Anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos - Resumo Hoffbrand

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Consultoria 4 – Anticoagulantes, antiplaquetários 
e fibrinolíticos 
Anticoagulantes 
São amplamente utilizados no tratamento de 
doenças tromboembolícas venosas. 
Há ampla variedade de fármacos ativos pelas vias 
oral e parenteral 
Ação direta ou indireta em um ponto específico ou 
em múltiplos pontos da cascata de coagulação. 
 
 
 
ANTICOAGULANTE PARENTERAIS INDIRETOS 
HEPARINA NÃO FRACIONADA 
• Mucopolissacarídeo não fracionado ácido 
• Inibidor da coagulação do sangue, pois 
potencializa a atividade da anti-trombina 
• Potencializa a formação de complexos entre 
anti-trombina e os fatores de coagulação 
serina-protease ativados, trombina (IIa) e 
fatores IXa, Xa e XIa 
• A formação de complexos inativa 
irreversivelmente esses fatores 
• Interfere na função plaquetária (maior chance 
de gerar HIT) 
• Não é absorvida pelo TGI → administrada por 
via injetável. 
• Osteoporose mais frequente 
• Profilática: 2-3x ao dia 
• Anticoagulação plena em TVA: intravenosa 
contínua 
 
 
HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR 
• Maior capacidade de inibir o fator Xa do que 
de inibir trombina (IIa). 
• Interagem menos com as plaquetas em 
comparação com a HNF, de modo que tem 
tendência menor de causar HIT e 
sangramento. 
• Biodisponibilidade maior e meia-vida mais 
longa no plasma → administração 1x por dia. 
OBS.: Em crianças só pode usar heparina de baixo 
peso molecular, pois a HNF aumenta o risco de 
sangramento do SNC. 
INDICAÇÕES DAS HEPARINAS 
HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR: 
• Tratamento de TVP, TEP, angina instável. 
• Profilaxia de TEV (tromboembolismo venoso) 
e é o fármaco de escolha em mulheres que 
necessitam de anticoagulação na gravidez, 
pois não atravessa a barreira placentária. 
• *O tratamento de TEP grava também envolve 
trombólise 
HEPARINA NÃO FRACIONADA: 
• Durante cirurgia com derivação 
cardiopulmonar, para manutenção de 
permeabilidade de linhas venosas (ECMO e 
hemodiálise) e em alguns casos de CIVD, se as 
manifestações forem predominantemente 
vasoclusivas. 
 
Administração e controle: 
HNF: Infusão intravenosa contínua permite 
controle mais fino do tratamento e é o tratamento 
de escolha sempre que possa haver necessidade 
de rápida reversão da anticoagulação com sulfatos 
de protamina – pacientes cirúrgicos e em gestação 
a termo (quadros graves). 
Tratamento é controlado pela manutenção do 
TTPA em 1,5 a 2,5 VR. 
É comum iniciar o tratamento com varfarina 
(demora 3 dias para efeito anticoagulante) dois 
dias depois do início de administração de heparina 
e suspender a heparina quando o INR já estiver 
acima de 2 em dois dias consecutivos. 
 
HBPM: Injeção subcutânea (alguns casos, EV) e 
tem meia-vida mais longa do que a HNF, podendo 
ser administrada uma vez por dia em profilaxia, ou 
uma ou duas vezes por dia para tratamento. 
Tem uma relação dose/resposta mais previsível 
que a HNF, dispensando monitorização 
laboratorial → A dosagem de anti-Xa 4 horas após 
a injeção permite melhor ajuste de doses 
pacientes selecionados. 
Anticoagulante de escolha para tratamento de 
TEV e de angina instável. Também o 
anticoagulante preferido no tratamento de TVP 
em câncer (pct utiliza muitas quimioterapias e 
antibióticos, é melhor para ser dosado e evitar 
complicações) e na gestação. 
 
Sangramento durante tratamento com heparina: 
• Pode haver sangramento por anticoagulação 
excessiva e prolongada ou por efeito funcional 
antiplaquetas da HNF. 
• A HNF venosa tem meia-vida < 1 hora → basta 
suspender a infusão para cessar o efeito. 
• A protamina é capaz de inativas a heparina 
imediatamente, e é realizada em sangramento 
grave, geralmente não precisa em casos leves. 
*A própria protamina age como anticoagulante 
quando administrada em excesso. 
 
Trombocitopenia induzida por heparina (HIT): 
HIT tipo 1 → Pequena baixa na contagem de 
plaquetas nas primeiras 24h do tratamento com 
heparina, como resultado de agregação de 
plaquetas → Não tem significado clínico. 
HIT tipo 2 → Ocorre em até 5% dos pacientes 
tratados com HNF e paradoxalmente é causa de 
trombose. Em geral, apresenta-se com queda de 
mais de 50% da contagem de plaquetas, cinco ou 
mais dias após o início do tratamento com 
heparina. 
O tratamento com heparina deve ser 
imediatamente suspenso e substituído por 
fondaparinux. O tratamento com varfarina deve 
ser adiado até a normalização da contagem de 
plaquetas. 
 
 
Osteoporose: 
• Ocorre em tratamento a longo prazo (mais de 
dois meses) com heparina, sobretudo na 
gravidez. 
• O fármaco forma complexos com minerais do 
osso, porém a patogênese exata é 
desconhecida. 
• É mais rara com a HBPM. 
 
 
ANTICOAGULANTES PARENTERAIS DE AÇÃO 
DIRETA 
FONDAPARINUX: 
• Análogo sintético da heparina, que se liga à 
anti-trombina, é um inibidor do fator Xa. 
• Administrado por via subcutânea. 
• Tem meia-vida plasmática de 17 horas e, 
como os inibidores orais do fator Xa, não 
requer monitoração laboratorial, exceto em 
obesos e pacientes com insuficiência renal e 
em crianças. 
 
BIVALIRUDINA 
Usada como alternativa à heparina em pacientes 
no transoperatório de intervenção coronárias 
percutânea (cateterismo). 
 
ARGATROBANA 
Pequena molécula inibidora direta da trombina, 
usada por infusão intravenosa contínua, é usada 
no tratamento de pacientes com HIT. 
 
ANTICOAGULANTES ORAIS 
VARFARINA 
• Cumarínicos são antagonistas da vitamina K, 
de modo que o tratamento resulta em 
diminuição da atividade biológica da atividade 
biológica dos fatores dependentes de 
vitamina K (II, VII, IX e X)*** 
• As proteínas presentes, não funcionais, são 
chamadas de PIVKA (os fatores). A conversão 
de fatores PIVKA em suas formas 
biologicamente ativas é um evento pós-
translacional, envolvendo a carboxilação de 
resíduos de ácido glutâmico na região N-
terminal. 
• O ácido glutâmico gama carboxilado liga íons 
cálcio, induzindo uma alteração reversível de 
forma nos N-terminais das proteínas 
dependentes de vitamina K. 
• Isso expõe resíduos hidrofóbicos que se ligam 
a fosfolipídeo. 
• No processo de carboxilação, a vitamina K é 
convertida em epóxido de vitamina K, o qual é 
reciclado à forma reduzida por uma redutase. 
• A varfarina interfere na ação da redutase do 
epóxido da vitamina K, levando à sua 
deficiência funcional. 
• Depois da administração de cumarínicos, os 
níveis de fator VII caem consideravelmente 
em 24 horas, mas a protrombina (fator II), que 
tem meia-vida plasmática mais longa, baixa 
somente até 50% do normal em 3 dias → o 
paciente estará totalmente anticoagulado 
somente após esse período.*** 
 
 
Princípios da anticoagulação com AVK: 
• Início com 5 mg nos dias 1, 2 e 3. Após, a dose 
dever ser ajustada conforme o TP e o INR. 
• INR: Relação entre o TP (tempo de 
protrombina) do paciente e um TP médio 
normal corrigido para a “sensibilidade” da 
tromboplastina em uso. 
 
 
 
 
Duração da anticoagulação: 
• Manter a varfarina por 3 a 6 meses em caso de 
TVP estabelecida e de enxertos valvulares 
cardíacos. 
• Tratamento perene é administrado em casos 
de tromboses venosas recidivantes, 
complicações embólicas de cardiopatia 
reumática, fibrilação atrial, próteses valvares 
e enxertos arteriais, trombofilias e em 
pacientes SAAF. 
 
Interações de fármacos: 
• 97% da varfarina circula ligada à albumina e 
uma pequena fração fica livre e pode entrar 
nas células parenquimatosas do fígado, que é 
a fração ativa (muito pouco). 
• Após degradação a metabólito inativo solúvel 
em água, é excretado na bile, sendo 
parcialmente reabsorvido para ser também 
excretado na urina. 
• Os fármacos que afetam a ligação com 
albumina ou a excreção de varfarina e os que 
diminuem a absorção de vitamina K 
interferem no controle do tratamento. 
 
 
 
Controle de superdosagem: 
A meia vida longa (40 horas) retarda o impacto 
total das mudanças dedose para 4 ou 5 dias 
(demora para ajustar INR). 
 
 
Ponte de anticoagulação: 
• Cirurgias menores, como extrações dentárias, 
a anticoagulação pode ser mantida e podem 
ser feitos bochechos com ácido tranexâmico. 
• Cirurgias maiores, que necessitem de 
hemostasia normal, para a varfarina por 5 dias 
(INR < 1,5) e reiniciar precocemente após a 
cirurgia, assim que a hemostasia estiver 
completa. 
*Como há demora de vários dias até que a 
anticoagulação seja restabelecida, deve-se fazer a 
profilaxia pós-operatório com HBPM em pacientes 
sob risco de trombose de origem hospitalar até 
que a anticoagulação com varfarina volte ao nível 
apropriado. 
ANTICOAGULANTES ORAIS DE AÇÃO DIRETA: 
Novos inibidores de proteínas de coagulação, 
ativos por via oral, oferecem qualidades 
superiores às dos AVKs: 
• Relações dose-resposta previsíveis 
• Monitorização rotineira desnecessária 
• Diminuição da necessidade de reajuste de 
dose 
• Ausência de interação com alimentos 
• Menos interação com outros fármacos. 
 
** 
 
Dabigatrana 
• Inibidor oral da trombina (IIa) com meia-vida 
curta 
• Prevenção de embolismo em paciente com FA 
(fibrilação atrial) 
• Alimentos não interferem na absorção, AAS e 
AINES devem ser evitados 
• 10% dos pacientes sentem indigestão, que 
pode ser tratada com IBP (omeprazol) 
• Contraindicada em pacientes CrCl < 30 ml/min 
(clearance de creatina) 
 
Rivaroxabana e apixabana 
• Inibidores de fator Xa 
• Prevenção de embolismo em pacientes com 
FA e no tratamento de TEV 
• Não há interação com alimentos 
• Contra-indicados com CrCL < 15 a 30 ml/min 
 
SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA: 
• Trombos que persistem destroem as valvas 
venosas e prejudicam retorno venoso → 
hipertensão venosa responsável por acúmulo 
de líquido no espaço extravascular, com 
edema e, a longo prazo, atrofia da pele e 
pigmentação melânica. 
• Em casos graves, há ulceração cutânea 
• Há prurido e o paciente sente a perna pesada 
e dolorosa, principalmente quando em pé 
 
 
FIBRINOLÍTICOS 
• Dois agentes fibrinolíticos, estreptoquinase e 
ativador de plasminogênio tecidual 
recombinante (alteplase)* são os mais 
frequentemente usados para lidar trombos 
recentes. 
• Podem ser administrados por via EV sistêmica 
em pacientes com IAM, TEP grave com 
descompensação hemodinâmica e AVCi, ou 
com administração local em pacientes com 
oclusão periférica aguda. 
• A administração foi simplificada pela 
introdução de regimes padronizados de 
dosagem. 
• A terapia tem máxima eficácia se for iniciada 
nas primeiras 6 horas do início dos sintomas, 
mas mantém certa eficácia se iniciada em até 
24 horas. 
• O uso de exames laboratoriais para 
monitorização e controle de tratamento 
trombolíticos a curto prazo é desnecessário. 
• O ativador de plasminogênio tecidual 
recombinante tem afinidade particularmente 
alta por fibrina, o que permite lise do trombo 
com menos ativação sistêmica de fibrinólise. 
 
 
 
ANTIPLAQUETÁRIOS 
 
 
AAS 
• Inibe irreversivelmente a cicloxigenase da 
plaqueta, diminuindo a produção de 
tromboxano A2. 
• A ação persiste por toda a sobrevida da 
plaqueta(7-10 dias). 
• O tratamento com baixa dose tem menor risco 
de causar sangramento gastrointestinal. Esta 
indicado em pacientes com histórico de DAC 
(doença arterial coronariana) e AVCi. 
• Utilizado combinado com clopidogrel após 
stent coronário ou angioplastia. 
• Utilizado como prevenção de TEV em 
pacientes com trombocitose e tem ação 
provável na diminuição desse risco em 
pacientes com plaquetas em número normal. 
• É contraindicado em pacientes com 
sangramento gastrointestinal ou urogenital, 
sangramento na retina, úlcera péptica, 
hemofilia e demais coagulopatias genéticas e 
hipertensão incontrolável. 
 
Clopidogrel 
• Antagonista do receptor plaquetário de ADP 
inibe a agregação plaquetária dependente de 
ADP 
• Ativado por citocromo P450 no fígado e, em 
algumas pessoas, essa ativação é reduzida, de 
modo a tornar o fármaco ineficaz 
• Dose oral de 75 mg/dia para prevenção de 
eventos isquemicos em pacientes com AVCi, 
infarto do miocárdio e doença vascular 
periférica 
• Utilizado após stent ou angioplastia em 
pacientes intolerantes ou alérgicos ao AAS 
*Prasugrel tem a mesma ação e é mais ativo, 
porém tem maior risco de sangramento 
 
Ticagrelor 
• Inibe a agregação plaquetária em um sítio 
diferente. 
• Não requer ativação hepática e é um inibidor 
alostérico reversível, o que é uma vantagem 
no caso de haver sangramento ou se houver 
necessidade de cirurgia urgente. 
• Como deve ser usado duas vezes ao dia, há 
diminuição da adesão ao tratamento. 
 
Dipiridamol (procedimentos cardiovasculares) 
• Inibidor da fosfodiesterase que supostamente 
aumenta os níveis de monofosfato cíclicos de 
adenosina nas plaquetas circulantes, 
diminuindo sua sensibilidade aos estímulos de 
ativação 
• Diminui complicações tromboembólicas em 
pacientes com próteses de válvulas cardíacas 
e melhora os resultados da cirurgia de 
derivação coronária 
*Rafael nunca viu 
 
 
Inibidores das glicoproteinas IIb/IIIa (cateterismo) 
• Abciximabe, eptifibatide, tirofabana. 
• São anticorpos monoclonais que inibem o 
receptor GPIIb/IIIa das plaquetas. 
• São utilizados com heparina, AAS e clopidogrel 
na prevenção de complicações isquêmicas em 
pacientes de alto risco, durante o ato cirúrgico 
de angioplastia coronária percutânea 
transluminal. 
• Por serem antigênicos, só podem ser usados 
uma vez. 
*Rafael nunca viu 
 
PCI: angioplastia