4+. Resposta celular e humoral VAMOS SEGUIR ENTÃO ESQUEMA ACIMA PARA ENTENDERMOS DE FORMA SIMPLES O QUE SÃO AS DUAS RESPOSTAS. TOMOU SUA ÁGUA ? VAMOS LÁ ESTAMOS QUASE A PONTO DE CONCLUIR ! O MACRÓFAGO ELE FAGOCITOU UMA BACTÉRIA E APRESENTOU COM SEU MHC ... ? 2 MUITO BEM ! COM SEU MHC 2 O PEPTIDEO PARA O TCR DA CÉLULA TCD4+. QUANDO ACONTECE ESSE PRIMEIRO SINAL, ESSA COMUNICAÇÃO, HAVERÁ UMA LIBERAÇÃO DE CITOCINAS IL-1 NA MEMBRANA DO MACRÓFAGO PARA RECEPTORES DA CÉLULA TCD4+. ASSIM QUE AS CITOCINAS IL-1 CHEGAM E ATIVAM A CÉLULA TCD4+, ESTÁ ÚLTIMA IRÁ LIBERAR CITOCINA IL-2. ESSA CITOCINA FOI LIBERADA PARA QUE ATIVASSE A CÉLULA TCD8+ E OS LINFÓCITOS B. Resposta celular ACONTECE QUANDO CÉLULAS ESTÃO INFECTADAS E RESPOSTAS CÉLULARES, DE OUTRAS CÉLULAS, IRÃO ACONTECER SOBRE ESSA CÉLULA INFECTADA. É UMA RESPOSTA EM COMBATE AO MICROORGANISMO QUE ESTÁ DENTRO DA CÉLULA A INFECTANDO. PARA QUE OCORRA ENTÃO A MORTE DO MICROORGANISMO, QUE ESTÁ DENTRO DA CÉLULA INFECTADA, É NECESSÁRIO PASSAR PELA CÉLULA INFECTADA E MATA-LA. SEGUIMOS O ESQUEMA ACIMA: DEPOIS QUE O TCD8+ FOI ATIVADO PARA COMBATER O MICROORGANISMO, ELE IRÁ ATÉ O MACRÓFAGO. O MACRÓFAGO POR SUA VEZ JÁ ESTÁ DOMINADO PELA AÇÃO DO VÍRUS E NÃO APRESENTARÁ MHC 1 PARA A CÉLULA TCD8+. O TCD8+ VAI ENTENDER QUE AQUILO ESTÁ ERRADO, POIS A CÉLULA QUANDO AINDA ESTÁ NO SEU ESTADO NATURAL APRESENTA MHC 1. O TCD8+ VAI LIBERAR ENZIMAS: PERFORINAS, QUE IRÃO PERFURAR O MACRÓFAGO E GRAZIMAS QUE IRÃO DESTRUIR INTERNAMENTE O MACRÓFAGO. NK NAS CÉLULAS NK, ACONTECE ALGO SEMELHANTE. AS NK APRESENTAM DOIS RECPETORES: INIBIDOR E ATIVADOR. O INIBIDOR QUANDO SE LIGAAO MHC 1 DA CÉLULA, NESSE CASO EPITELIAL, ELA INIBE A AÇÃO DA NK. QUANDO A CÉLULA EPITELIAL ESTÁ DOMINADA PELO MICROORGANISMO, NESSA SITUAÇÃO UM VÍRUS, O MHC 1 NÃO SERÁ E EXPRESSO E O INIBIDOR DA CÉLULA NK NÃO TERÁ ONDE SE LIGAR, DANDO ESPAÇO PARA QUE O RECEPTOR ATIVADOR SE LIGUE NA MEMBRANA DA CÉLULA EPT. E ATIVE O NK PARA SUA FUNÇÃO. AS TCD8+ E NK SÃO CÉLULAS CHAMADAS DE CITOTÓXICAS. Sistema humoral O SITEMA HUMORAL, DIFERENTE DO SISTEMA CELULAR, IRÁ DESTRUIR MICROORGANISMOS QUE ESTÃO FORA DA CÉLULA, OU SEJA A CÉLULA NÃO FOI INFECTADA. MAS O PRIMEIRO PASSO AQUI É, IMAGINEMOS QUE ANTES DO TCD4+ APRESENTAR O ANTIGENO PARA O LINFÓCITO B, O MACROFAGO FAGOCITOU A BACTÉRIA E APRESENTOU PARA O LINFÓCITO TCD4+ ATRAVES DO MHC 2. O TCD4+ FOI ATIVADO E APRESENTOU PARA OS LINFÓCITOS B O PEPTIDEO. O LINFÓCITO B AGORA ATIVADO SE MULTIPLICARÁ E ALGUNS SERÃO CÉLULAS DE MEMÓRIA E OUTRAS SE TRANSFORMARÃO EM PLASMÓCITOS PARA PRODUZIR ANTICORPOS. OS ANTICORPOS IRÃO SE LIGAR AO RECEPTORES DAS BACTERIAS,PELA SUA REGIÃO VARIAVEL E O MACRÓFAGO IRÁ LIGAR NA REGIÃO CONSTANTE DO ANTICORPO PARA OPSONIZAR A BACTÉRIA. Existem 2 tipos de imunidade humoral: Imunidade Humoral Ativa Sempre que seu corpo vai produzir anticorpos e irá apresentar células de memória. O QUE ACONTECE AQUI É BÁSICAMENTE O SEGUINTE: NATURAL: DE FORMA ESPONTÂNEA, QUANDO MICROORGANISMO ENTRAM NO SEU CORPO E VOCÊ PRODUZ ANTICORPOS. EU DIGO MICROORGANISMOS, MAS PODE SER QUALQUER ANTÍGENO, ATÉ UMA SUBSTÂNCIA. ARTIFICIAL: VACINA, QUANDO TOMAMOS VACINA, ESTAMOS SENDO INOCULADOS TAMBÉM POR UM MICROORGANISMO DE FORMA ATENUADA, FRACA E QUE NÃO FAZ AGRESSÃO A NOSSO ORGANISMO, CASO FOSSE EM SUA FORMA NATURAL SENTIRIAMOS MAIS E TERIAMOS FORTES SINTOMAS. ESSE VIRUS ACABA ESTIMULANDO A PRODUÇÃO DE ANTICORPOS. Imunidade Humoral Passiva Seu corpo não vai produzir anticorpos O QUE ACONTECE AQUI É BÁSICAMENTE O SEGUINTE: NATURAL: MATERNO, TEMOS ANTICORPOS NO LEITE MATERNO, CHAMADO COLOSTRAL, VINDO DA MÃE E NÃO DE NOSSA PRODUÇÃO. ARTIFICIAL: SORO, O SORO SÃO ANTICORPOS QUE SÃO PRODUZIDOS POR OUTROS ORGANISMOS E ACABA SENDO INOCULADO EM NÓS PARA UMA AÇÃO IMEDIATA. A COBRA MORDEU, E SIMPLESMENTE O VENENO ESTÁ NA CORRENTE SANGUÍNEA. NÃO VAMOS ESPERAR DAQUI A 10 DIAS PARA NOSSO ORGANISMO FAZER ANTICORPOS PARA COMBATER O VENENO, ISSO É CASO SÉRIO E PRECISA IMEDIATAMENTE [ NA MESMA HORA ] DO SORO. Atividades PARA FIXAR LEMBRETE: TENTE REALIZAR ESSAS ATIVIDADES SEM USO DA APOSTILA ! BONS ESTUDOS ! 1. Quem foi a primeira pessoa inoculada pela vacina da varíola ? A – Sarah Nelmes B – Edward Jenner C- James Phipps D - Ilya Ilyich Mechnikov E – Silvio Santos 2. Quem descobriu os macrófagos ? A - Edward Jenner B - Ilya Ilyich Mechnikov C – Galvão Bueno D – Irineu VNSNE E – Siqueira Jr. 3. Microgliócitos são ? A - São neurônios B – São macrófagos encontrados no cérebro C – Cultura de bactérias D – São ferramentas para medir a P.A E – Macrófagos encontrados no estômago 4. O que é grânulo ? A – O balão do Up Aventuras B - Vesículas carregadoras de enzimas digestivas C – Células fagocitárias D – O tipo de teia geneticamente modificada do Homem- Aranha E – Literalmente proteínas 5. Células dendríticas, macrófagos, granulócitos e mastócitos, são células de células ________: A – Anatômicas B – Linfóides C – Bob Marley ( as células mais de boas que existem ) D – Mieloide 6. Qual o nome do líquido que se encontra no espaço linfático ? A – Corote B – Dióxido de Carbono C – Linfa D – Álcool gel 7. O que são células efetoras e células de memória ? 8. O que são as lisozimas ? 9. Qual o nome dos 5 sinais cardinais e suas funções ? 10.O que são doenças autoimunes ? 11.Quais sãos os principais vasodilatadores usados no processo inflamatório vascular ? 12. O que são Pamp’s ? Justifique. 13.Quem se ligará na região constante ? 14.Quais são os mecanismos funcionais da imunoglobulina ao combate ao microorganismo ? 15.O que é sistema complemento ? 16.Caracterize a via clássica, via da lectina e via alternativa 17. O que é MHC ? 18.Como surge os MHC 1 e MHC 2 ? Cite suas diferenças 19.O que é sistema celular ? E humoral ? 20.Qual diferença existe entre a vacina e o soro ? Jamais desista do seu sonho !
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