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Questões de revisão
Farmacologia da coagulação
Inibidores Plaquetários 
1. Qual é a função e o mecanismo de ação dos inibidores plaquetários? 
Diminuem a formação de um coágulo rico em plaquetas ou diminuem a ação dos sinais químicos promotores da aglutinação (agregação). Atuam inibindo a cicloxigenase-1 (COX-1) ou bloqueiam os receptores de GP IIb/IIIa ou de ADP. 
2. Quais os benefícios de usar inibidores plaquetários? 
São benéficos na prevenção e no tratamento de doenças cardiovasculares oclusivas, na manutenção de transplantes vasculares e como auxiliares dos inibidores de trombina, além do tratamento trombolítico no infarto agudo do miocárdio. 
3. Quais são os principais classes e fármacos deste grupo? 
As classes são: inibidores da COX-1, inibidores da fosfodiasterase, inibidores dos receptores de ADP e antagonistas da GP IIb/IIIa. Os principais fármacos são o ácido acetilsalicílico (AAS), Ticlopidina, clopidogrel, Prasugrel, ticagrelor, abciximabe, eptifibatida, tirofibana, dipiridamol e cilostazol. 
4. Qual o mecanismo de ação do AAS? 
Atua inibindo a conversão de ácido araquidônico em prostaglandinas H2 e posteriormente em tromboxano A2. O tromboxano A2 é responsável por promover o processo de aglutinação plaquetária, essencial para a rápida formação do tampão plaquetário. Essa inibição é irreversível. 
5. Por qual motivo pacientes em uso de AAS devem suspender a medicação antes de um procedimento cirúrgico por, pelo menos, 7 dias antes? 
Como o efeito do AAS sobre as plaquetas é irreversível e considerando, também, que a vida da plaqueta dura em torno de 7 a 10 dias, o efeito do AAS irá ser interrompido com a renovação plaquetária. 
6. Quais ocasiões estão recomendadas o uso terapêutico do AAS? 
É usado no tratamento profilático da isquemia cerebral transitória, para reduzir a incidência de infarto agudo do miocárdio recorrente e para diminuir a mortalidade nas situações de prevenção do infarto agudo do miocárdio primário e secundário. 
7. Qual a dose recomendada do AAS? 
Ocorre a inativação completa das plaquetas com 75 mg diários. A dose recomendada vai de 50 a 325 mg/dia. 
8. Quais são os principais efeitos adversos do uso do AAS? 
Dosagens muito altas de AAS podem levar a inibição da prostaciclina. O tempo de sangramento é alongado podendo causar complicações como: aumento da incidência de acidente cerebral hemorrágico e sangramento gastrointestinal. 
9. Qual a relação do uso do AAS com AINES, como o ibuprofeno? 
O ibuprofeno também inibe a COX-1, agindo por competição com o AAS. 
10. Qual o mecanismo de ação da ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor? 
Esses fármacos inibem a ligação do ADP aos seus receptores plaquetários, inibindo, portanto, a ativação dos receptores GP IIb/IIIa necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e uma às outras. Somente o ticagleror se liga reversivelmente. 
11. Em quanto tempo podemos ter a inibição máxima da aglutinação plaquetária com essa classe de fármacos (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor)? 
· Ticagleror: 1 – 3 horas
· Prasugrel: 2 – 4 horas 
· Ticlopidina: 3 – 4 dias 
· Clopidogrel: 3 – 5 dias 
12. Quais as indicações de uso terapêutico da ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor? 
Clopidogrel: prevenção de eventos ateroscleróticos em pacientes com IAM ou acidente vascular encefálico (AVE) recentes e em pacientes com doença arterial periférica. Ele também está aprovado para a profilaxia de eventos trombóticos na síndrome coronária aguda (angina instável ou IAM sem elevação do segmento ST).
Ticlopidina: é indicada para a prevenção de ataques isquêmicos transitórios (AITs) e AVEs em pacientes com evento trombótico cerebral prévio. Devido a reações adversas hematológicas, é reservado a pacientes com intolerância a outros medicamentos. 
Prasugrel: é aprovado para diminuir os eventos trombóticos cardiovasculares em pacientes com síndromes coronárias agudas (angina instável, IAM sem elevação ST e IAM com elevação ST tratado com ICP).
Ticagrelor: é aprovado para a prevenção do tromboembolismo arterial em pacientes com angina instável e IAM incluindo aqueles submetidos a ICP.
13. Quais são os principais efeitos adversos observado em pacientes em uso de ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor?
Estes fármacos podem prolongar o tempo de sangramento, o que não existe antídoto. A ticlopidina é associada com granulocitose, agranulocitose, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e anemia aplástica. Foi relatada PTT como efeito adverso para clopidogrel e Prasugrel (mas não para ticagrelor). O prasugrel é contraindicado em pacientes com histórico de AIT ou AVE. Prasugrel e Ticagrelor têm advertência na bula e na embalagem para o risco sangramentos. Além disso, o ticagrelor tem advertência para diminuição de eficácia quando é usado concomitante com AAS em dose acima de 100 mg.
14. Qual o mecanismo de ação dos fármacos bbciximabe, eptifibatida e tirofibana?
O receptor GP IIb/IIIa desempenha papel fundamental na estimulação da aglutinação das plaquetas. O anticorpo monoclonal quimérico abciximabe inibe o complexo receptor GP IIb/IIIa. Ligando-se ao GP IIb/IIIa, o abciximabe bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator de von Willebrand e, consequentemente, não acontece a aglutinação. 
15. Quais são os usos terapêuticos dos fármacos bbciximabe, eptifibatida e tirofibana?
Esses fármacos são administrados por via IV, junto com heparina e AAS, como um auxiliar da ICP para a prevenção de complicações cardíacas isquêmicas. O abciximabe também está aprovado para pacientes com angina instável que não respondem ao tratamento médico convencional
16. Quais são os principais efeitos adversos dos fármacos bbciximabe, eptifibatida e tirofibana?
O principal efeito adverso destes fármacos é o sangramento, especialmente se forem usados com anticoagulantes.
17. Qual o mecanismo de ação do Dipiridamol? 
É um vasodilatador coronário, aumenta os níveis intracelulares de AMPc inibindo o nucleotídeo cíclico fosfodiesterase, resultando, assim, em diminuição da síntese de tromboxano A2. 
18. Quais são os usos terapêuticos do dipiridamol? 
É usado para a prevenção de acidente vascular encefálico e geralmente é administrado com AAS. 
19. Quais são os principais efeitos adversos do dipiridamol? 
Pacientes com angina instável não usam dipiridamol devido à sua propriedade vasodilatadora, o que pode agravar a isquemia (fenômeno do roubo coronário). O dipiridamol comumente causa cefaleia e pode causar hipotensão ortostática (especialmente na administração IV).
20. Cite os principais aspectos do Cilostazol. 
É um antiplaquetário de uso oral que tem também atividade vasodilatadora. O cilostazol e seus metabólitos ativos inibem a fosfodiesterase tipo III que previne a degradação do AMPc, aumentando, assim, os seus níveis nas plaquetas e nos tecidos vasculares. O aumento nos níveis de AMPc nas plaquetas e nos vasos previne a aglutinação das plaquetas e promove a vasodilatação, respectivamente. Está aprovado para a diminuição dos sintomas da claudicação intermitente. 
Os efeitos adversos mais comuns com cilostazol são cefaleia e sintomas gastrointestinais (diarreia, fezes anormais, dispepsia e dor abdominal). Os inibidores da fosfodiesterase tipo III aumentam a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca avançada. Por isso, o cilostazol é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca.
Anticoagulantes
21. Qual o mecanismo de ação da heparina e a HBPM? 
A heparina atua em inúmeros alvos moleculares, mas seu efeito anticoagulante é consequência da ligação à antitrombina III, com a rápida inativação subsequente dos fatores de coagulação. Na ausência de heparina, a antitrombina III interage lentamente com a trombina e o fator Xa. As HBPMs complexam com a antitrombina III e inativam o fator Xa, mas não se ligam tão avidamente à trombina.
22. Quais são os usos terapêuticos da heparina e HBPM? 
heparina e as HBPMs limitam a expansão dos trombos, prevenindo a formação de fibrina. Esses fármacos são usados no tratamento do tromboembolismovenoso agudo. São usadas também na profilaxia da trombose venosa pós-cirúrgica em pacientes que serão operados (p. ex., substituição de bacia) e naqueles com IAM. 
São os anticoagulantes de escolha para o tratamento da gestante, pois não atravessam a placenta. 
As HBPMs não exigem a mesma monitoração intensa que a heparina. Essas vantagens tornam as HBPMs úteis para pacientes hospitalizados e ambulatoriais.
23. Qual o método de avaliação para monitorar a extensão da coagulação com heparina? 
Tempo de tromboplastina imediata (TTPa). 
24. Como é feita a administração da hepatina? 
 A heparina precisa ser administrada por via subcutânea (SC) ou IV, pois não atravessa membranas com facilidade. As HBPMs são administradas por via SC. A heparina com frequência é administrada por via IV em bólus para obter anticoagulação imediata.
25. Por que a dose de HBPM deve ser reduzida em pacientes portadores de insuficiência renal? 
Os metabólitos inativos, bem como alguma heparina original e HBPMs, são excretados na urina. A insuficiência renal prolonga a meia-vida da HBPMs. Por isso, a dose de HBPMs deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal.
26. Quais são os principais efeitos adversos da heparina e HBPM? 
A principal complicação da heparina e das HBPMs é o sangramento. Possíveis reações adversas incluem calafrios, febre, urticária e choque anafilático. A trombocitopenia induzida por heparina (TIH) é uma condição grave na qual o sangue circulante tem uma quantidade anormalmente baixa de plaquetas. Além disso, foi observada osteoporose em pacientes sob tratamento prolongado com heparina.
27. Como controlar o sangramento excessivo causado pelo uso de heparina e HBPM? 
Administrando sulfato de protamina 1 mg para cada 100 unidades de heparina administrada. 
28. Diante de qual patologia o tratamento com heparina deve ser interrompido? 
O tratamento com heparina deve ser interrompido em pacientes que apresentam trombocitopenia acentuada. No caso de TIH, a heparina pode ser substituída por outro anticoagulante, como a argatrobana.
29. Em que situações o uso de heparina e HBPM são contraindicadas? 
A heparina e as HBPMs são contraindicadas em pacientes que têm hipersensibilidade à heparina, distúrbios de coagulação, alcoolismo ou que foram recentemente operados no cérebro, nos olhos ou na medula espinal.
30. Cite de forma geral o mecanismo, uso terapêutico e efeitos adversos do argatrobana. 
É um inibidor direto da trombina. A argatrobana é usada preventivamente no tratamento da trombose em pacientes com TIH e aprovada para uso durante ICP em pacientes que apresentam ou estão sob risco de TIH. A monitorização inclui TTPa, hemoglobina e hematócrito. Como a argatrobana é biotransformada no fígado, pode ser usada em pacientes com disfunção renal, mas deve ser usada com cautela nos que apresentam insuficiência hepática.
31. Como a varfarina atua? 
Antagonizando a função de cofator da vitamina K.
32. Como é monitorizada a atividade anticoagulante da varfarina? 
A INR é o padrão pelo qual a atividade anticoagulante da varfarina é monitorada. 
33. Qual o objetivo do tratamento a varfarina? 
O objetivo do tratamento com varfarina é uma INR de 2-3 para a maioria das indicações e INR de 2,5-3,5 para algumas válvulas mecânicas e outras indicações. A varfarina tem um índice terapêutico estreito. Por isso, é importante que a INR seja mantida dentro da faixa ideal o máximo possível, podendo ser necessário monitorar com frequência.
34. Descreva o mecanismo de ação da varfarina. 
Os fatores II, VII, IX e X precisam da vitamina K como um cofator para sua síntese pelo fígado. Esses fatores sofrem uma modificação pós-translacional dependente de vitamina K. Explicar o mecanismo da vitamina K reduzida e epóxido. A varfarina vai atuar impedindo que a vitamina K fique na forma reduzida. 
35. Qual o antidoto para os efeitos da varfarina? 
Administração de vitamina K, como efeito em até 24 horas. 
36. Usos terapêuticos da varfarina. 
varfarina é usada na prevenção e no tratamento da TVP e da EP, na prevenção do AVE e do AVE na condição de fibrilação ventricular e/ou válvulas cardíacas prostéticas, na deficiência de proteína C e S e na síndrome antifosfolipídica. Ela é também usada para a prevenção do tromboembolismo venoso durante cirurgias ortopédicas ou ginecológicas.
37. Principais efeitos adversos do uso da varfarina. 
O principal efeito adverso da varfarina é a hemorragia. É importante monitorar com frequência a INR e ajustar a dosagem do fármaco. Pequenos sangramentos são controlados com a suspensão da varfarina ou com a administração de vitamina K1 por via oral, mas sangramentos graves exigem doses maiores da vitamina K administrada por via IV.
38. Além do antídoto de vitamina K, quais outras alternativas podem ser usadas reverter a ação da varfarina? 
Sangue total, plasma congelado e concentrados plasmáticos dos fatores sanguíneos também podem ser usados para reverter a ação da varfarina rapidamente.
39. Qual anticoagulante deve ser utilizado em paciente gestante? 
A varfarina é teratogênica e nunca deve ser usada durante a gestação. Se o tratamento anticoagulante é necessário durante a gestação, deve-se administrar heparina ou HBPM.
Trombolíticos 
40. Qual a função dos fármacos trombolíticos? 
Ativam a conversão de plasminogênio em plasmina que irá hidrolisar a fibrina presente nos coágulos. 
41. Quais são os principais fármacos trombolíticos? 
Estreptoquinase, alteplase e uroquinase. 
42. Qual o mecanismo de ação dos fármacos trombolíticos? 
Os trombolíticos apresentam algumas características comuns. Todos atuam direta ou indiretamente convertendo plasminogênio em plasmina, que, então, hidrolisa a fibrina, hidrolisando, assim, os trombos. 
43. Em qual momento é mais indicado o uso de fármacos trombolíticos? 
A dissolução do coágulo e a reperfusão ocorrem com maior frequência quando o tratamento é iniciado logo após a formação do trombo, pois ele se torna mais resistente à lise à medida que envelhece.
44. Como evitar que um número maior de trombos se forme ao dissolver um trombo por uso de trombolíticos? 
Um número maior de trombos pode ocorrer enquanto o trombo se dissolve, levando a uma maior agregação das plaquetas e trombose. Estratégias para evitar essa situação incluem a administração de antiplaquetários, como AAS, ou antitrombóticos, como heparina.
45. Quais os usos terapêuticos dos fármacos trombolíticos? 
Usados originalmente para o tratamento de TVP e EP grave, os trombolíticos hoje são usados menos frequentemente para essas condições. Sua tendência de causar hemorragias também comprometeu seu uso no tratamento da trombose arterial periférica aguda e do IAM.
Assim, os trombolíticos são administrado em geral por via IV. Os trombolíticos são úteis em restabelecer a função de cateteres e anastomoses (shunts), hidrolisando os coágulos que causam a oclusão. Eles também são usados para dissolver coágulos que resultam em AVE.
46. Quais são os principais efeitos adversos dos fármacos trombolíticos? 
Os trombolíticos não diferenciam entre a fibrina de um trombo indesejado e a fibrina de um tampão hemostático benéfico. Assim, a hemorragia é o principal efeito adverso.
47. Quais são as principais contraindicações dos fármacos trombolíticos?
Esses fármacos são contraindicados em gestantes e pacientes com ferimentos em cicatrização, histórico de AVE, tumor cerebral, traumatismo na cabeça, sangramento intracranial e câncer metastático.
48. Cite os principais pontos da alteplase. 
É uma serinoprotease originalmente derivada de cultura de células de melanoma humano. tem baixa afinidade pelo plasminogênio livre no plasma, mas ativa rapidamente o plasminogênio que está ligado à fibrina em um trombo ou um tampão hemostático. Assim, a alteplase em doses baixas é considerada seletiva para fibrina. Ela é aprovada para o tratamento de IAM, EP massiva e AVE isquêmico agudo. 
Tem uma meia-vida muito curta (5-30 minutos) e, por isso, 10% da dose total é injetada por via IV como um bólus, e o restante do fármaco é administrado durante 60minutos.
A alteplase pode causar angiedema orolingual, e o risco desse efeito aumenta quando há associação com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs).
49. Cite os principais pontos da estreptoquinase. 
É uma proteína extracelular purificada de caldos de cultura de estreptococos β-hemolíticos do grupo C. Ela forma um complexo ativo um-a-um com plasminogênio. Esse complexo é enzimaticamente ativo e converte o plasminogênio não complexado na enzima ativa plasmina. É raramente utilizada. 
50. Cite os principais pontos da uroquinase. 
É produzida naturalmente no organismo, pelos rins. Hidrolisa diretamente a ligação arginina-valina do plasminogênio, formando plasmina. A uroquinase só está aprovada para a lise de êmbolos pulmonares. Usos extrabula incluem o tratamento de IAM, tromboembolismo arterial, trombose artéria coronária e TVP. Não é muito utilizada.