Funções dos Linfócitos T - Mecanismos Efetores

Prévia do material em texto

Funções dos Linfócitos T: Mecanismos Efetores
Tipos de Reações Imunológicas Mediadas Por Células:
● Diferentes populações de linfócitos T evoluíram para combater diferentes tipos de patógenos infecciosos.
● IMPORTANTE: A linhagem das células T efetoras CD4+ combinam o reconhecimento específico dos Mi-Or com o recrutamento e a ativação de outros leucócitos que então destroem os Mi-Or.
● IMPORTANTE: A natureza dos leucócitos que são recrutados e ativados é determinado pelos subtipos de células T efetoras CD4+ que são induzidas nas respostas imunológicas adaptativas nascentes.
● A resposta imunológica adaptativa aos Mi-Or que são fagocitados e vivem dentro dos fagossomos dos macrófagos é mediada pelas células Th1, que reconhecem antígenos microbianos e ativam os macrófagos para destruir os Mi-Or ingeridos.
● As respostas aos Mi-Or extracelulares, incluindo muitos fungos e bactérias, é mediado pelas células Th17. Com o recrutamento de Neutrófilos. Neutrófilos e alguns monócitos
● As respostas aos parasitas helmintos é mediada pelas células Th2. Que estimula a produção de IgE, que por sua vez se ligam aos helmintos, e ativam os eosinófilos e mastócitos para elimina-los (atividade degranular, de liberar conteúdo do seu interior para destruir o patógeno).
● Importante: As respostas imunológicas adaptativas aos Mi-Or que infectam o citoplasma de diversos tipos celulares (incluindo células não fagocíticas) e se replicam nele, é mediado pelos linfócitos T CD8 citotóxicos (CTL), que matam as células infectadas e eliminam os reservatórios de infecção. Ex: Tuberculose, Toxoplasmose, Leishmaniose e Doença de chagas. Tem essa atuação em contrapartida, pois se o microrganismo vive dentro do macrófago, ele pode não dar conta, porque o microrganismo tem mecanismos de escape. Ai as células CD8 citotóxicas entram em ação e são fundamentais, dão tiros letais que leva a morte da célula infectada por apoptose. 
● As respostas imunológicas mediadas por células (CD4 e CD8) consistem no desenvolvimento de células T efetoras a partir de células virgens nos órgãos linfoides secundários (local de ativação). E na migração dessas células T efetoras e de outros leucócitos para o sítio de infecção, via quimiocinas e moléculas de adesão afim de destruir os Mi-Or.
A figura mostra um gânglio linfático, que é um tecido linfoide secundário, o local de ativação dessas células CD4 e CD8. Ali tem todos os 3 sinais necessários para a ativação das células virgens e quem cumpre esse papel com maestria são as células dendríticas, fazem a ponte entre a resposta inata e adaptativa, possuem todas as ferramentas necessárias para ativar uma célula virgem. Após a ativação as células sofrem expansão clonal e se diferenciam em clones específicos para aquele antígeno. Irão migrar via sistema linfático e grande circulação e chegar até o sítio onde está acontecendo a infecção. Nesse local essas células irão auxiliar outros tipos celulares no caso da CD4 e a CD8 darão tiros letais. Tudo isso para erradicar os microrganismos. Causando um processo inflamatório no local afim de debela-los. 
Funções Efetoras das Células Th1:
● A principal função das células Th1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir os Mi-Or.
● Citocinas produzidas Th1: a citocina de assinatura é o IFN-y, mas produzem também TNF-α e algumas outras citocinas e quimiocinas.
● O IFN-y é a principal citocina de ativação clássica de macrófagos e têm funções críticas na defesa contra Mi-Or intracelulares.
● O IFN-y ativa os macrófagos para matarem os Mi-Or fagocitados, a marca dos Macrófagos ativados classicamente (M1).
Na figura vemos tem a célula T virgem sendo ativada por uma célula dendritica, se diferencia no subtipo Th1 que produzirá a citocina de assinatura interferon gama. Esse IFN-y auxilia o macrófago e ativa classicamente, com isso ele ficará com seu potencial microbicida mais potente o que leva a morte dos microrganismos, aumenta a eficácia na morte. Essa célula Th1 também pode auxiliar na célula B da mesma forma, muda a transformação dela de IgM (o anticorpo de primeira linha, que ela produz automaticamente) em IgG, que também é dependente de interferon gama. A IgG será importantíssima para ativar a via clássica do complemento e para opsonizar microrganismos para que sejam fagocitados. Os dois mecanismos contribuem para a culminação da ativação do potencial de destruição dos macrófagos. 
● O IFN-y também atua nas células B para promover a mudança de certas subclasses de IgG, e para inibir mudança para o isotipo como IgE, dependente de IL-4.
● O IFN-y promove a diferenciação no subtipo Th1 e inibe a diferenciação de células Th2 e Th17.
● A presença do IFN-y estimula a expressão de diversas proteínas diferentes que contribuem para o aprimoramento da apresentação de antígenos. Como por exemplos, o MHC e B7.
A ativação clássica de macrófagos mediada por Th1 e a morte de Mi-Or fagocitados:
● As células Th1 CD4+ ativam os macrófagos com sinais mediados por contatos entre as interações CD40L/CD40 (é também uma molécula coestimulatória, dá sinais para que essa célula CD4 produza citocina, que atuará no macrófago) e pelo IFN-y.
● A importância da via CD40 na imunidade mediada por células é exemplificada pelos defeitos imunológicos nos seres humanos com mutação no CD40L (síndrome de hiper IgM ligado ao X). Caracterizados por deficiência graves na imunidade contra Mi-Or intracelulares. O qual leva crianças a sucumbirem à infecções. Ex: pelo patógeno Pneumocytis jiroveci. Essa molécula CD40L também é importante para as células B mudarem de classe, e com a mutação o indivíduo só produz IgM, não consegue mudar de classe. 
● Os macrófagos ativados matam os Mi-Or fagocitados, principalmente pela ação de espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossômicas (elastase e catepsina G).
● Os macrófagos também estimulam a inflamação por meio da secreção de TNF-y, IL-1, quimiocinas e mediadores lipídicos de curta duração, como prostaglandina e leucotrienos (que tem papel na ativação endotelial).
● A via de ativação dos macrófagos pode ser chamada de clássica ou alternativa:
Th1 ativa os macrófagos clássicos M1, ativação clássica. O Th1 produz IFN-y, ativa classicamente os macrófagos que aumentam sua atividade microbicida na fagocitose e morte de várias bactérias e fungos. Além de produzir outras citocinas inflamatórias que vão conduzir a uma inflamação local. Essa resposta Th1 é importante para o combate ao parasita da Leishmaniose, Toxoplasmose e Doença de Chagas, havendo recuperação desses indivíduos é favorável aos hospedeiros, consegue enfrentar o parasito e controlar a infecção. 
Se tivermos uma resposta Th2 o hospedeiro já vai agir de forma diferente. Pois a Th2 produz citocinas que possuem a ativação alternativas dos macrófagos. Na ativação alternativa os macrófagos são M2, produz citocinas anti-inflamatórias (IL-10, TGF-beta) que tem efeito anti—inflamatório e se oponhe ao efeito inflamatório da Th1. TGF-beta é importantíssimo na cicatrização, conduzindo a um estado de fibrose, pelo depósito de colágeno. Com essa ativação alternativa ocorre a disseminação do parasita da Leishmaniose, Toxoplasmose e Doença de Chagas, com infecção disseminada, causando dando e doença ativa. 
● Ex: A resistência do hospedeiro a infecção (combate) está associado à ativação de Th1 específicas para Leishmania major, que produz IFN-y, ativando MØ classicamente para destruir parasitas intracelulares. Em contraste a ativação das Th2, resulta no aumento da sobrevivência do parasito e exacerbação da lesão. Devido a ação das citocinas supressoras (anti-inflamatórias) da resposta Th2 mediada pelos MØ alternativos.
A resposta Th2 - ativação alternativa dos macrófagos inibe a ativação clássica de macrófagos (pelas citocinas produzidas por Th2) e é a clássica que debela o parasito. Indivíduo que está tendo resposta a Th2 jamais terá resposta Th1, a citocina de um subtipo inibe a ativação de outro subtipo. 
Indivíduos que montam resposta Th2 sucumbem com infecções por esses parasitos que tem ciclo intracelular.● Granulomas se formam quando um patógeno intracelular ou seus constituintes não podem ser totalmente eliminados:
● A inflamação granulomatosa é uma inflamação crônica, em tais reações, as células T ativadas, e os macrófagos, continuam a produzir CITOCINAS E FATORES DE CRESCIMENTO, que amplificam as reações de ambas as células e progressivamente modificam o ambiente tecidual, levando a um ciclo de lesão tecidual (fibrose). Uma tentativa de aprisionar o microrganismo naquele local para que não infecte outro tecido, mas ao fazer isso traz dano tecidual ao local, podendo levar o tecido a perder sua função.
Temos um granuloma Th1 que vai ser resposta a Th1, terá produção de interferon gama que ativa macrófagos, então aumenta a atividade microbicida dos macrófagos para que debelem o microrganismo intracelular. Começa a chegar muitos macrófagos naquele microambiente que começarão a fagocitar, só que o microrganismo consegue viver dentro dele e vira um ciclo vicioso, infectando os macrófagos recém chegado. Os macrófagos podem começar a se fundir uns com os outros, formando células gigantes. 
● Este tipo de inflamação é uma resposta característica a alguns Mi-Or resistentes, como M. tuberculosis (tuberculose), Leishmania e alguns fungos. Representando uma inflamação crônica com fibrose.
Funções das Células Th2:
● As células Th2 estimulam as reações mediadas por imunoglobulinas do tipo IgE e eosinófilos que servem para erradicar infecções helmínticas.
● Os helmintos são muito grandes para serem fagocitados por neutrófilos e macrófagos e também podem ser muito mais resistentes às atividades microbicidas. Ex: Strongyloides stercoralis. 
● Portanto se fez necessário a elaboração de mecanismos especiais para a defesa contra infecções helmínticas.
● A estratégia das Th2 é a secreção de citocinas como IL-4 (induz as respostas das IgE), IL-5 (ativa os eosinófilos) e IL-13 (com funções múltiplas), que trabalham em conjunto para erradicar as infecções helmínticas.
Citocinas produzidas pelas Th2:
● A IL-4 é o maior estímulo para a produção de IgE (mudança de classe) e para o desenvolvimento de células Th2 (pois IgE que sinaliza nos helmintos para que os leucócitos desse tipo de resposta que são os eosinófilos e mastócitos consigam reconhecer seu alvo e então podem degranular), citocina de assinatura.
● A IL-13 é estruturalmente e funcionalmente semelhante a IL-4. 
● A IL-4 em conjunto com a IL-13 atuam para gerar a ativação alternativa de macrófagos.
● A IL-5 é um ativador de eosinófilos (estimula o crescimento e sua diferenciação) e está envolvido na inflamação eosinofílica.
É isso que vemos na figura, tem o helminto infectando, a célula dendrítica reconhece produtos desse helminto, irão fagocitar e apresentar para as células CD4. Essa resposta Th2 é sem muita inflamação porque os helmintos não dão muitos sinais e tem alguns mecanismos de escape, não tem processo inflamatório clássico. Tem a IL-4 que consegue ativar a célula CD4 virgem no subtipo Th2 que continua produzindo além de outras citocinas de assinatura, a IL-4. 
O Th2 vai auxiliar uma célula B, a IL-4 induz mudança de classe para célula B produzir IgE. A IgE produzida vai se ligar ao helminto que ficará coberto de IgE e os mastócitos irão reconhecer esses IgE e tipo que “acorda” e degranula, libera todo o seu conteúdo que é super lesivo a parede dos helmintos. Os eosinófilos a mesma coisa, porém irão responder a outra citocina de assinatura, a IL-5, que recruta os eosinófilos que também reconhecerão helmintos opsonizados por IgE, quando reconhece o IgE ativa imediatamente e libera o conteúdo/grânulos que são enzimas que destroem os helmintos.
E a IL-4 junto com a IL-13 trabalham em conjunto para aumentar a secreção de muco no intestino e o peristaltismo, para nos proteger e nos livrar de infecções por helmintos. E as duas também ativam alternativamente os macrófagos M2 – são anti-inflamatórios, aumento de fibrose e cicatrização do tecido. Com isso os helmintos já possuem um ambiente todo favorável a eles, inclusive a produção de citocinas anti-inflamatórias pelos macrófagos M2. Por isso que é difícil detectar uma infecção por helmintos, quando descobre já está no estágio com grande quantidade do agente.
O auxílio das células CD4 Th2 seria principalmente sob mastócitos, eosinófilos, além de células epiteliais intestinais e os macrófagos M2. 
Papel das células Th2 na defesa do hospedeiro
● Reações mediadas pela IgE e por eosinófilos
● Na imagem mostra eosinófilos (na periferia, em volta) atacando uma larva do esquistossoma no soro de um paciente infectado.
Somente os helmintos marcados com IgE faz com que os eosinófilos e mastócitos degranulem.
● Componentes dos grânulos dos eosinófilos
Ativação dos mastócitos:
Na imagem tem os componentes efetores dos mastócitos que degranulam via reconhecimento de IgE que estão no helminto. E todos esses nomes ali causam danos ao tegumento dos helmintos.
● Os mastócitos são ativados através de suas ligações à helmintos revestidos com IgE, via receptores Fc de alta afinidade dos mastócitos. O que leva a Liberação do conteúdo de seus grânulos, como aminas vasoativas e também a secreção de TNF, quimiocinas e mediadores lipídicos. Todos os quais induzem inflamação e ajudam a destruir os parasitas.
Imunidade de barreira:
● A IL-13 estimula a PRODUÇÃO DE MUCO pelas células epiteliais intestinais e a IL-4 e IL-13 podem também estimular o PERISTALTISMO gastrointestinal.
Funções das Células Th17:
● As células Th17 secretam citocinas que recrutam leucócitos, principalmente neutrófilos, para os sítios de infecção. 
● Os neutrófilos são importantes no mecanismo de defesa contra bactérias e fungos extracelulares. As Th17 desempenham um papel crucial no recrutamento de NEUTRÓFILOS.
Citocinas Produzidas pelas Th17:
● A maioria das ações inflamatórias dessas células é mediada pela IL-17, além de outras citocinas.
● A IL-17 induz às reações inflamatórias ricas em NEUTRÓFILOS, e em menor número MONÓCITOS.
Irá produzir outras citocinas TNF, IL-1, IL-6, fatores de crescimento e fatores estimuladores de colônias de neutrófilos. Essas células irão migrar e cumprir seu papel também na fagocitose.
● A IL-17 estimula a produção de SUBSTÂNCIAS ANTIMICROBIANAS, incluindo DEFENCINAS.
● A IL-22 aumenta a produção de peptídeos antimicrobianos nos tecidos epiteliais, especialmente na pele, mucosas e trato gastrointestinal, serve para manter a integridade epitelial através da FUNÇÃO DE BARREIRA, estimulando o reparo. Além de produção de defencinas, como também pela produção de muco e justaposição aumentada das células epiteliais.
● Papel da Th17 – a principal função efetora é induzir a INFLAMAÇÃO NEUTROFÍLICA, que serve para destruir bactérias e fungos extracelulares.
● Nota: a importância do papel da Th17 é observada pela doença hereditária chamada de Síndrome de Jó. Caracterizada pelo aumento da suscetibilidade às infecções fúngicas e bacterianas cutâneas, provocada por mutações no fator de transcrição STAT3, essencial para o desenvolvimento das células Th17.
● Nota: as Th17 são também importantes na patogenia de muitas doenças inflamatórias, como PSORÍASE, DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL, ARTRITE REUMATOIDE E ESCLEROSE MÚLTIPLA.
● Nota: pesquisas com anticorpos que bloqueiem o desenvolvimento e a funções das Th17 estão em desenvolvimento para várias dessas doenças citadas acima.
O intestino é porta de entrada para muitos microrganismos, se não tivesse resposta Th17 lá, você estaria sendo infectado o tempo todo. Local de intensa inflamação fisiológica. Ele funciona muito bem, os microrganismos não conseguem debelar esse tipo de resposta tão facilmente.