Funções dos linfócitos T auxiliares

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Conferência – Eduarda Miranda e George Lucas 
…....…...Funcoes dos linfocitos T auxiliares ……... 
 
• Funções das Células TH1………………………………………………………………… .. 
• A principal função das células TH1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir os microrganismos. 
A mesma reação de ativação dos macrófagos mediada por TH1 está envolvida na reação 
prejudicial de hipersensibilidade do tipo tardia, que é um componente de muitas doenças 
inflamatórias e na inflamação granulomatosa, típica da tuberculose e também vista em algumas 
outras e desordens infecciosas e inflamatórias. As células TH1, ou células T auxiliares foliculares que 
produzem a citocina TH1 IFN-g, também estimulam a produção de alguns anticorpos IgG, 
especialmente nos roedores. 
• O interferon-γ: O IFN-γ é a principal citocina de ativação de macrófagos e possui funções críticas 
na imunidade contra microrganismos intracelulares. O IFN-γ é também chamado de tipo II ou 
interferon imune. Embora seu nome interferon implique atividade antiviral, ele não é uma citocina 
antiviral potente e funciona principalmente como um ativador de células efetoras do sistema 
imunológico. 
o IFN-γ l ativa os macrófagos para destruir os microrganismos fagocitados. A ativação de 
macrófagos resultando em um aumento da atividade microbicida é chamada de ativação 
clássica dos macrófagos, para contrastar com uma via alternativa de ativação que é 
induzida pelas citocinas TH2; estes tipos de ativação dos macrófagos são descritos com 
mais detalhes mais tarde. Nas reações imunológicas inatas, o IFN-γ é produzido pelas células 
NK e atua sobre os macrófagos, juntamente com receptor do tipo toll (TLR) sinais entregues 
por microrganismos para disparar a ativação de macrófagos. Na imunidade celular 
adaptativa mediada por célula, o IFN-γ produzido pelas células TH1 trabalha em conjunto 
com o ligante de CD40, também expresso pelas células T, para ativar os macrófagos. 
o O IFN-γ atua sobre as células B para promover a mudança para certas subclasses de IgG, 
notavelmente IgG2a ou IgG2c (em camundongos) e para inibir a mudança para os isotipos 
dependentes de IL-4, como a IgE. As subclasses de IgG induzidos por IFN-γ se ligam aos 
receptores Fcγ em fagócitos e ativam o complemento e ambos os mecanismos promovem 
a fagocitose de microrganismos opsonizados. Assim, o IFN-γ induz as respostas de anticorpos 
que também participam da eliminação de microrganismos mediada pelos fagócitos, em 
conjunto com os efeitos diretos da ativação dos macrófagos dessa citocina. A principal 
fonte de IFN-γ em respostas aos anticorpos pode ser células T auxiliares foliculares que 
produzem essa citocina e não células TH1 clássica. Esta ação do IFN-γ nas células B está 
melhor estabelecida em camundongos do que nos seres humanos. 
o O IFN-γ promove a diferenciação de células T CD4 + para o subgrupo TH1 e inibe o 
desenvolvimento das células TH2 e TH17. Estas ações de IFN-γ servem para amplificar a 
resposta de TH1 e foram descritas anteriormente. 
o O IFN-γ estimula a expressão de várias proteínas diferentes que contribuem para a 
amplificação antígeno associado a apresentação do MHC associado ao antígeno e à 
iniciação e amplificação das respostas imunológicas dependentes das células T. Essas 
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proteínas incluem as moléculas do MHC; muitas proteínas envolvidas no processamento do 
antígeno, incluindo o transportador associado ao processamento do antígeno (TAP) e os 
componentes do proteassoma; HLA-DM; e coestimuladores B7 em APC. 
 
As células TH1 secretam IFN-γ, que atua sobre os macrófagos para aumentar a fagocitose e morte de microrganismos nos 
fagolisossomos e em linfócitos B para estimular a produção de anticorpos IgG que opsonizam os microrganismos para a fagocitose. 
Ajuda para a produção de anticorpos pode ser fornecida não pelas células TH1 clássicas, a maioria das quais migram dos órgãos 
linfóides para os locais de infecção e inflamação, mas pelas células T auxiliares foliculares (ESF) de que permanecem nos órgãos 
linfóides e produzem o IFN-γ. O papel do IFN-γ na produção de anticorpos está estabelecido em camundongos, mas não em seres 
humanos. As células TH1 produzem também o TNF, o qual ativa neutrófilos e promove a inflamação 
 
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A, Macrófagos são ativados pelas interações CD40L-CD40 e IFN-γ expressos por células TH1 e executam várias funções que matam 
microrganismos, estimulam a inflamação e aumentam a capacidade de apresentação de antígenos das células. B, As principais 
respostas dos macrófagos ativados pela via clássica de ativação, e seus papéis na defesa do hospedeiro mediada por células T, são 
listados. Os macrófagos também são ativados durante as reações imunes inatas e desempenham funções semelhantes. 
• Funções das Células TH2…………………………………………………………………. .. 
• As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por helmintos mediadas 
por IgE, mastócitos e eosinófilos. Os helmintos são muito grandes para serem fagocitados por 
neutrófilos e macrófagos e podem ser mais resistentes às atividades microbicidas desses fagócitos 
que são a maioria das bactérias e vírus. Portanto, são necessários mecanismos especiais para a 
defesa contra infecções por helmintos. As funções das células TH2 são mediadas por IL-4, que induz 
as respostas dos anticorpos IgE; a IL-5, que ativa os eosinófilos; e aIL-13, que tem diversas ações. 
Iremos primeiramente descrever as propriedades dessas citocinas e, em seguida, seus papéis na 
defesa do hospedeiro. 
 
As células T CD4 + que se diferenciam em células TH2 segregam IL-4, IL-5 e IL-13. AIL-4 (e a IL-13) atua nas células B para estimular a 
produção de anticorpos que se ligam aos mastócitos, tais como a IgE. O auxílio na produção de anticorpos pode ser fornecido por 
células TFH que produzem citocinas TH2 e residem em órgãos linfoides e não por células TH2 clássicas. AIL-4 é também uma citocina 
de crescimento autócrino e diferenciação para células TH2. AIL-5 ativa os eosinófilos, uma resposta importante para a defesa contra 
infecções por helmintos. AIL-4 e a IL-13 estão envolvidas na imunidade nas barreiras das mucosas, induzem uma via alternativa de 
ativação dos macrófagos e inibem a ativação clássica dos macrófagos mediada por TH1. 
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• A Interleucina-4 A IL-4 é a principal citocina do subgrupo TH2 e funciona tanto como um indutor 
quanto como uma citocina efetora dessas células. É um membro de uma família de citocinas do 
tipo l de quatro α-helicoidal. As principais fontes celulares de IL-4 são os linfócitos T CD4 + do 
subgrupo TH2 e os mastócitos ativados, mas outras células do tecido também produzem esta 
citocina. O receptor da IL-4 de células linfoides é constituído por uma cadeia α de ligação de 
citocinas que faz parte da família de receptores de citocinas do tipo I, associado à cadeia γc 
compartilhada com outros receptores de citocina. Este receptor IL-4Rαγc sinaliza por uma via 
JAKSTAT envolvendo JAK1, JAK3, e STAT6, e por uma via que envolve o substrato de resposta à 
insulina (IRS) chamado de IRS-2. A proteína STAT6 induz a transcrição de genes que são 
responsáveis por muitas das ações desta citocina. A IL-4 também se liga ao receptor de IL-13. 
 
o A IL-4 estimula a mudança de classe da cadeia pesada da Ig da célula B para o isotipo IgE. 
Os mecanismos de troca de classe são descritos no Capítulo 12. Os camundongos 
knockouts para IL-4 têm menos do que 10% dos níveis normais de IgE. Os anticorpos IgE 
desempenham um papel importante na defesa mediada pelos eosinófilos contra as 
infecções por helmintos (e por alguns artrópodes). A IgE é também o principal mediador 
das reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas), e a produção de IL-4 é importante 
para o desenvolvimento das alergias. A IL-4também amplifica a mudança para IgG4 (em 
seres humanos, ou a IgG1 homóloga em camundongos) e inibe a mudança para os isotipos 
IgG2a e IgG2c em camundongos, ambas as quais são estimuladas pelo IFN-γ. Essa é uma 
de várias ações antagônicas recíprocas de IL-4 e IFN-γ. A IL-13 pode também contribuir 
para a mudança para o isotipo IgE. As células efetoras que estimulam a mudança do 
isotipo podem ser células TFH que produzem IL4 e talvez, a IL-13 e não as células TH2 
clássicas. 
o A IL-4 estimula o desenvolvimento de células TH2 a partir de células T CD4 + imaturas, e 
funciona como um fator de crescimento autócrino para células as TH2 diferenciadas. Esta 
função de IL-4 foi descrita anteriormente. • A IL-4, em conjunto com a IL-13, contribui para 
uma forma alternativa de ativação dos macrófagos, que é distinta da resposta de 
macrófagos ao IFN-γ. A IL-4 e a IL-13 suprimem a ativação clássica dos macrófagos 
mediada por IFN-γ e, assim, inibem a defesa contra microrganismos intracelulares. 
o A IL-4 (e a IL-13) estimulam o peristaltismo no trato gastrintestinal e a IL-13 aumenta a 
secreção de muco das células epiteliais e das vias respiratórias e do intestino. Ambas as 
ações contribuem para a eliminação dos microrganismos nas superfícies epiteliais. 
o A IL-4 e a IL-13 estimulam o recrutamento de leucócitos, principalmente dos eosinófilos, 
promovendo a expressão de moléculas de adesão sobre o endotélio e a secreção de 
quimiocinas que se ligam aos receptores de quimiocinas expressos nos eosinófilos. 
 
• A Interleucina-13: A IL-13 é estrutural e funcionalmente semelhante à IL-4 e também desempenha 
um papel fundamental na defesa contra helmintos e nas doenças alérgicas. A IL-13 é um membro 
de uma família de citocinas do tipo l de quatro a-helicoidal, com homologia de sequência 
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limitada, mas significativamente semelhante estruturalmente com a IL-4. A IL-13 é produzida 
principalmente pelo subgrupo TH2, mas os basófilos, eosinófilos, e as células NKT podem também 
produzir essa citocina. O receptor funcional de IL-13 é um heterodímero da cadeia IL-4Ra e da 
cadeia IL-13Ra1. Este complexo pode ligar-se tanto à IL-4 quanto à IL-13 com afinidade elevada e 
também sinaliza através das vias JAK1, JAK3 e STAT6. O receptor é expresso sobre uma ampla 
variedade de células, incluindo as células B, os fagócitos mononucleares, as células dendríticas, os 
eosinófilos, os basófilos, os fibroblastos, as células endoteliais e células epiteliais brônquicas. As 
células T não expressam o receptor da IL-13. 
 
o A IL-13 trabalha em conjunto com a IL-4 na defesa contra os helmintos e na inflamação 
alérgica. Algumas das ações de IL-13 se sobrepõem às de IL-4 e outras são distintas. A IL-13 
funciona com a IL-4 para induzir a ativação alternativa dos macrófagos, o que contribui 
para a reparação e fibrose do tecido. A IL-13 estimula a produção de muco pelas células 
epiteliais das vias respiratórias, um componente importante das reações alérgicas, tais 
como a asma. Conforme foi mencionado anteriormente, tanto a IL-13 e quanto a IL-4 
podem ativar as células B a mudar para a IgE e alguns isotipos IgG e a recrutar leucócitos. 
Ao contrário da IL-4, a IL-13 não está envolvida na diferenciação de TH2. 
 
• A Interleucina-5: A IL-5 é uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal elo entre a 
ativação de células T e a inflamação eosinofílica. Ela é um homodímero de um polipeptídio 
contendo um domínio de quatro a-helicoidal e é um membro da família de citocinas de tipo I. Ela 
é produzida por células TH2 e pelos mastócitos ativados. O receptor de IL-5 é um heterodímero 
composto por uma única cadeia a e uma cadeia b comum (bc), que também é parte da IL-3 e 
do fator estimulador de colônia dos receptores dos macrófagos granulócitos (GM -CSF). A principal 
via de sinalização induzida por IL-5 envolve JAK2 e STAT3. 
 
o As principais ações de IL-5 são a ativação dos eosinófilos maduros e a estimulação do 
crescimento e diferenciação dos eosinófilos. Os eosinófilos ativados são capazes de destruir 
os helmintos. Os eosinófilos expressam receptores Fc específicos para IgE e alguns 
anticorpos IgG e são, assim, capazes de se ligar aos microrganismos, tais como helmintos, 
que são opsonizados por estes anticorpos. A IL-5 também estimula a produção dos 
anticorpos IgA. 
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Ativação clássica e alternativa dos macrófagos. Subconjuntos de macrófagos ativados são mostrados. Diferentes estímulos ativam 
monócitosmacrófagos para desenvolver-se em populações funcionalmente distintas. Os macrófagos ativados classicamente são 
induzidos por citocinas e produtos microbianos, particularmente o IFN-γ e são microbicidas e envolvidos na inflamação 
potencialmente prejudicial. Os macrófagos ativados alternativamente são induzidos por IL-4 e IL-13 produzidas pelas células TH2 e 
outros leucócitos e funcionam para controlar a inflamação; eles também podem promover a reparação tecidual e fibrose. 
 
• Funções das Células TH17………………………………………………………………… . 
o As células TH17 combatem os microrganismos através do recrutamento dos leucócitos, 
principalmente neutrófilos, para os locais de infecção. Uma vez que os neutrófilos são um dos 
principais mecanismos de defesa contra as bactérias extracelulares e fungos, as células TH17 
possuem um papel especialmente importante na defesa contra essas infecções. A maioria das 
ações destas células inflamatórias é mediada pela IL-17, mas outras citocinas produzidas por este 
subgrupo podem também contribuir. 
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As citocinas produzidas pelas células TH17 estimulam a produção local de quimiocinas que recrutam os neutrófilos e outros leucócitos, 
aumentam a produção de peptídeos antimicrobianos (defensinas), e promovem as funções de barreira epiteliais. 
 
• A Interleucina-17: A IL-17 é uma citocina incomum porque nem ela nem o seu receptor são 
homólogas a qualquer outro par de citocina e receptor conhecidos. A família da IL-17 inclui seis 
proteínas estruturalmente relacionadas, das quais a IL-17A e a IL-17F são as mais semelhantes e as 
funções imunológicas dessa família de citocinas parecem ser mediadas principalmente por IL-17A. 
A IL-17A e a IL-17F são produzidas pelas células TH17, enquanto os outros membros da família são 
produzidos por diversos tipos de células. Os receptores da IL-17 são multiméricos e expressos em 
uma vasta gama de células. A sua estrutura e os mecanismos de sinalização não estão bem 
definidos. A IL-17 é um importante elo entre a imunidade adaptativa mediada por células T e a 
resposta inflamatória aguda. O termo inflamação imunológica é por vezes utilizado para indicar a 
forte reação inflamatória aguda que pode acompanhar as respostas das células T; em muitos 
casos, estas reações são mais floridas do que o que é visto na imunidade inata sozinha. A IL-17 
desempenha diversas funções importantes na defesa do hospedeiro. 
o A IL-17 induz a inflamação rica em neutrófilos. Ela estimula a produção de outras citocinas e 
quimiocinas (tais como TNF) que recrutam neutrófilos e, em menor proporção, os monócitos 
para o local de ativação das células T. Ela também aumenta a geração de neutrófilos 
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através do aumento da produção de G-CSF e a expressão dos seus receptores. Os 
neutrófilos recrutados ingerem e destroem bactérias e fungos. 
o A IL-17 estimula a produção de substâncias antimicrobianas, incluindo as defensinas, a 
partir de numerosos tipos de células. 
• A principal função efetora das células TH17 é destruir as bactérias extracelulares e os fungos, 
principalmente por indução da inflamação neutrofílica. Os neutrófilos recrutados ingerem e matam 
os microrganismos extracelulares. A importância deste papel das células TH17 é ilustrada pela 
doença hereditáriachamada síndrome de Jó (ou síndrome de hiper-IgE), causada por mutações 
em STAT3 e é caracterizada pelo aumento da susceptibilidade a infecções fúngicas cutâneas e 
bacterianas. Os pacientes apresentam múltiplos abscessos bacterianos e fúngicos da pele, 
assemelhando-se aos relatos bíblicos das punições vistas em Jó. As respostas TH17 defeituosas 
também estão associados à candidíase mucocutânea crônica. 
• As células TH1 e TH17 funcionam cooperativamente na eliminação de microrganismos mediada 
pelos fagócitos na imunidade celular. 
• As células TH17 contribuem para a patogênese de muitas doenças inflamatórias.