Lesão Celular

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Lesão Celular
· a lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agente lesivos ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas (p. ex, no DNA ou nas proteínas)
· lesão celular reversível: nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis se o estímulo nocivo for removido → embora existam anomalias estruturais e funcionais significativas, a lesão ainda não progrediu para uma dano severo à membrana e dissolução nuclear
· lesão irreversível e morte celular: com a progressão/persistência do dano, a lesão se torna irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar e morre ⇒ encaminhada para NECROSE OU APOPTOSE
· células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas como morte celular
Causas da lesão celular:
· fatores endógenos: predisposição genética, defesa (sistema imune, processos inflamatórios), emocional (p. ex. excesso ou falta de nutrição a partir de desequilíbrio emocional)
· fatores exógenos: agentes físicos (forças mecânicas - trauma; variação de temperatura e pressão atmosférica), químicos (defensivos agrícolas, poluentes ambientais, medicamentos, drogas, álcool) biológicos (vírus, bactérias, fungos, protozoários, distúrbios e/ou disponibilidade de recursos nutricionais)
· lesões de causas não muito bem esclarecidas: chamadas de idiopáticas, criptogênicas ou essenciais.
· para que a célula entre em quadro de lesão IRREVERSÍVEL ela, necessariamente, passou por todos os quadros de lesão REVERSÍVEL → processo progressivo
· adaptação celular ⇒ lesão reversível ⇒ lesão irreversível ⇒ morte celular (apoptose ou necrose)
	MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
· lesão celular resulta de vários mecanismos bioquímicos que agem em vários componentes celulares essenciais como mitocôndrias, membranas, material genético
· os principais alvos dos estímulos nocivos são: (1) a respiração aeróbica envolvendo a fosforilação mitocondrial oxidativa e a produção de ATP; (2) a integridade das membranas celulares, da qual depende a homeostasia iônica e osmótica da célula e de suas organelas; (3) a síntese proteica; (4) o citoesqueleto; e (5) a integridade do componente genético da célula
· a resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade: estímulos pequenos podem causar uma lesão reversível enquanto estímulos grandes ou mais prolongados do mesmo estímulo nocivo podem causar uma lesão irreversível, que levará a uma morte celular, ou, até mesmo, morte celular imediata
· as consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada
Hipóxia
· a diminuição do suprimento de oxigênio leva à diminuição da produção de ATP
· efeitos da depleção significativa de ATP:
1. Atividade da bomba de sódio/ATPase na MP é reduzida, resultando no acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho iso-osmótico de água, causando a tumefação celular e dilatação do RE
2. Aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de energia celular. Como consequência, as reservas de glicogênio intracelular são rapidamente exauridas e o ác lático se acumula, levando à queda do pH intracelular e a diminuição da atividade de muitas enzimas celulares
3. Aumento da captação de glicose
4. A falência na bomba de cálcio leva ao influxo de Ca²+, com efeitos danosos em vários componentes celulares
· o cálcio extracelular depletado retarda a morte celular após hipóxia e a exposição a algumas toxinas
· a isquemia e certas toxinas causam o aumento na [Ca²+] citosólico, inicialmente por causa da liberação de Ca² armazenado intracelularmente e, mais tarde, do cálcio que resulta do influxo aumentado através da MP. O aumento de Ca²+ citosólico ativa várias enzimas: fosfolipases (causam danos à membrana), proteases (clivam proteínas de membrana e citoesqueleto), endonucleases (responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e ATPases, acelerando depleção de ATP
· Aumento na [Ca²+] intracelular também induz à apoptose, através da ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial (saída de citocromo c)
5. Rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestando como desprendimento dos ribossomos do RER e dissociação dos polissomos em monossomos, com consequente redução da síntese de proteína.
· adaptação: INDUÇÃO DA ATIVAÇÃO DE HIF-1 (fator induzível de hipóxia) - quadro de PRÉ CONDICIONAMENTO ⇒ alteração da expressão de genes ligados com enzimas da glicólise (aumento da produção), produção de eritropoetina (aumento do número de hemácias para aumentar a captação de oxigênio), aumento da expressão GLUT-4 (internalização da glicose), estimula a produção de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular - estímulo à formação de novos vasos), síntese de NO sintetase (induz a vasodilatação pela produção de óxido nítrico)
· o pouco ATP que ainda está sendo produzido é “reservado” para o uso nas bombas iônicas e síntese
	Lesão Reversível
· a TUMEFAÇÃO CELULAR (degeneração hidrópica ou degeneração vacuolar) é a primeira manifestação de quase todas as formas de lesão da célula → lesão reversível
· aumento no turgor, palidez e aumento no peso do órgão (acúmulo de água)
· presença de pequenos vacúolos claros no citoplasma
· a DEGENERAÇÃO GORDUROSA é outro tipo de manifestação da lesão celular reversível
· ocorre em lesão hipóxica, em lesão metabólica ou tóxica
· surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma
· observada em células envolvidas e dependentes do metabolismo de gordura → hepatócitos e céls miocárdicas
· oferta excessiva de Acetil-CoA: desvio da rota metabólica favorece a síntese de AG → acúmulo de Tg
	Lesão Irreversível
· em um quadro de HIPÓXIA PERSISTENTE:
· perturbação eletrolítica e na síntese de proteínas e lipídeos
· agressão à membrana citoplasmática e à membrana das organelas tornando-as inviáveis
· incapacidade de repor componentes perdido ⇒ célula entra em quadro de lesão irreversível
	REPERFUSÃO
· restauração do fluxo sanguíneo em determinado tecido ou órgão isquêmico → pode resultar em restauração das células se elas foram lesadas de modo reversível
· no entanto, a restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente, em morte de células que não estavam irreversivelmente lesadas ⇒ lesão de isquemia-reperfusão
· mecanismos:
· uma nova lesão pode ser iniciada durante a reoxigenação devido a uma produção aumentada de ERO pelas céls endoteliais, do parênquima e dos leucócitos infiltrantes. Quando o suprimento de oxigênio é aumentado, ocorre aumento correspondente na produção de ERO, especialmente porque a lesão mitocondrial leva a uma redução incompleta de oxigênio devido à ação das oxidases dos leucócitos, das céls endoteliais ou das cels do parênquima. Os mecanismos de defesa antioxidantes celulares também podem ser comprometidos pela isquemia, favorecendo a acumulação de radicais livres
· a inflamação, que é induzida pela lesão isquêmica, pode aumentar com a reperfusão devido ao influxo aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas. A ativação do sistema complemento também contribui para lesão da isquemia-reperfusão, pois as ptnas ligam-se aos tecidos lesados ou a Ac depositados nos tecidos isquêmicos, e uma subsequente ativação do complemento acentua a inflamação e lesão celular
	DURAÇÃO DA HIPÓXIA
	CARACTERÍSTICA IMPORTANTE
	Hipóxia de curta duração
	Induz lesões degenerativas que se recuperam rapidamente após a reperfusão
	Hipóxia de duração intermediária
	Agrava-se com a reoxigenação (degeneração mais intensa)
	Anóxia duradoura
	São pouco alteradas após reperfusão, embora com a reoxigenação ocorra ampliação da lesão nas suas margens