Histamina e anti-histamínicos

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HISTAMINA E ANTI-HISMÍNICOS
HISTAMINA
· A histamina é um autacoide/autocoide. São moléculas que vão atuar em si mesmas para remediar alguma situação. Existem diversas classes: serotonina, eicosanoides, NO, angiotensina, neurotensina, endotelinas, cininas, entre outras. Agem de maneira parácrina (nas células do entorno), sendo uma sinalização próxima e não muito precisa. 
· Ação primariamente paracrina
· Quando temos uma reação imune muito intensa com grande liberação de histamina, podemos ter uma sinalização sistêmica ao invés de somente parácrina, porque vai ter tanta histamina no espaço extracelular que ela vai vazar para corrente sanguínea causada pela degranulação de mastócitos.
· A histamina tem esse nome por ser a “amina dos tecidos”, descrita por Henry H. Dale e P. P. Laidlaw em 1910.
· É um mediador da inflamação, anafilaxia e secreção ácida do estômago. Ela tem um efeito menor na inflamação porque as prostaglandinas são mais importantes. Porém, na anafilaxia (síndrome generalizada de hipersensibilidade) e a secreção ácida do estômago são fortemente moduladas pela histamina. H2 importantes. 
· Funciona como neurotransmissor secretada por hormônios histaminérgicos em outros neurônios ou em células efetoras. Eles estão no núcleo tuberomamilar, córtex cerebral em geral, cerebelo e núcleos da base, sendo muito importantes nos centros de atenção, apetite, sono e vigília. 
· A histamina tem 4 receptores identificados: H1, H2, H3 e H4, sendo a maior afinidade pelo H3 e depois pelo H4.
· Vários venenos de plantas, insetos e bactérias possuem histamina.
· Armazenada em mastócitos (tecidos) e basófilos (sangue). 
PRODUÇÃO E ARMAZENAMENTO
· No nosso corpo, ela é principalmente produzida e armazenada por mastócitos nos tecidos e no sangue é armazenada pelos basófilos. Ou seja, pessoas com doenças alérgicas possivelmente terão aumento dos basófilos no sangue.
· Há produção de histamina em todo o corpo, mas existe maior concentração na pele, mucosas brônquicas e mucosas intestinais.
· A histamina é formada pela descarboxilação da histidina por ação da enzima L-histidina descarboxilase. Isso é importante porque temos algumas bactérias no TGI que produzem essas enzimas, então quando comemos algo rico em histidina, temos uma reação desagradável na luz do intestino.
· A histamina produzida é armazenada em grânulos secretórios nos basófilos (sangue) e mastócitos (tecido). Eles ficam armazenados esperando um estímulo para serem liberados no meio extracelular. Esses grânulos são produzidos constitutivamente e têm reposição relativamente lenta. 
· A histamina vai ter 2 vias principais de metabolismo e degradação: via da diaminoxidase e via de n-metiltransferase, que é a principal. Nessa última, há formação de n-metil-histamina, que é usada para dosagem em testes para poder saber se há aumento de histamina no organismo da pessoa. Sofre acúmulo quando usada com inibidores da MAO.
· Pode ser usada como marcador (rever essa parte) 
LIBERAÇÃO
· A principal forma de liberar histamina é de forma imunológica, através da ligação de antígenos com IgE na superfície dos mastócitos e basófilos, sendo responsável pela hipersensibilidade imediata (tipo I). também é importante na patologia dos indivíduos atópicos (pessoas que produzem as IgE contra antígenos que são comumente inalados que estão presentes no ar normalmente), gerando predisposição para rinite, asma e dermatite atópica.
· A degranulação ocorre pela ativação da fosfolipase C, ativando a síntese de trifosfato de inositol (IP3) e elevação dos níveis intracelulares de cálcio, que vai ajudar a puxar as vesículas para fazer a incorporação da membrana celular e degranular. Também tem ativação de fosfolipase A2, gerando produção e liberação de leucotrienos, importante principalmente na asma. Os receptores 2 (epinefrina) adrenérgicos atuam inibindo a degranulação, sendo o principal fármaco para situações de emergência em situações anafiláticas graves.
· Pode ter liberação promovida por fármacos como os alcaloides (morfina), que agem diretamente na célula para causar a degranulação, assim como o curare, alguns antibióticos (vancomicina e polimixina B) e contrastes radiológicos, sendo um mecanismo não imunológico, ocorre diretamente na célula. Esses fármacos também podem causar reações de hipersensibilidade, reações alérgicas, gerando liberação imunológica mesmo assim.
· A liberação promovida por antígenos alimentares é muito comum, sendo os mais vistos: amendoim, ovos, laticínios, grãos, frutos do mar, entre muitos outros.
· Não confundir alergia ao leite de vaca com intolerância a lactose!!! A intolerância não causa liberação de histamina. 
· A sua liberação também pode ser estimulada por substâncias endógenas, como bradicinina, calidina e substância P (agente potencializador da dor, é o que dá coceira).
· Outros mecanismos estimulantes: luz solar, frio e colinérgico.
· IMAGEM: mostra as vias de ativação da degranulação. O raiozinho indica que não se sabe direito qual o mecanismo de ativação daquelas substâncias.
· A variabilidade das reações é muito imprevisível entre pessoas diferentes e com a própria pessoa também, pois pode variar com a idade REAÇÃO IDIOSINCRÁTICA
RECEPTORES
· Os receptores da histamina são acoplados à proteína G (metabotrópicos), sendo 4 famílias de receptores (H 1, 2, 3 e 4).
· H1: presente principalmente no músculo liso, células endoteliais e SNC.
· H2: presentas nas células gástricas parietais, músculo liso, músculo cardíaco, mastócitos e SNC.
· H3: presente no SNC.
· H4: presente no SNC e células de origem hematopoiética.
· Os receptores H1 e H2 são amplamente distribuídos nos tecidos periféricos (pele, vasos e mucosas) e no SNC, e produzem efeito locais e sistêmicos.
· Os receptores H3 e H4 localizados no SNC, principalmente nos núcleos da base, hipocampo e córtex cerebral. Eles modulam a liberação de outros NTs, ou seja, condução sináptica. Quando inibe, pode ter alteração de cognição/atraso de desenvolvimento. 
AÇÕES
Sistema circulatório
· Dilatação dos vasos de resistência (arteríolas) 
· Muda a distribuição de sangue pelo corpo
· Envolve receptores H1 (mais afinidade, está no endotélio) e H2
· Os receptores H1 endoteliais ativam a eNOS com produção de NO, gerando relaxamento imediato
· Os receptores H2 de músculos lisos agem pela via do cAMP, promovendo um relaxamento mais lento e persistente
· Constrição de grandes vasos, como as artérias coronárias 
· Aumento da permeabilidade capilar
· Mediado por receptores H1 endoteliais
· Ocorre principalmente em vênulas pós-capilares
· Causa extravasamento do plasma para os espaços
· Aumenta o fluxo linfático, causando edema (importante poque pode haver edema na laringe e a pessoa não consegue respirar.
· Recruta leucócitos circulantes, facilita a diapedese, rolamento de leucocitos na parede dos vasos... 
· Aumenta a forma contrátil do coração, facilitando a entrada de cálcio
· Acelera da FC
· Retarda a condução atrioventricular 
· Aumenta a automaticidade, aumenta a capacidade do cardiomiócito de se autocontrair, podendo gerar focos de arritmia
· Em altas doses, a histamina é ARRITMOGÊNICA!!!
· O resultado de tudo geralmente é a redução aguda da PA
· Importante na anafilaxia sistêmica, porque a pessoa vai precisar de reposição volêmica senão terá choque circulatório 
Músculos lisos extravasculares
· Pode causar principalmente contração – principalmente dos brônquios
· Importante na patogênese da broncoconstrição em pacientes com asma
· Resposta variável ou desprezível em outros locais
Terminações nervosas periféricas
· Na epiderme causa prurido
· Na derme causa dor e prurido
· Quando ocorre nos aferentes e eferentes autonômicos gera vermelhidão 
· A histamina pode simular uma reação inflamatória!!!
Sistema nervoso central
· Regulação do ciclo sono-vigília – ritmo circadiano
· Inibe o apetite (H1)
· Estimulam a atenção (H1)
· Outras funções: imunidade, aprendizagem, memória (por conta dos receptores no hipocampo, atenção às crianças e idoso), ingestão de líquidos e temperatura corporal (sãomenos intensas)
Secreção ácida no estômago (H2)
· Estimula a secreção pelas células parietais
· Aumenta a secreção de pepsina e FI
· Modulada por gastrina e pelo nervo vago
Outras glândulas exócrinas
· Pode estimular a secreção das glândulas salivares e lacrimais
IMPORTÂNCIA CLÍNICA
· Existem testes diagnósticos para ver a hiper-reatividade brônquica em pacientes com sintomas asmáticos atípicos. Inala-se histamina em doses muito baixas. Também usado como controle positivo em testes alérgicos (solução salina, controle negativo, e histamina).
· Sem uso terapêutico, não tem um análogo sintético para tal.
TOXICIDADE ORAL 
· Ocorre mais comumente ao inferir peixes deteriorados, como atum. Pode ocorrer após ingestão de vinho tinto
· Grandes quantidades de histidina são descarboxiladas por bactérias no TGI, causando náuseas, vômitos, cefaleia, rubor, sudorese, distensão abdominal e gases.
ANTI-HISTAMÍNICOS
CROMONAS
· Estabilizadores de mastócitos, fazem eles desagranular menos
· Cromoglicato (cromolin) e nedocromil. São usados por via inalatória, para doenças que afetam as arvores brônquicas 
· Não possuem efeito broncodilatator
· Estão caindo em desuso, pois existem outros fármacos muito mais eficazes do que esses
AGONISTAS INVERSOS (ANTI-HISTAMÍNICOS)
· A histamina possui uma atividade constitutiva. Os agonistas inversos se ligam ao receptor e bloqueiam a sua atividade constitutiva 
· Podem ser antagonistas dos receptores H1 ou H2, com alto grau de seletividade. 
· A maioria dos anti-histamínicos H1 possui ação semelhante, ou seja, funcionam no receptor de maneira muito parecida, a diferença geralmente se dá na capacidade de atravessar mais ou menos a barreira hematoencefálica
· A maioria é metabolizada no fígado por isoformas do citocromo P450, o que pode interferir em reações cruzadas (interações medicamentosas)
ANTI-HISTAMÍNICOS H1
· Geralmente bem absorvidos pela via oral
· Concentração plasmática máxima em 2 a 3 horas
· Amplamente distribuídos, agem no corpo inteiro
· Podem induzir CYPs, ou seja, produzir mais alguma isoforma, e se ela estiver metabolizando outro fármaco, ele pode perder o efeito
· Efeitos farmacológicos:
· Músculo liso – pouca ou nenhuma atividade na broncoconstrição alérgica, (antagonistas H1) inibem os efeitos vasodilatadores rápidos pela ação endotelial, (anatgosnista H2) auxiliam a reduzir a vasodilatação tardia, agindo diretamente na musculatura lisa
· Permeabilidade capilar – antagosnistas H1 bloqueiam o extravasamento de plasma, suprimem a formação de edema e reações urticariformes suprimindo a reação tríplice da injeção intradérmica, então não pode tomar anti-histamínico antes de testes alérgicos 
· Glândulas exócrinas – inibem secreções salivares e lacrimais
· Reações de hipersensibilidade imediata – trata anafilaxia e alergia. Bom efeito na supressão do edema e prurido, tendo um menor efeito contra a hipotensão, sendo que casos graves podem requerer duplo bloqueio (H1 e H2) e outros agentes como a epinefrina
· SNC – diminui atenção, tempo de reação e aumento da sonolência. Pode causar reação paradoxal, a pessoa fica inquieta, nervosa, e pode causar convulsões (mais frequentes em crianças e casos e overdose, mas é incomum). Existe uma grande variabilidade de efeitos, algumas pessoas não sentem nada, outras ficam com muito sono e outras ficam muito agitadas, mas o esperado é a sonolência ao tomar anti-histamínicos de 1ª geração. Não devem ser utilizados antes de dirigir, utilizar máquinas pesadas ou executar atividades que requerem atenção. Os efeitos podem permanecer após o despertar (ressaca). O antagonismo H1 de longo prazo pode levar ao aumento de peso, como alguns antidepressivos e antipsicóticos
· Efeitos anticolinérgicos – inibem respostas à ach mediadas por receptores muscarínicos, são úteis no tratamento da cinetose (enjoo por causa de movimento) e presentes nos fármacos mais antigos
· Efeito anestésico local – altas concentrações necessárias, não têm importância clínica
· Atenção!!! Paciente com lábio inferior inchado indica que a garganta também está inchando.
São divididos em 1ª e 2ª geração: a 2ª geração dificilmente penetra no SNC por ficar ionizado em meio fisiológico, e tem poucas propriedades antimuscarínicas. 
Por exemplo, para prevenir uma cinetose, preciso usar um de 1ª geração porque preciso dos efeitos no SNC, assim como quando preciso usar o anti-histamínico para ajudar a pessoa a dormir. Em compensação, os de 2ª geração são preferidos quando quero evitar os efeitos do SNC.
TABELA: todos são de 1ª geração. Reassitir essa parte. 
TABELA: todos são de 2ª geração, não têm para injetar porque os efeitos no SNC não são desejados e na emergência são mais usados os de 1ª geração. A loratadina (claritin) é muito cômoda por ser apenas 1 dose por dia e ela dificilmente dá sono, tem muito menos efeitos centrais.
Indicações terapêuticas - reassistir
· Doenças alérgicas como rinite, urticária e conjuntivite alérgica 
· Faz um tratamento sintomático
· Menos eficazes com exposições a grandes quantidades ou quantidades continuadas ao alérgeno
· Anafilaxia sistêmica – são coadjuvantes, a principal é a epinefrina 
· Cinetose e vertigem – são menos eficazes que a escopolamina, mas a prometazina é o agente mais potente, e o dimenidrinato e a meclizina também podem ser usadas, têm menos efeitos adversos, mas não são tão eficazes
· Podem ser usados como hipnóticos, por conta da sonolência (1 geração)
Efeitos adversos
· Sedação – deve ter cuidado pois tem efeitos aditivos com álcool e outros depressores do SNC
· Outras ações adversas centrais – tonturas, tinido, lassidão, perda da coordenação motora, fadiga, borramento visual, diplopia, euforia, nervosismo, insônia e tremores
· TGI – perda do apetite, náuseas, vômitos, desconforto epigástrico e constipação ou diarreia
· Antimuscarínicos – boca seca, retenção urinaria e disúria
· Teratogênese – azelastina, hidroxizina e fexofenadina (Allegra) são teratogênicos, evitar em mulheres férteis e nunca prescrever para mulheres gravidas. Os seguros são clorfeniramina, loratadina e difenidramina. Eles podem ser secretados no leite materno
Intoxicação aguda
· Quadro clínico – alucinações, excitação, ataxia, perda da coordenação motora, atetose, convulsão, pupilas fixas e dilatadas com face ruborizada, taquicardia sinusal, retenção urinaria, boca seca e febre
· Casos graves podem cursar com coma, colapso cardiorrespiratório e morte
· Tratamento – faz-se medidas de suporte, pois não existe um antídoto específico
Populações especiais
· 2ª geração preferida, principalmente para idosos, por menor risco de déficit cognitivo, menor sedação. Usar doses mais baixas
· Não devem ser usados para tratamento de tosse e resfriados, especialmente em crianças
· Atenção para quase são aprovados para uso pediátrico 
Características principais
· Doxepina – usada como ATC, está associada a efeitos anticolinérgicos. Não é tão importante. 
· Difenidramina – sedação importante com atividade antimuscarínica considerável
· Clorfeniramina – um pouco menos de tendência a causar sedação, a estimulação paradoxal do SNC é mais comum. A referência é o Polaramine
· Prometazina – sedação importante, alta atividade anticolinérgica, boa atividade antiemética (muito boa para cinetose) – fernegan. 
· Cetotifeno (2ª geração) – tem atividade estabilizadora de mastócitos, o que é meio irrelevante clinicamente
· Cetirizina (2ª geração) – efeitos anticolinérgicos mínimos, pouca sedação
· Loratadina (2ª geração) – raros ou sem efeitos anticolinérgicos, sedação mínima, seguro na gestação, posologia cômoda (1 vez ao dia)
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
· Usado para tratamento de estados de hipersecreção ácida do estômago. Hoje em dia são mais usados os inibidores da bomba de prótons para tal. 
· São adjuvantes no tratamento da anafilaxia. Exemplos: cimetidina e ranitidina.
· O FDA solicitou em abril de 2020 a remoção de todos os produtos com ranitidina do mercado nos EUA porque foi encontrado um contaminante que é um potencial carcinogênio.