Oncogenes e genes supressores resumo

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Carcinogênese 
Oncogenes e Genes Supressores Tumorais 
Carcinogênese 
→ O câncer é um tumor maligno que se infiltra através 
das barreiras do tecido normal até as estruturas 
adjacentes e então dissemina-se metastaticamente aos 
órgãos e tecidos distantes. 
• Sinal de malignidade: pequena invasão da lâmina basal. 
 
→ Câncer in situ – as células afetadas tornam-se ainda 
mais anormais em seu crescimento e aparência (anaplasia 
e pleiomorfismo). 
→ Câncer invasivo – se as alterações genéticas 
permitirem que o tumor invada os tecidos subjacentes e 
suas células se espalhem para o interior dos vasos 
sanguíneos ou linfáticos (metástases), a massa tumoral se 
torna maligna. 
→ Metástase – causam desorganização de órgãos vitais, 
liberando substancias angiogênicas, que promovem o 
surgimento de novos vasos de alimentação do tumor. 
→ É um processo lento, gradual e complexo onde as 
funções celulares são alteradas, acarretando o 
surgimento de um tumor maligno. 
• Processo de múltiplas etapas no qual ocorrem 
mutações em células somáticas (câncer genético) ou 
germinativas (câncer hereditário). 
→ Quando se fala de mutações, pensa-se em 4 grupos 
de genes que podem levar a célula a uma neoplasia: 
1. Genes relacionados as vias de sinalização que 
atuam no controle – positivo - do ciclo celular 
(Ex.: Oncogenes); 
2. Genes relacionados a apoptose – controle 
negativo do ciclo celular (Ex.: Genes supressores 
tumorais); 
3. Genes relacionados aos mecanismos de reparo 
(EX.: Genes reguladores do reparo do DNA); 
4. Genes relacionados a adesão celular (Ex.: 
Antígenos de membrana e Proteínas de adesão) 
– associados a metástase; 
Sistema de controle do ciclo 
→ Fase G1 – Ciclina D e Quinase Dependente de Ciclina 
4 (CDK4). 
• Fase G0 – Ciclina D e CDK6. 
→ Fase S – Ciclina A e CDK2. 
→ Fase G2 – Ciclina A e CDK1. 
→ Fase M – Ciclina B e CDK1. 
OBS.: As quinases dependentes de ciclina se ligam as 
ciclinas e atuam nos pontos de checagem – com 
processos de fosforilação. 
→ Fatores de crescimento estimulam a passagem de G1 
para S. 
→ Fatores de crescimento importantes: 
• EGF – Fator de Crescimento Epidérmico; 
• NGF – Fator de Crescimento Neural; 
• FGF – Fator de Crescimento de Fibroblasto; 
• PDGF – Fator de Crescimento Plaquetário; 
• IGF – Fator de Crescimento Tipo-Insulina; 
→ FGF e PDGF tornam as células competentes para 
passar de G0 para G1. 
→ EGF e IGF são fatores envolvidos na progressão de 
G1 para S. 
→ O ciclo celular ocorre em equilíbrio quando proto-
oncogenes e genes supressores tumorais atuam em 
proporções iguais. 
• Quando qualquer um dos dois atua mais que o outro a 
célula fica propensa ao processo carcinogênico. 
Célula com 
mutação
Hiperplasia Displasia
Carcinoma 
in situ
Carcinoma 
invasivo
Metástase
Oncogenes 
→ Proto-oncogenes ativam o ciclo celular – promovem 
a divisão celular. 
→ Oncogenes – são proto-oncogenes que sofreram 
mutação e levam a célula a realizar uma divisão celular 
desregulada. 
→ Exemplos: telomerase, proteínas RET e SRC, quinases 
dependentes de ciclinas, BCL2. 
→ Oncoproteínas que atuam como produtos de 
oncogenes: 
1. Fatores de crescimento – HST (Câncer de 
estômago – 11q13), SIS (Glioma – 22q12); 
2. Receptores de fatores de crescimento; 
3. Proteínas G/Proteínas da transdução de sinal – 
K-RAS (Melanoma, carcinoma tireoidiano – 12p12), 
ABL (Leucemia mieloide crônica, leucemia 
mieloide aguda – 9q34); 
4. Tirosino-quinases intracelulares; 
5. Serino/treonino-quinases citosólicas; 
6. Proteínas da sinalização celular (citosol/núcleo); 
7. Fatores de transcrição – N-myc (Neuroblastoma, 
carcinoma pulmonar – 2p24), MYB (Melanoma 
maligno, linfoma, leucemia – 6q22), Fos 
(Osteossarcoma – 14q24); 
→ Oncogenes importantes: 
Oncogene Cromossomo Tipo de Câncer 
Função da 
proteína 
erbB1 7q12-13 
Glioblastomas (50%); 
Carcinoma de células 
escamosas 
Receptor de 
Tirosina 
Quinase (HER2) 
K-RAS 6p12 
Carcinomas de 
pulmão, ovário e 
bexiga 
Proteína G 
N-RAS 1p13 
Canceres de cabeça 
e pescoço 
TF 
c-myc 8q24 
Carcinomas e 
leucemias 
TF 
Ciclina D 11q13 
Carcinomas de 
mama e células 
escamosas 
Ciclina G1 
Cdk4-
mdm2 
12q13 Sarcomas 
CDK, 
antagonista de 
p53 ciclina 
Ciclina E 19q12 
Cânceres de 
estômago 
Ciclina 
Akt2 19q13 
Cânceres de 
pâncreas e ovário 
Ser/thr cinase 
myb 6q23-24 
Carcinoma de cólon, 
leucemias 
TF 
FGFR2 10q26 
Carcinomas de 
mama 
Receptor 
Tirosina 
Quinase 
 
 
→ Mecanismos de ativação de oncogenes: 
1. Mutação pontual – troca de nucleotídeo que 
muda o códon ou o aminoácido (pode levar a 
uma superexpressão de uma proteína 
importante para o ciclo celular); 
RAS 
• RAS é uma proteína G (ativa com GTP e inativa com 
GDP) que atua como uma das ativadoras da via de 
sinalização para ativação da expressão de genes 
relacionados à proliferação celular. 
• GGC → GTC (troca do 12º Glicina por Valina) – explica 
o carcinoma de bexiga.. 
o Outras substituições de Gly por outro aminoácido 
(exceto por Pro) também ativam a capacidade 
oncogênica de RAS. 
• Mutação Dominante: ganho de função. 
• RAS com mutação estará sempre ativado (com GTP) 
acelerando o processo do ciclo celular e propiciando a 
existência de uma neoplasia maligna. 
• As mutações em RAS estão presentes em lesões pré-
malignas (dando a entender um possível papel de 
iniciação do processo de carcinogênese). 
• As mutações em RAS associam-se, principalmente, a 
tumores de pulmão, cânceres de cólon e carcinomas 
pancreáticos. 
Receptor de EGF – Receptor HER2 
• No câncer, o receptor do fator EGF está 
constitutivamente ativado – sinal de proliferação celular 
constantemente ativado com superprodução do fator de 
transcrição c-Myc. 
• A mutação nesse receptor associa, principalmente, 
com glioblastomas. 
• A superprodução de c-Myc tem como resultado o 
crescimento celular desordenado, estando associado, 
principalmente, com leucemias e carcinoma de células 
escamosas. 
2. Amplificação gênica – duplicação de um gene 
ou a multiplicação de uma região (pode levar a 
uma super expressão de um oncogene); 
• Aumento do número de cópias devido à erros durante 
o processo de replicação do genoma 
• Amplificação 50-100 vezes do nº de cópias de c-Myc – 
associada, principalmente, a neuroblastomas e 
carcinomas. 
• Amplificação dos oncogenes c-neu e erbB – típico em 
cânceres de mama. 
HER-2/c-neu 
• Gene localizado na região 17q11 
• Amplificação descoberta em cânceres de bexiga 
• Associa-se também a cânceres de pulmão 
• Codifica proteína de membrana que se assemelha 
com o receptor do EGF 
3. Translocação cromossômica – uma região de 
um oncogene é translocada para outro 
cromossomo ou outra região do cromossomo 
(onde passa a ser superexpresso); 
• Gene do fator de transcrição Myc é translocado para o 
cromossomo 14, onde passa a ser controlado pelo 
promotor que controla o gene da cadeia pesada da IgG. 
• Leucemia mieloide crônica (LMC) – o gene Abl 
(proteína quinase em leucócitos) é expresso 
normalmente em condições controladas no ponto de 
verificação G1/S, mas que em casos de translocação é 
superexpressa quando associada ao promotor de BCR 
(cromossomo Philadelphia). 
o A proteína resultante (BCR-ABL) mantém a 
atividade de tirosino-quinase do gene Abl, mas 
seu padrão de expressão será muito mais alto, 
devido ao gene BCR e seu promotor forte. 
4. Ativação viral (oncogênese viral) – vírus que são 
capazes de levar um oncogene para outra 
região (onde passa a ser superexpresso); 
Genes Supressores Tumorais 
→ Freiam o ciclo celular na fase G1 – atuam no controle 
de qualidade das células ativando, se necessário, a 
apoptose. 
→ Ativam a expressão dos genes reguladores do reparo 
do DNA. 
→ Exemplos: proteínas RB1 (inibe a passagem para a fase 
S) e TP53 (genes protetores), MSH2 e MLH1 (genes de 
manutenção), proteína FAS (gene apoptótico). 
→ Ciclo celular e genes supressores tumorais: 
• p27 inibe o complexo Ciclina D – CDKimpedindo a 
progressão do ciclo para a fase S. 
• Bloqueio da divisão celular pela p53 e por pRb. 
• p21, p53 e pRb atuam inibindo a progressão do ciclo 
para a fase S quando há dano no DNA. 
pRb 
→ Fase G1 – Rb ligado a E2F/DP (fatores de transcrição 
que ativam a expressão de genes relacionados à 
progressão do ciclo celular estão inibidos pela Rb). 
→ Fase tardia G1 – Rb fosforilada por CDK/ciclina 
• Rb libera fatores de transcrição que se ligam em regiões 
para expressão de genes para progressão à fase S do 
ciclo celular. 
→ Proteína Rb1 mutante (deleção do gene) – fatores de 
transcrição ficam ativados constantemente 
• Divisão celular sem controle → tumor. 
→ Associa-se, principalmente, a retinoblastoma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oncogenes 
Simplificação
→ Oncogenes são proteínas que normalmente 
direcionam o crescimento celular – eles começam como 
proto-oncogenes. 
→ Os produtos desses genes são sempre envolvidos 
em transdução de sinais e a execução de sinais 
mitogênicos. 
→ Agente mitógeno – fator que induz o início da mitose. 
→ Proto-oncogene em oncogene: 
1. Deleção ou mutação pontual – superexpressão 
de uma proteína ou superprodução de uma 
proteína. 
2. Amplificação genica ou um aumento na 
estabilidade mRNA – superprodução de uma 
proteína. 
3. Translocação cromossômica – superprodução 
de uma proteína ou superexpressão de uma 
proteína (em caso de fusão). 
→ Existem duas situação possíveis: 
1. Produção normal da proteína, mas 
superexpressão desta. 
2. Superprodução da proteína com expressão 
normal desta. 
SCR 
→ Relação com sarcomas – tumor de células 
mesenquimais ou células de tecido conjuntivo. 
→ A codificação de SCR para uma proteína não-
receptora de tirosina quinase atua fosforilando resíduos 
específicos de tirosina e outras proteínas. 
RAS 
→ O RAS codifica para uma GTPase pequena que 
hidrolisa GTP em GDP e fosfato, esta proteína é ativada 
por sinalização do fator de crescimento e funciona como 
uma chave binária nos caminhos de sinalização do 
crescimento. 
→ MAPK – proteína que é um tipo de quinase que, por 
sua vez, regula genes que media a proliferação celular. 
→ Associa-se a tumores de tireoide, certas leucemias e 
cânceres de pâncreas e cólon. 
MYC 
→ A codificação de MYC para um fator de transcrição 
que inclui proliferação celular. 
→ A translocação do MYC entre os cromossomos 8 e 
14 induz ao linfoma de Burkitt. 
RTK 
→ Receptor Tirosina Quinase, que é responsável por 
adicionar grupos de fosfato à outras proteínas para ativá-
las ou desativá-las. 
→ Semelhantes aos oncogenes SRC, diferencia-se pela 
localização. 
→ Podem causar câncer pela indução de um receptor 
constitutivamente ou permanentemente ligado na 
ausência de um sinal externo a célula. 
→ Exemplos: Fator de Crescimento Vascular Endotelial 
(VEGF), EGF, PDGF. 
Tirosinas Quinases Citoplasmáticas (CTK) 
→ As CTK mediam as respostas para a ativação dos 
receptores das células de proliferação, migração, 
diferenciação e sobrevivência. 
→ Exemplo: gene BCR-ABL em LMC – fusão dos 
cromossomos 9-22. 
• Esse gene fundido codifica uma proteína que evidencia 
alta atividade da proteína tirosina quinase.