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SUMÁRIO 1. Introdução ..................................................................... 3 2. Fisiopatologia .............................................................. 3 3. Sepsis-2 e Sepsis-3 ................................................. 5 4. Abordagem Diagnóstica .......................................10 5. Abordagem Terapêutica .......................................12 Referências Bibliográficas .........................................15 3SEPSE 1. INTRODUÇÃO Sempre que o nosso corpo é invadi- do por algum microrganismo, quem se encarrega por resolver o problema é o Sistema Imunológico. No entanto, em alguns casos, a resposta imune pode se dar de forma tão exacerbada que acaba sendo mais danosa para o corpo do que a própria infecção. São justamente esses casos que nós cha- mamos de Sepse! E a Sepse, também conhecida popu- larmente como “Infecção Generaliza- da”, é uma condição muito prevalen- te no meio médico. Só nos EUA, ela é responsável por cerca de 750 mil casos por ano, gerando um gasto que fica em torno de 16 bilhões de dólares. Já no Brasil, mais especifica- mente, a Sepse parece estar presente em cerca de 25% dos pacientes em UTIs, sendo que a sua taxa de mor- talidade fica em torno de 50%. A partir disso, a gente consegue perce- ber que a Sepse é uma condição muito comum na prática e, por isso, nós pre- cisamos aprender como deve ser feito o manejo dos pacientes nesse quadro. Mas para isso, vamos começar pelo co- meço e entender , antes de tudo , como é a fisiopatologia da Sepse. CONCEITO! A sepse corresponde a uma reação inflamatória desregulada , secundária a uma infecção (suspeitada ou diagnosticada) que se associa com disfunção orgânica ameaçadora à vida. 2. FISIOPATOLOGIA Pois bem… Toda vez que um micror- ganismo antigênico invade nosso cor- po, ele vai ser exposto aos mecanis- mos imunológicos inatos e adquiridos que terão o objetivo de nos proteger. Contudo, no caso da Sepse, como já comentamos, a resposta imunológi- ca se dá de forma exacerbada e isso também traz prejuízos. O que acontece é o seguinte: o pa- ciente adquire uma infecção - nor- malmente no trato respiratório, mas também é comum que seja no urinário ou no digestório - e, a partir daí, inicia uma produção exacerbada de me- diadores pró-inflamatórios. Dentre esses, os mais expressivos são as citocinas TNF-α e a IL-1, que estão muito associadas ao desenvolvimen- to de Sepse. Mas além disso também há produção de prostaciclinas, trom- boxanos, leucotrienos, óxido nítrico, fator de ativação plaquetária (PAF), entre outros. Tudo isso, em grande quantidade, acaba caindo na circula- ção sanguínea e se disseminando por todo o corpo do paciente. Ou seja, em linhas gerais, a Sepse consiste em um processo infeccioso que, mesmo que localizado, provoca uma rea- ção inflamatória generalizada. E é justamente esse processo de in- flamação generalizado que acaba le- vando à disfunção de vários órgãos - o que também é característico da Sepse. Mas como isso ocorre? Não 4SEPSE tem segredo: a própria atividade infla- matória acaba levando à morte celu- lar. Nisso, vários sistemas podem ser acometidos, mas os mais comumente afetados são 2: o cardiovascular e o respiratório. Sistema Respiratório O pulmão é um dos órgãos mais aco- metidos durante um quadro de Sepse e isso se deve ao fato de a reação inflamatório nos capilares alveola- res levarem a uma lesão endotelial e consequente acúmulo de líquido nos espaços alveolares o que gera ede- ma e atrapalha o processo de trocas gasosas. Figura 1: Ilustração das trocas gasosas em quadros de edema pulmonar. Disponível em: https://bit.ly/2PY0nv8 Sistema Cardiovascular Com a inflamação generalizada, o pa- ciente também acaba apresentando uma importante vasodilatação peri- férica. Dessa forma, em uma primei- ra fase da doença, conhecida como “fase quente”, o coração tenta com- pensar o quadro aumentando seu débito cardíaco (DC), mas na maioria das vezes isso é insuficiente. Com toda essa sobrecarga, então, a doença costuma evoluir para a “fase fria”, na qual o corpo não consegue mais manter o DC aumentado e nem uma saturação periférica adequada (choque). É justamente para evitar essa evolu- ção deletéria da Sepse que devemos saber diagnosticar precocemente os pacientes acometidos e é justamente isso que vamos aprender aqui. Para tal, é importante que a gente tenha em mente que existem dois consen- sos sobre Sepse que podem ser em- pregados: o Sepsis-2 e o Sepsis-3. Dentre eles, o Sepsis-3 é o consenso mais atualizado, no entanto, o Sep- sis-2 traz conceitos que ainda são muitos relevantes na prática médica e por isso precisamos conhecer os dois. Então vamos lá. 5SEPSE 3. SEPSIS-2 E SEPSIS-3 Sepsis-2 Em 2002, o 2º Consenso Internacional sobre Sepse definiu que nós devería- mos abordar os pacientes classifican- do cada um deles em 4 categorias: • SIRS; • Sepse; MAPA MENTAL FISIOPATOLOGIA • TNF-α • IL-1 • NO2 • Prostaciclinas • PAF • Leucotrienos • Tromboxanos Processo inflamatório sistêmico Infecção Produção exacerbada mediadores pró- inflamatórios Liberação na corrente sanguínea Sistema respiratório Sistema circulatório Reação inflamatório capilar/alveolar Lesão endotelial Dificuldade de trocas gasosas Aumento da permeabilidade e edema Fase fria, sobrecarga exacerbada e DC não da conta (Choque) Fase quente, aumento do débito compensatório Reação inflamatória Vasodilatação periférica 6SEPSE • Sepse Grave; • Choque Séptico. A Síndrome da Resposta Inflama- tória Sistêmica (SIRS/SRIS) é uma condição em que o corpo apresenta uma reação inflamatória exacerbada e isso pode ser identificado caso o paciente tenha 2 ou mais dos seguin- tes critérios: CRITÉRIOS PARA SIRS (2 OU +) To > 38oC ou < 36oC FC > 90 bpm FR > 20irpm ou pC02 < 32mmHg Leucograma > 12.000 ou < 4.000 ou > 10% de bastões SE LIGA! Para avaliar SIRS observe que nós analisamos os dois principais siste- mas acometidos na sepse (cardiovascu- lar e respiratório) e também fatores rela- cionados ao próprio processo infeccioso (temperatura e leucograma). No entanto, é muito importante que a gente tenha mente que o termo “SIRS” é bastante inespecífico: ele só indica que o paciente tem uma resposta inflamatória exacerbada, mas isso pode ser por vários moti- vos como trauma, queimadura, is- quemia ou mesmo uma infecção. Em cima disso, o que o Sepsis-2 nos diz é que nós só devemos dizer que está em Sepse aquele paciente que apresenta um quadro de SIRS pro- veniente de um processo infeccioso. Daí, quando a gente entende isso, fica fácil de concluir que para podermos diagnosticar Sepse, vamos precisar de pelo menos 2 critérios da SIRS e mais um foco infeccioso diagnostica- do ou suspeitado. Beleza. Até aqui tá tudo tranquilo, mas como é que vamos definir que se trata, na verdade, de uma Sepse Grave? Então…por esse consenso, a gente deve classificar o paciente nessa categoria quando ele já esti- ver apresentando sinais de hipoper- fusão tecidual ou disfunção orgânica e a gente conclui quanto a isso se o paciente tiver ≥ 1 dos seguintes achados: CRITÉRIOS DE DISFUNÇÃO ORGÂNICA SEPSE GRAVE Hipotensão (Responsiva à reposição) Lactato elevado Debito urinário < 0,5mL/ Kg/h por 2h PaO2/FiO2 < 250 (ou 200 se pneumonia) Creatinina > 2mg/dL Bilirrubina total > 4mg/L Plaquetas < 12.000/mm³ INR > 1,5 1 2 3 4 7SEPSE Por fim, um quadro de Choque Sép- tico seria aquele em que o pacien- te apresenta uma Sepse Grave com hipotensão não responsiva à admi- nistração de volume, de modo que é necessário entrar com fármacos va- sopressores para manter uma PAM ≥ 65mmHg. Trata-se, então, de um choque distributivo em que anorma- lidades circulatórias, celulares e me- tabólicas são profundas o suficiente para aumentar substancialmente a mortalidade. Resumindo… SEPSIS-2 SIRS Reação inflamatória exacerbada Sepse SIRS + Infecção Sepse grave Sepse+ Hipoperfusão/Disfunção Choque séptico Sepse grave + Vasopressores Sepsis-3 Uma grande crítica que pairava sobre essa abordagem do Sepsis-2 era de que os parâmetros utilizados eram muito sensíveis, de modo que pacien- tes com algum processo infeccioso que nem fosse tão grave, acabavam sendo submetidos ao protocolo de tratamento para Sepse. Na intenção de resolver essa ques- tão, no ano de 2016 foi lançado o 3º Consenso Internacional, o famoso Sepsis-3, que atualizou a forma com que avaliamos os quadros de Sepse, realizando mudanças importantes como a retirada dos critérios de SIRS para definição de Sepse e também a extinção do termo “Sepse Grave”. Diante disso, também foi necessário redefinir o conceito de Sepse, que passou a ser uma infecção suspeita- da ou diagnosticada que se associa com disfunção orgânica ameaçado- ra à vida. Percebe como o Sepsis-3 deixa as coisas mais específicas? A partir dele, a Sepse deixa de ser apenas o processo infeccioso com inflamação generalizada e passa a já envolver evidências de disfunção dos órgãos, que antes só víamos na Sepse Gra- ve. Ou seja, o que esse consenso fez foi, basicamente, encarar como sepse apenas os quadros mais com- plicados! A partir disso, então, como a gen- te perdeu os critérios da SIRS, foi necessário lançar mão de alguma outra ferramenta para avaliar se o paciente está ou não em Sepse e é justamente daí que surge o SOFA (Sequential Organ Failure Assess- ment), um critério que define se há disfunção orgânica a partir de uma série de dados de cada um dos sis- temas orgânicos, como vemos na tabela abaixo. 8SEPSE Para cada sistema avaliado pelo SOFA, o paciente receberá uma pon- tuação que varia entre 0 e 4, de modo que, no final das contas, ele pode ficar com um escore de 0 a 24 pontos. E a gente vai definir que há disfunção quando o paciente tiver um aumento de 2 pontos no SOFA. SE LIGA! O que define a disfunção é o aumento de 2 pontos, então se o pa- ciente tiver alguma condição de base que confira alguma pontuação no SOFA, ele só terá evidência de disfunção se au- mentar 2 pontos em relação a essa pon- tuação prévia. Massa. Mas quando a gente olha para uma tabela dessas é inevitá- vel pensar 2 coisas. A primeira delas é: precisa gravar tudo isso? Não! O SOFA sempre vai estar disponí- SOFA ESCORE 0 1 2 3 4 PaO2/FiO2 ≥400 <400 <300 <200 com suporte venti- latório <100 com suporte venti- latório Plaquetas (103) ≥150 <150 <100 <50 <20 Bilirrubina <1,2 1,2-1,9 2-5,9 6-11,9 ≥12 Cardiovascular PAM ≤70 PAM <70 Dopamina <5 ou dobutami- na (qualquer dose) Dopamina (5,1-15) ou adrenalina ≤0,1 ou nora- drenalina ≤0,1 Dopamina >15 ou adre- nalina >0,1 ou noradrenalina >0,1 Glasgow 15 14-13 12-10 9-6 <6 Creatinina ou débito urinário (mL/dia) <1,2 1,2-1,9 2-3,4 3,5-4,9 ou DU <500 >5 ou DU <200 Tabela 1: SOFA - Sequential Organ Failure Assessment vel para consulta, então na prática a gente não precisa memorizar todos esses valores de referência, mas, por outro lado, conhecer quais são os parâmetros avaliados (bilirrubina, creatinina, etc.) é fundamental pois é isso que define quais exames vamos solicitar! E a segunda coisa que vem à nossa cabeça quando olhamos para o SOFA é que ele é uma escala complexa e realmente o SOFA não é uma ferra- menta prática que a gente consegue aplicar facilmente na abordagem de um paciente - até porque vamos pre- cisar do resultado de alguns exames, como acabamos de ver. Foi justamen- te por conta disso que se criou uma versão bem mais simplificada dele, o famoso: qSOFA (quickSOFA), que tem 3 critérios: 9SEPSE Hipotensão sistólica (≤ 100mmHg) Alteração de estado mental (GCS < 15) Taquipneia (≥ 22 ipm) ≥ 2 pontos indica disfunção orgânica - SOFA qSOFA O qSOFA se baseia em critérios clí- nicos para identificar a probabilidade de um paciente com infecção (ou pelo menos suspeita) ter um prognóstico ruim e aí, justamente por não preci- sar de testes laboratoriais, ele acaba sendo uma ferramenta mais simples, rápida e prática de ser aplicada. No entanto, apesar de alguns estudos apontarem que ele tem um valor pre- ditivo similar ao do SOFA, o qSO- FA não define diagnóstico! Assim, a gente admite que um qSOFA ≥ 2 pontos é um indicativo de disfunção e, por isso, o SOFA deve ser aplicado. Então já vimos que o Sepsis-3 tirou os conceitos de SIRS e Sepse Gra- ve, já entendemos a nova definição de Sepse e agora só nos resta atu- alizar o que é Choque Séptico. Pois bem… diante de todas essas altera- ções, o conceito de Choque Séptico acaba mudando por tabela, de modo que para definirmos que o paciente está com um quadro desses, ele pre- cisa de vasopressores para manter a pressão arterial média (PAM) igual ou maior que 65mmHg, como também deve apresentar uma hiperlactate- mia, o que corresponde a um lactato sérico superior a 2mmol/L (18mg/dL). SEPSIS-3 Sepse Infecção + Disfunção orgânica Choque séptico Sepse + Vasopressores + Hiperlactatemia MAPA MENTAL sepsis-2 sepsis -3 Sepse Sepsis - 2 Sepsis - 3 Infecção + SIRS • Febre/hipotermia • Taquicardia • Taquipneia ou hipocapnia • Leucocitose ou leucopenia Infecção + SOFA • PAM • PaO2/FiO2 • Bilirrubina • Creatinina/Debito urinário • Plaquetas • Escala de coma de Glasgow Disfunção orgânica • Hipotensão • Debito urinário/ Creatinina • Plaquetas/INR • Bilirrubina • PaO2/FiO2 • Hiperlactatemia Sepse grave CONCEITO NÃO EXISTE NO SEPSIS-3! A sepse é considerada uma doença grave por si só Sepse grave + hipotensão não responsiva à volume, necessitando de DVA para manter PAM ≥ 65mmHg Choque séptico Sepse + hipotensão não responsiva à volume, necessitando de DVA para manter PAM ≥ 65mmHg + Lactato > 2mmol/L (18mg/dL) Maior gravidade 10SEPSE 4. ABORDAGEM DIAGNÓSTICA Agora que já estamos dominando os conceitos atuais e antigos no que tan- ge à Sepse, vamos começar a aplicar isso na prática e sistematizar como é que deve ser a nossa abordagem para com esses pacientes. Pois bem…a primeira coisa que preci- samos ter em mente é o quadro clíni- co do paciente. De maneira prática, a apresentação da Sepse se dá de forma bastante inespecífica e os sintomas identificados costumam estar muito mais relacionados ao processo infec- cioso em curso. Dessa forma, os pa- cientes costumam se apresentar com taquicardia, taquipneia, alteração da temperatura (para mais ou para me- nos) e com a evolução do quadro po- dem começar a apresentar sinais de choque e disfunção orgânica. Reparou? Os principais sintomas que a gente identifica num paciente com Sepse são aqueles mesmos que compõem o critério para definir SIRS no Sepsis-2. É justamente por isso que o Instituto Latino Americano de Sepse (ILAS) propõe uma aborda- gem que mescla um pouco dos dois últimos Consensos Internacionais - até como forma de um compensar os pontos fracos do outro. Mas vamos com calma para entendermos todos os passos. Digamos que estamos avaliando um paciente e aí suspeitamos que ele esteja com alguma infecção. Diante disso, nós vamos pesquisar se há ≥ 2 critérios de SIRS e/ou se há disfun- ção orgânica. Se tiver, liga o alerta e começa a investigar Sepse. O próximo passo, então, é pensar no foco infeccioso. O paciente já tem uma infecção diagnosticada? Em não tendo, o quadro dele realmente nos permite sustentar essa suspeita? Se a resposta aqui for não, a gente vai atrás de um manejo fora do protocolo de Sepse, mas se a resposta for sim, 11SEPSE aí vamos nos aproximar um pouco mais do diagnóstico de Sepse. No en- tanto, antes de continuar o raciocínio, existem 2 tópicos muito importantes e que precisamos levar em conside- ração: • Cuidado de fim de vida; • Quadro sugestivo de doença atípi- ca - como dengue, malária e lep- tospirose. Nessas duas situações a gente vai in- terromper a investigação e cuidar do paciente por outro protocolo que não o de Sepse. No primeiro caso, inves- tindo em cuidadospaliativos para o SEPSIS-3 Sepse Infecção + Disfun- ção Orgânica Choque Séptico Sepse + Vasopressores + Hiperlactatemia paciente e no segundo tratando es- pecificamente a doença que ele apre- senta. Agora…se ele não se enquadrar em nenhuma dessas situações, aí nós va- mos continuar investigando Sepse e para isso temos que lembrar que o 3º Consenso Internacional restringiu um pouco as coisas, então para fechar o diagnóstico a gente precisa identificar se há disfunção orgânica através da aplicação do qSOFA. MAPA MENTAL: ABORDAGEM DIAGNÓSTICA Não Sim Sim Não Sim Não Sim Não, somente SIRS Sim Não Não Sim Presença de dois critérios de SIRS e/ou uma disfunção orgânica? Disfunção orgânica • Hipotensão: PAS ≤ 90mmHg • Sonolência, agitação, confusão ou coma • SatO2 ≤ 90%, necessidade de O2 ou dispneia • Diurese < 0,5mL/Kg/h Acionar equipe médica O paciente apresenta: Foco infeccioso suspeito ou confirmado?Finalizar protocolo Pacientes em cuidados de fim de vida? Continuar atendimento fora de protocolo sepse Quadro sugestivo de doenças atípicas (dengue, malária, leptospirose)? Paciente com disfunção orgânica? Seguimento ao atendimento em protocolo Sepse Paciente com qSOFA ≥ 2 Redobrar a atenção: Alto risco de óbito • Reavaliar o paciente a cada hora • Agilizar transferência para UTI sempre que possível Quadro clínico pouco sugestivo de sepse (IVAS, amigdalite ou pacientes sem fatores de risco? Continuar atendimento fora de protocolo sepse Manter a atenção, pois o paciente tem risco de vida 12SEPSE É nesse ponto do fluxograma que a ILAS propõe uma interação maior en- tre os dois últimos protocolos diag- nósticos de Sepse. Presta atenção: se nesse momento da abordagem a gente não identificasse disfunção or- gânica, o paciente não seria tratado como Sepse pelo Sepsis-3. No en- tanto, o fato dele ter uma SIRS com infecção suspeitada ou diagnosticada faria com que ele fosse tratado pelo Sepsis-2. Em cima disso, o que ILAS faz com esses casos em que há divergência diagnóstica entre o Sepsis-2 e o Sep- sis-3 é recorrer à clínica do paciente. Se ele tiver com um quadro infeccio- so que não seja sugestivo de Sepse - como uma infecção de via aérea superior (IVAS) ou uma amigdalite, por exemplo - a gente desconside- ra submeter o paciente ao protocolo de Sepse. Por outro lado, se o quadro dele te fizer suspeitar que há um risco grande dele evoluir com disfunção or- gânica nos próximos dias, aí podemos iniciar o protocolo de Sepse para ele. Levando em conta também, que cada instituição de saúde pode apresentar um protocolo de sepse diferente. 5. ABORDAGEM TERAPÊUTICA Uma vez tendo levantado a suspei- ta de Sepse, a gente deve manejar o paciente o mais rápido possível e isso envolve, logo de cara, monitorizá-lo e garantir acesso vascular, sendo que por esse nós já devemos colher os exames necessários para definir o SOFA, ou seja: Gasometria arterial Hemograma Plaquetograma Coagulograma Bilirrubina Creatinina Além disso, é importante investigar o foco infeccioso e por isso deve ser so- licitado também 2 hemoculturas de sítios diferentes e culturas de todos os sítios pertinentes. Esses exames precisam ser feitos antes do início da terapia medicamentosa, contudo, não podemos atrasar a conduta inicial es- perando o resultado! A antibioticoterapia deve ser insti- tuída de imediato (antes da primeira hora após o atendimento ao pacien- te), preferencialmente após a coleta das culturas – como dito anterior- mente. A cada hora de atraso no iní- cio na antibioticoterapia, a mortalida- de aumenta cerca de 4%. A escolha de qual medicação deve ser usada vai variar de acordo com o foco suspeito de infecção, uso prévio de antibióticos, internação recente, comorbidades e/ ou imunossupressão, dispositivos in- vasivos e os padrões de resistência dos microrganismos locais. A esco- lha inicial deve incluir uma cobertura de amplo espectro (com um único agente ou uma combinação de agen- tes), sendo que o espectro deve ser reduzido quando os patógenos tive- 13SEPSE rem sido isolados e as sensibilidades estabelecidas, ou quando a evolução clínica permitir. Sendo importante salientar que nem sempre é possí- vel isolar o patógeno na cultura, mas é importante realizar para guiar um possível tratamento posterior. Com base nisso, assim que forem co- lhidos os exames para investigação de foco, a gente deve iniciar o pacote de 1h proposto pela Campanha de Sobrevivência à Sepse em 2018. Basicamente, o que ele nos diz é que nós temos 1h desde a triagem do pa- ciente para realizar toda a abordagem inicial à Sepse. SAIBA MAIS Em 2018 foi proposto um pacote de 1 hora para a abordagem inicial da sepse. Cheque esse artigo se quiser se apro- fundar no tema: LEVY, Mitchell; et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ SIS Interna- tional Sepsis Definitions Conference. Sendo assim, para todos os pacien- tes nós vamos colher o Lactato , po- dendo ser arterial ou misto - inclusive, isso já deve ser feito juntamente com a gasometria lá em cima. Associado a isso, se o paciente estiver com si- nais de hipotensão e/ou lactato 2x maior do que o valor de referência (2mmol/L ou 18mg/dL), aí está indi- cado fazer reposição volêmica no paciente através da infusão de crista- loide, 30mL/kg por 3h, se atentando ao fato de que cada paciente deve ser individualizado, pois nem todos su- portam a mesma reposição de fluidos – devido a comorbidades prévias ou estrutura física. A avaliação do estado hemodinâmi- co deve ser feita com a monitorização da frequência cardíaca, da pressão arterial, exame cardiovascular, tempo de enchimento capilar e avaliação da pele e mucosas. Em pacientes com sinais de hipo- perfusão a despeito das medidas de ressuscitação volêmica, ou pacientes que não possam receber muito volu- me – como pacientes com insuficiên- cia cardíaca - podem ser introduzido o uso de drogas vasoativas para au- xiliar na estabilização do quadro. Passado tudo isso, o paciente deve ser internado e continuar com a mo- nitorização e com o tratamento para a infecção. Por fim, para aqueles que apresentaram hiperlactatemia, é importante mensurar o lactato mais uma vez entre 2-4h após a aplicação do protocolo para reavaliar o estado do paciente. 14SEPSE Suspeita de sepse Monitorização Acesso Venoso Coleta de exames - SOFA • Investigação de foco • Disfunção orgânica • Dosagem lactato Antibioticoterapia Fluidoterapia (avaliar!) Presunção de infecção + Alterações relevantes na história Pacientes idosos ou imunossupressos FLUXOGRAMA RESUMO Aplicação do qSOFA PAS < 100mmHg Glasgow < 15 FR > 22 IPM qSOFA ≥ 2 qSOFA < 2 • Reavaliar se persistir suspeita • Descartar Monitorização Acesso Venoso Protocolo SEPSE • Coleta de exames SOFA • Investigação de foco • Antibioticoterapia SOFA • Respiratório • Cardiovascular • Fígado • Coagulação • Rim • SNC SOFA ≥ 2 Sepse Lactato ≥ 2 mmol/L PAM < 65mmHg após ressuscitação volêmica Choque séptico • Internamento em unidade fechada • Droga vasoativa se necessário • Avaliar resposta à volume • Dosagem seriada de lactato • Avaliação parâmetros de perfusão 15SEPSE REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS GOLDMAN, Lee; SCHAFER, Andrew. Cecil Medicina. 24ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014. Instituto Latino Americano de Sepse. Roteiro de Implementação de Protocolo Assistencial Gerenciado. 5ª ed. São Paulo: 2019. LEVY, Mitchell; et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ SIS International Sepsis Definitions Conference. I n t e n s i v e C a r e M e d . 2003;29:530-538. LEVY, Mitchell; et al. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 Update. Critical Care Medicine. Vol. 46, nº 6. Jun, 2018. MARTINS, Herlon. NETO, Rodrigo. VALESCO, Irineu. Medicina de Emergência – Aborda- gem Prática. 13ª ed. São Paulo: Manole, 2019. NEVIERE, Remi. Pathophysiology of sepsis. Uptodate, 2018. SCHMIDT, Gregory. MANDEL, Jess. Evaluation and management of suspected sepsis and septicshock in adults. Uptodate, 2018. SINGER, Mervyn et al. The Third International Consensus for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. Vol. 315, nº 8. Fev. 2016. 16SEPSE
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