Lesão celular, morte celular e adaptações - RESUMO PATO DAY1

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Lesão celular, Morte celular e adaptações
PATOLOGIA Estudo do sofrimento. Envolve a investigação das causas da doença e das suas alterações associadas em nível de células, tecidos e órgãos que resultam em sinais e sintomas presentes no paciente.
ETIOLOGIA Origem da doença. (causas fundamentais e fatores modificadores) “POR QUE a doença surge?”
PATOGENIA Etapas do desenvolvimento da doença. Descreve como os fatores etiológicos iniciam as alterações moleculares e celulares que originam anormalidades estruturais e funcionais, caracterizando a doença. “COMO a doença se desenvolve”
PATOLOGIA = estudo da PATOGENIA + estudo da ETIOLOGIA
Portanto, a patologia FORNECE A FUNDAMENTAÇÃO CIENTÍFICA PARA A PRÁTICA CLÍNICA A PARTIR DA EXPLICAÇÃO DAS CAUSAS E DO DESENVOLVIMENTO DAS DOENÇAS!
Visão geral das respostas celulares ao estresse e aos estímulos nocivos
HOMEOSTASIA – estado normal, no qual o meio intracelular é mantido dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parâmetros fisiológicos. 
Frente a um estímulo patológico ou um estresse fisiológico, as células podem sofrer adaptações, alcançando um novo estado constante, preservando sua viabilidade e função. As principais respostas adaptativas são: HIPERTROFIA, HIPERPLASIA, ATROFIA e METAPLASIA.
Quando a capacidade adaptativa é excedida, ou se o estresse externo é inerentemente nocivo, desenvolve-se LESÃO CELULAR! Podendo ser, dentro de um certo limite, uma lesão reversível, quando a célula ainda é capaz de retornar ao seu estado basal estável; no entanto, frente a um estresse grave, persistente e de início rápido, há a lesão irreversível da célula, na qual há a morte celular das células afetadas. 
Morte celular um dos eventos mais cruciais na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. Pode resultar de várias causas, como: isquemia, infecções, toxinas e reações imunes. 
A morte celular também constitui um evento essencial e normal na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostasia.
CÉLULA NORMAL X CÉLULA ADAPTADA X CÉLULA LESADA REVERSIVELMENTE X CÉLULA LESADA IRREVERSIVELMENTE
Estas correlações são bem exemplificadas quando analisamos as respostas das células cardíacas aos diferentes tipos de estresses. O miocárdio submetido a uma carga aumentada e persistente, como na HIPERTENSÃO ou ESTENOSE de uma valva, sofre adaptação, sofrendo HIPERTROFIA aumento do tamanho das células individuais e, finalmente, de todo o coração, de modo a gerar a força contrátil maior – adaptação celular frente às novas necessidades!
Se houver aumento da demanda ou se o miocárdio frente a um fluxo reduzido em decorrência de uma placa aterosclerótica ou se este for submetido a um fluxo sanguíneo reduzido (isquemia) por conta de uma obstrução coronariana mais grave, por exemplo, as células musculares sofrerão lesão! 
Oclusão arterial incompleta/suficientemente breve LESÃO REVERSÍVEL
Oclusão arterial completa/prolongada LESÃO IRREVERSÍVEL, MORTE CELULAR INFARTO
OBS: o estresse e a lesão afetam não só a morfologia, mas o estado funcional das células e tecidos.
Os miócitos lesados reversivelmente não estão mortos e podem se assemelhar aos miócitos morfologicamente normais; entretanto, eles estão TRANSITORIAMENTE não contráteis e, portanto, mesmo a lesão leve pode ter impacto clínico. 
· Se uma forma de estresse leva a adaptações celulares ou causa lesão depende não somente da natureza e da gravidade do estresse, mas também de várias outras variáveis, as quais incluem o metabolismo celular basal e o suprimento sanguíneo/nutricional. 
ADAPTAÇÕES CELULARES AO ESTRESSE
Adaptações são alterações REVERSÍVEIS em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções celulares em resposta às alterações no seu ambiente. 
ADAPTAÇÃO FISIOLÓGICA: resposta normal das células aos estímulos hormonais ou mediadores endógenos, como o aumento da mama e do útero induzido por hormônios durante a gravidez.
ADAPTAÇÃO PATOLÓGICA: respostas ao estresse que permitem às células modularem sua estrutura e função, de modo que ESCAPAM DA LESÃO. 
HIPERTROFIA: aumento do tamanho das células de modo individual que resulta em aumento do tamanho do órgão. Não existem células novas, apenas células maiores, contendo quantidade aumentada de proteínas estruturais e organelas. É uma resposta adaptativa em células que possuem capacidade limitada de se dividir. Ocorre sempre em resposta ao aumento da carga de trabalho.
 hipertrofias fisiológica ou patológica são causadas pelo AUMENTO DA DEMANDA funcional ou por FATORES DE CRESCIMENTO ou ESTIMULAÇÃO HORMONAL ESPECÍFICA.
Exemplo de hipertrofia celular patológica: hipertrofia cardíaca em resposta à hipertensão arterial sistêmica ou por estenose da valva aórtica.
As células musculares estriadas da musculatura cardíaca possuem capacidade limitada de divisão no adulto e, portanto, sofrem apenas HIPERTROFIA em resposta ao aumento da demanda.
· Levantadores de peso podem apenas desenvolver mais músculos por hipertrofia, aumentando tamanho de células musculares esqueléticas individuais.
MECANISMOS QUE INFLUENCIAM A HIPERTROFIA CARDÍACA
Desencadeantes mecânicos estiramento
Desencadeantes tróficos mediadores solúveis (fatores do crescimento, hormônios adrenérgicos)
Estes estímulos ativam vias de transdução de sinais que levam à indução de vários genes, os quais estimulam a síntese de numerosas proteínas e miofilamentos por célula, o que aumenta a força gerada em cada contração, permitindo que cada célula alcance melhor desempenho. 
Há, também, uma troca de proteínas contráteis adultas para forma fetal ou neonatal. (contração mais lenta e energeticamente mais econômica)
Sejam quais forem os mecanismos de hipertrofia, chega um momento no qual ela finalmente alcança um limite depois do qual o aumento da massa muscular não pode mais compensar a sobrecarga. Quando isso acontece no coração, ocorrem várias alterações DEGENERATIVAS nas fibras cardíacas, das quais as mais importantes são a FRAGMENTAÇÃO E A PERDA DOS ELEMENTOS CONTRÁTEIS DAS MIOFIBRILAS. Há, portanto, perda da efetividade contrátil. 
O resultado das alterações é a dilatação ventricular e, finalmente, a falência cardíaca uma sequência de eventos que ilustram como uma ADAPTAÇÃO AO ESTRESSE PODE PROGUEDIR PARA LESÃO CELULAR FUNCIONALMENTE SIGNIFICATIVA, CASO O ESTRESSE NÃO SEJA ATENUADO. 
HIPERPLASIA: aumento do número das células devido à proliferação de células diferenciadas e substituição por células-tronco do tecido. É uma resposta adaptativa em células com capacidade de replicação. 
A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer juntas e, obviamente, ambas resultam em um órgão aumentado. HIPERTRÓFICO! (o aumento fisiológico maciço do útero ocorre como consequência da hipertrofia e hiperplasia do músculo liso, estimulado pelo estrogênio!)
Hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica: em ambas as situações, a proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento que são produzidos por vários tipos celulares.
· Hiperplasias fisiológicas
-hiperplasia hormonal: exemplificada pela proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez.
-hiperplasia compensatória: cresce tecido residual após remoção ou perda da porção de um órgão. Exemplo: quando o fígado é parcialmente removido, a atividade mitótica das células restantes inicia-se, restaurando o fígado ao seu ‘peso’ normal. Após a restauração da massa do órgão, a proliferação celular é desligada por vários inibidores do crescimento. 
 Hiperplasias patológicas
- A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada por estimulação excessiva hormonal ou por fatores de crescimento. Por exemplo: hiperplasia do endométrio – causada pelo desequilíbrio entre estrogênio e a progesterona, levando a consequente sangramento menstrual anormal. 
- configura-se, também, como uma resposta importante no reparo tecidual – células do tecido conjuntivo atuam na cicatrização de feridas, sofrendo hiperplasia (aqui, os fatores de crescimento são produzidos pelos leucócitos em resposta à lesão e pelas célulasda matriz extracelular)
- hiperplasia em resposta a infecções virais: por exemplo, as papilomaviroses causam verrugas na pele e lesões mucosas compostas de massas de epitélio hiperplásico. Neste caso, os fatores de crescimento podem ser codificados por genes virais ou por genes das células infectadas.
OBS: em todas estas situações patológicas o processo hiperplásico permanece controlado. Se os sinais que o inicial cessam, a hiperplasia desaparece. É essa sensibilidade aos mecanismos de controle de regulação normal que diferencia as hiperplasias patológicas benignas das do câncer, nas quais os mecanismos de controle do crescimento tornam-se desregulados ou ineficazes!!! 
ATROFIA: é a diminuição do tamanho da célula pela perda de substância celular. Quando um número suficiente de células está envolvido, o tamanho do tecido ou órgão diminui, tornando-se ATRÓFICO.
Há apenas a redução de sua função, sem que estejam mortas. 
Causas de atrofia: redução da carga de trabalho, perda da inervação, diminuição do suprimento sanguíneo, nutrição inadequada, perda da estimulação endócrina e o envelhecimento (atrofia senil).
As alterações celulares que ocorrem nos estímulos fisiológicos e patológicos para a ATROFIA são idênticas. Representam uma retração da célula para um tamanho menor, no qual a sobrevivência seja ainda possível! Um novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica. 
· RESULTA DA COMBINAÇÃO ENTRE DEGRADAÇÃO PROTEICA AUMENTADA + SÍNTESE PROTEICA REDUZIDA
· A síntese proteica reduz em função da redução da atividade metabólica.
· A degradação das proteínas ocorre, principalmente, pela via ubiquitina-proteossoma. (a deficiência de nutrientes e o desuso ativam as ligases da ubiquitina, as quais conjugam as múltiplas cópias do pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas celulares e direcionam essas proteínas para a degradação nos proteossomas) funcionam como ‘marcador’ para avisar qual proteína deve ser degradada ou não. 
ACREDITA-SE QUE ESTA VIA ATUE NA PROTEÓLISE ACELERADA, OBSERVADA EM VÁRIAS CONDIÇÕES CATABÓLICAS, INCLUINDO A CAQUEXIA ASSOCIADA AO CÂNCER.
· A atrofia pode ser acompanhada pela autofagia em algumas situações. A célula, frente a privação de nutrientes, digere seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver.
METAPLASIA: alteração do fenótipo de uma célula, de maneira reversível reversível, na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. (alteração do fenótipo em células diferenciadas). A célula que é mais sensível a determinado estresse é substituída por um tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Ocorre sempre frente à irritação crônica. DEFINIÇÃO????????
?????????? Acredita-se que a metaplasia surja a partir da reprogramação de células-tronco que se diferenciam ao longo de outra via, ao invés de uma alteração fenotípica de células já diferenciadas (transdiferenciação). Desdiferenciação? Contradição????
É sempre considerada uma alteração patológica pelo fato de ocorrer SEMPRE em resposta a um estímulo agressivo crônico a fim de reduzir a lesão celular. 
· Pode resultar em redução das funções ou tendência aumentada para a transformação maligna. 
Há 3 tipos de metaplasia:
-metaplasia colunar: um epitélio escamoso estratificado da porção inferior do esôfago é trocado por epitélio metaplásico colunar do tipo gástrico ou intestinal O epitélio escamoso estratificado não é resistente ao ácido estomacal como o epitélio colunar se faz. Portanto, frente a recorrentes refluxos gastroesofágicos, há irritação constante e, consequentemente, as células-tronco. 
-metaplasia escamosa: o epitélio colunar do trato respiratório (traqueia e brônquios) é focal ou difusamente alterado para o epitélio metaplásico escamoso estratificado frente a agressões da fumaça do cigarro ao longo dos anos. Apesar de representar uma proteção, neste caso, importantes mecanismos de proteção são perdidos, como os cílios e, além disso, torna a ambiência propícia para o desenvolvimento de cânceres.
 a metaplasia escamosa do epitélio respiratório sempre coexiste com cânceres compostos por células escamosas malignas isto evidencia que as influências que induzem a transformação metaplásica podem persistir e predispor à transformação maligna do epitélio.
-metaplasia do tecido conjuntivo: surgimento de ‘osso’ em tecidos onde o osso não existe. Ela é geralmente uma reação a alguma alteração patológica e não uma resposta adaptativa ao estresse.
VISÃO GERAL DA LESÃO CELULAR E MORTE CELULAR
A lesão celular ocorre quando:
1) as células são estressadas tão excessivamente que perdem a capacidade de se adaptar
2) quando são expostas a agentes lesivos 
3) quando são prejudicadas por anomalias intrínsecas
A lesão pode progredir de um estágio reversível para um estágio irreversível, culminando em morte celular.
Lesão celular reversível: nos estágios iniciais ou em formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis SE O ESTÍMULO LESIVO FOR REMOVIDO. Neste estágio, embora existam anomalias estruturais e funcionais, a lesão ainda não progrediu para um dano severo à membrana e dissolução nuclear.
Lesão celular irreversível: com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a célula não consegue se recuperar. Existem 2 tipos de morte celular: a necrose e a apoptose (As quais diferem em suas morfologias, mecanismos e papeis na fisiologia e na doença!)
Frente a danos acentuados às membranas, as enzimas extravasam dos lisossomos, entram no citoplasma e digerem a célula, RESULTANDO EM NECROSE. Os conteúdos celulares também extravasam através da membrana plasmática lesada e iniciam uma reação inflamatória no hospedeiro. 
NECROSE morte celular presente em muitas lesões decorrentes do processo de isquemia, de exposição a toxinas, de determinadas infecções e trauma.
SEMPRE CONSTITUI UM PROCESSO PATOLÓGICO. 
APOPTOSE quando a célula é privada de fatores de crescimento ou quando o DNA celular/proteínas são danificadas, sem reparo, a célula se suicida. Morte celular programada. Auxilia em certos papeis fisiológicos e não desencadeia resposta inflamatória.
A APOPTOSE É CARACTERIZADA PELA DISSOLUÇÃO NUCLEAR SEM A PERDA DA INTEGRIDADE DA MEMBRANA!
CAUSAS DA LESÃO CELULAR
PRIVAÇÃO DE OXIGÊNIO: hipóxia interfere com a respiração oxidativa aeróbica. A isquemia é a causa mais comum de hipóxia, mas esta também pode resultar da oxigenação inadequada do sangue, como na pneumonia ou por redução da capacidade do sangue em transportar oxigênio, como na anemia ou, no caso de envenenamento por monóxido de carbono, no qual a presença desta molécula resulta em uma maior afinidade da Hb pelo O2, impedindo seu desligamento e, consequentemente, a oxigenação dos tecidos.
AGENTES QUÍMICOS: agentes comumente conhecidos como venenos causam severos danos em nível celular por ALTERAREM A PERMEABILIDADE DA MEMBRANA, a HOMEOSTASIA OSMÓTICA ou a INTEGRIDADE DE UMA ENZIMA/COFATOR. 
OBS: substâncias inócuas, como glicose, sal ou mesmo água, quando absorvidas ou administradas em excesso, podem perturbar o ambiente osmótico, resultando em lesão ou morte celular.
Agentes conhecidos como tóxicos também estão presentes no meio. São eles: poluentes do ar, inseticidas, CO, asbesto e os “estímulos” sociais como álcool. O oxigênio em altas pressões parciais pode ser tóxico. 
AGENTES INFECCIOSOS: bactérias, vírus, fungos, protozoários. 
REAÇÕES IMUNOLÓGICAS: Reações autoimunes e as reações alérgicas (reações contra substâncias ambientais, inofensivas, em indivíduos geneticamente susceptíveis).
FATORES GENÉTICOS: Causam lesão celular por causa da deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos, erros inatos do metabolismo, acumulação de DNA danificado ou proteínas mal dobradas, todos disparando a morte celular quando são irreparáveis. 
Os polimorfismos genéticos podem influenciar, também, a susceptibilidade das células a lesão por substânciasquímicas e outras lesões ambientais.
DESEQUILÍBRIOS NUTRICIONAIS: deficiências nutricionais permanecem como a principal causa de lesão celular. As deficiências proteico-calóricas entre as populações desfavorecidas é o exemplo mais óbvio. Mas, há também as deficiências específicas de algumas vitaminas. Os excessos nutricionais também são causa importante de morbidade e mortalidade. Por exemplo, a obesidade aumenta o risco para o desenvolvimento de DM2. Dietas ricas em gordura animal estão fortemente relacionadas ao desenvolvimento da aterosclerose, além de atribuir maior vulnerabilidade a desordens, como o câncer. (essa info tá atualizada?)
AGENTES FÍSICOS: Trauma, extremos de temperatura, radiação, choque elétrico e alterações bruscas na pressão atmosférica exercem efeitos profundos nas células.
ENVELHECIMENTO: A senescência celular leva a alterações nas habilidades replicativas e de reparo das células e tecidos. HÁ, PORTANTO, A REDUÇÃO DA CAPACIDADE DE RESPONDER AOS DANOS E, FINALMENTE, A MORTE DAS CÉLULAS E DO ORGANISMO. Mecanismos de envelhecimento celular serão discutidos mais adiante.
MORFOLOGIA DA LESÃO CELULAR E TECIDUAL – alterações BÁSICAS
Todos os estresses e influências nocivas exercem seus efeitos, primeiro, em nível molecular ou bioquímico. Portanto, a função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular e as alterações MORFOLÓGICAS na lesão ou morte celular surgem mais tarde. Exemplo: as células miocárdicas tornam-se não contráteis após 1-2 min de isquemia, embora morram até que 20-30min de isquemia tenham passado. 
MORFOLOGIA DA LESÃO CELULAR REVERSÍVEL
A primeira manifestação de quase todas as formas de lesões é a tumefação celular alteração morfológica reversível, de difícil observação na microscopia, podendo ser mais visível ao nível do órgão inteiro. Ocorre em resultado da falência das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática, levando a uma incapacidade de manter a homeostasia IÔNICA E LÍQUIDA. Quando afeta muitas células em um órgão, causa palidez (resultante da compressão dos capilares), aumento do turgor e aumento do peso do órgão. 
Pode haver, também, pequenos vacúolos claros dentro do citoplasma, que representam segmentos distendidos e separados do retículo endoplasmático. padrão de lesão normalmente chamado de alteração hidrópica ou degeneração vacuolar (????)
A degeneração gordurosa é manifestada pela presença de vacúolos lipídicos no citoplasma. É encontrada, principalmente, em células que participam do metabolismo da gordura(hepatócitos e células miocárdicas). Ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica.
Podem exibir, ainda, coloração eosinofílica, que se torna muito mais pronunciada com a progressão para a necrose.
LESÃO REVERSÍVEL desarranjos celulares podem ser reparados e, se o estímulo nocivo cessa, a célula retorna à normalidade. No entanto, a lesão persistente ou excessiva faz com que as células passem do ‘PONTO DE NÃO RETORNO’ para a lesão irreversível e morte celular. 
2 fenômenos caracterizam consistentemente a irreversibilidade (além do ponto de não retorno): A INCAPACIDADE DE REVERTER A DISFUNÇÃO MITOCONTRIAL (perda da fosforilação oxidativa e da geração de ATP) mesmo depois da resolução do estresse inicial e os PROFUNDOS DISTÚRBIOS NA FUNÇÃO DA MEMBRANA. (a lesão das membranas lisossômicas leva a dissolução enzimática da célula lesada, característica da necrose)
Algumas situações potencialmente nocivas induzem alterações específicas em organelas específicas. Por exemplo: retículo endoplasmático liso está envolvido no metabolismo de vários agentes químicos e as células expostas a esses agentes exibem a hipertrofia do REL e consequente aumento da atividade da enzima P450 como uma resposta adaptativa que pode ter consequências funcionais importantes. Os produtos formados por este metabolismo podem ser tóxicos também, como ERO’s. 
ALTERAÇÕES INTRACELULARES ASSOCIADA A LESÃO REVERSÍVEL INCLUEM:
· Alterações na membrana plasmática – bolhas, apagamentos das microvilosidades e perda das adesões intercelulares.
· Alterações mitocondriais – tumefação e presença de densidades amorfas ricas em fosfolipídeos
· Dilatação do reticulo endoplasmático com destacamento dos ribossomos e dissociação dos polissomos
· Alterações nucleares, com condensação da cromatina.
· O citoplasma pode conter, ainda, massas fosfolipídicas, conhecidas como figuras de mielina, derivadas das membranas celulares lesadas.
NECROSE tipo de morte celular que está associado à perda da integridade da memrana e extravasamento dos conteúdos celulares, culminando na dissolução das células, resultante da ação das enzimas degradativas (originadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória desencadeada). Os conteúdos celulares que escapam sempre iniciam uma reação local do hospedeiro, conhecida como inflamação, no intuído de eliminar células mortas e iniciar o processo de reparo subsequente. 
MORFOLOGIA DA LESÃO CELULAR IRREVERSIVEL - NECROSE
A necrose é caracterizada por alterações no citoplasma e no núcleo das células lesadas.
ALTERAÇÕES CITOPLASMÁTICAS: as células necróticas exibem aumento da eosinofilia, atribuível, em parte, às proteínas citoplasmáticas desnaturadas que se ligam à eosina e, em parte, à perda do RNA citoplasmático, perdendo a basofilia. A célula pode ter aparência homogênea, principalmente por perda das partículas de glicogênio. Figuras de mielina são mais visíveis nas células necróticas que nas células com lesão reversível. 
Quando as enzimas já digeriram as organela citoplasmáticas, o citoplasma se torna vacuolado e parece ‘roído por traças’.
À microscopia eletrônica, células necróticas são caracterizadas pela descontinuidade das membranas das organelas e das membranas plasmáticas, pela dilatação acentuada das mitocôndrias com a presença de grandes densidades amorfas, pelo rompimento dos lisossomos e pelas figuras de mielina intracitoplasmáticas.
ALTERAÇÕES NUCLEARES: 3 padrões possíveis, todos derivados da degradação da cromatina e do DNA.
A basofilia da cromatina pode esmaecer (cariólise), provavelmente devido à ação da desoxirriboniclease (DNase)
Picnose: segundo padrão, caracterizado pela retração nuclear e aumento da basofilia. O DNA condensa em uma massa sólida e encolhida.
Cariorrexe: terceiro padrão, no qual o núcleo picnótico sofre fragmentação. 
· Dentro de 1 ou 2 dias, o núcleo da célula morta desaparece completamente.
Destino das céluas necróticas: podem persistir por um tempo ou ser digeridas por enzimas e desaparecer. As células mortas são substituídas por figuras de mielina que podem ser fagocitadas por outras células ou, mais tarde, degradadas em ácidos graxos: estes se ligam a sais de cálcio, resultando em células mortas calcificadas.
PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL
De acordo com o padrão de necrose existente em um tecido, elencamos pistas que direcionam a uma hipótese de causa base ou outra.
A maioria dos tipos de necrose possui aparência macroscópica distinta! OBS: a necrose fibrinoide é detectada apenas por exame histológico.
O extravasamento de proteínas intracelulares através da membrana celular rompida para a circulação permite detectar a necrose tecido-específica, usando-se amostras de sangue ou de soro. (EX: o músculo cardíaco possui uma isoforma única da enzima creatina cinase e da proteína contrátil TROPONINA, enquanto o epitélio do ducto hepático biliar contém uma isoforma, resistente a temperatura, da enzima FOSFATASE ALCALINA.) Portanto, a lesão irreversível e a morte celular nestes tecidos são caracterizadas por níveis séricos aumentados destas proteínas. Além disso, as medidas dos níveis séricos destas PTNS são usadas para diagnosticar o dano a esses tecidos.
NECROSE DE COAGULAÇÃO: a arquitetura básica do tecido morto é preservada por, pelo menos, alguns dias. Os tecidos afetados adquirem textura firme. A lesão desnatura supostamente as proteínas estruturais e as enzimas, bloqueando a proteólise das célulasmortas. COMO RESULTADO: células anucleadas, eosinofílicas que persistem por dias ou semanas. Os leucócitos ocupam o sítio da necrose e suas enzimas lisossômicas digerem as células mortas. Os restos celulares são removidos por fagocitose. É CARACTERÍSTICA DOS INFARTOS (áreas de necrose isquêmicas) em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro.
NECROSE LIQUEFATIVA: observada em infecções bacterianas focais ou fúngicas porque os micróbios estimulam o acúmulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem os tecidos (liquefazem o tecido).
A necrose por hipóxia de células dentro do sistema nervoso central, com frequência, leva a necrose liquefativa motivo desconhecido. 
Independente da patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas, resultando em transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. 
Se o processo for iniciado por inflamação aguda, como na infecção bacteriana, o material é amarelo cremoso e é chamado de pus.
NECROSE GANGRENOSA: É originada por uma infecção bacteriana sobre uma necrose de coagulação. Ocorre, comumente, na perna, a partir da perda do suprimento sanguíneo e que sofreu necrose de coagulação. Em seguida, ocorre uma infecção bacteriana superposta, de modo que a necrose de coagulação é modificada pela ação liquefativa das bactérias e dos leucócitos atraídos resulta na chamada gangrena úmida
NECROSE CASEOSA: Encontrada, mais frequentemente, em focos de infecção por tuberculose. O termo caseoso diz respeito a semelhança com o queijo. – aparência friável branco-amarelada da área de necrose. Ao exame microscópico, o foco necrótico exibe uma coleção de células rompidas ou fragmentadas, com aparência granular amorfa rósea. Diferentemente da necrose de coagulação, a arquitetura do tecido é normalmente obliterada e os contornos celulares não podem ser distinguidos. A área de necrose caseosa é encerrada dentro de uma borda inflamatória nítida. Isto é característico de um foco de inflamação conhecido como GRANULOMA.
NECROSE GORDUROSA: áreas focais de destruição gordurosa tipicamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas. Isto ocorre na pancreatite aguda. As enzimas pancreáticas que escapam das células acinares e dos ductos liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio, e as lipases dividem os ésteres de triglicerídeos contidos nestas células. Os ácidos graxos liberados combinam-se com cálcio, produzindo áreas brancas (saponificação da gordura) – formação de sabão de cálcio - macroscopicamente visíveis. Ao exame histológico, os focos de necrose exibem contornos sombreados de adipócitos necróticos com depósitos de cálcio cincundados por reação inflamatória.
NECROSE FIBRINOIDE: geralmente observada nas reações imunes, nas quais, complexo de antígenos e anticorpos são depositados na parede das artérias: imunocomplexos depositados, em combinação com a fibrina, que tenha extravasado dos vasos, resulta em uma aparência amorfa e róseo-brilhante. Doenças imunologicamente mediadas apresentam este tipo de apresentação necrótica. 
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR – bases moleculares
RESUMO:
· Depleção de ATP: Falha das funções dependentes de energia lesão reversível necrose
· Lesão mitocondrial: depleção de ATP falha nas funções dependentes de energia necrose
Sob algumas condições, há o extravasamento de PTNs que causam apoptose.
· Influxo de cálcio: ativação de enzimas que danificam os componentes celulares e podem, também, disparar a apoptose.
· Acúmulo de EROs: modificação covalente de proteínas celulares, lipídios e ácidos nucleicos geração em cascata de cada vez mais EROs.
· Aumento da permeabilidade das membranas celulares: pode afetar as membranas plasmáticas, lisossômicas, mitocondriais tipicamente culmina em necrose 
· Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal dobradas: dispara a apoptose
APROFUNDAMENTO
Princípios gerais:
· A RESPOSTA CELULAR AO ESTÍMULO DEPENDE DO TIPO DE ESTRESSE/AGRESSÃO, SUA DURAÇÃO E GRAVIDADE.
· AS CONSEQUÊNCIAS DE UM ESTÍMULO NOCIVO DEPENDEM DO TIPO, STATUS, ADAPTABILIDADE E FENÓTIPO GENÉTICO DA CÉLULA LESADA. (uma mesma lesão gera respostas distintas dependendo do tipo de célula lesada) Além disso, o estado nutricional também configura-se como um fator determinante: exemplo, um hepatócito repleto de glicogênio tolera mais tempo em isquemia que um hepatócito que acabou de consumir sua última reserva.
· A LESÃO CELULAR RESULTA DE ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS E FUNCIONAIS EM UM OU MAIS DOS VÁRIOS COMPONENTES CELULARES ESSENCIAIS. Os alvos mais importantes são: 1) mitocôndrias e sua habilidade de geração de ATP; 2) desequilíbrio na homeostasia do cálcio; 3) danos às membranas celulares; 4) danos ao DNA e ao dobramento das proteínas.
· MÚLTIPLAS ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS PODEM SER DISPARADAS POR QUALQUER LESÃO NOCIVA.
PRINCIPAIS MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
DEPLEÇÃO DE ATP: moeda energética da célula; é produzido, principalmente, por fosforilação oxidativa durante a redução do Oxigênio no sistema de transporte de elétrons nas mitocôndrias; no entanto, a via glicolítica também pode produzi-lo, em menor quantidade, a partir da glicose derivada da circulação ou a partir da hidrólise do glicogênio intracelular.
CAUSAS: redução do oxigênio e nutrientes, dano mitocondrial e ações de algumas toxinas (ex: cianeto). 
A DEPLEÇÃO DE ATP
a redução da atividade da bomba de sódio e, consequentemente, acúmulo deste dentro da célula e efluxo de potássio. O ganho final de soluto é acompanhado por ganho iso-osmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE; 
ao aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na tentativa de manter a quantidade de ATP produzida; como consequência, há o consumo das reservas de glicogênio intracelular e o ácido láctico se acumula, reduzindo o pH intracelular e isto impacta a atividade de muitas enzimas; 
a falência da bomba de cálcio leva ao influxo de cálcio, com efeitos danosos; há o rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomos do REG e dissociação dos polissomos em monossomos, com redução da síntese. Por fim, ocorre dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas, e a célula sofre necrose.
DANOS E DISFUNÇÕES MITOCONDRIAIS
estas organelas são sensíveis a vários tipos de estímulos nocivos, como a hipóxia, toxinas químicas e radiação. 
Resultam em:
Falha na fosforilação oxidativa, levando a depleção progressiva de ATP, o que culmina em necrose
Fosforilação oxidativa anormal leva também a formação de EROs 
Formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial (DESACOPLAMENTO!) os íons H+ passam, desfazendo o gradiente químico-elétrico, o potencial de membrana e a alteração do ph, comprometendo a fosforilação oxidativa.
Liberam proteínas que ativam a vida de apoptose, ‘mostrando’ que houve uma lesão interna e que a célula precisa morrer.
INFLUXO DE CÁLCIO
A isquemia e certas toxinas causam aumento da concentração do cálcio citosólico, inicialmente por liberação do Ca2+ armazenado intracelular e, mais tarde, pelo influxo aumentado através da membrana. Este aumento ativa várias enzimas, incluindo fosfolipases (que causam danos a membrana), proteases (que clivam as PTNs de membrana e do citoesqueleto), as endonucleases (que são responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e as trifosfatases de adenosina (ATPases), acelerando a depleção de atp. 
Além disso, o aumento de cálcio intracelular induz a apoptose, através da ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial. 
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO (estresse oxidativo)
Moléculas que possuem um único elétron em sua órbita externa. São, portanto, extremamente instáveis e reagem prontamente com químicos orgânicos e inorgânicos. Estas moléculas que reagem com eles são convertidas a radicais livres, propagando, por sua vez, a cascata de danos.
Quando liberados nas células, atacam avidamente os ácidos nucleicos, proteínas e lipídios. Além disso, EROs iniciam reações autocatalíticas, 
As lesões por ação dos radicais livresocorrem em situações como isquemia-reperfusão, lesão química por radiação, toxicidade do oxigênio e outros gases, o envelhecimento celular, destruição dos micróbios pelas células fagocíticas (geradas nos fagossomas e fagolisossomas dos leucócitos por um processo similar à respiração mitocondrial, conhecido como surto respiratório/surto oxidativo) e lesão celular causada por células inflamatórias.
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DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
O aumento da permeabilidade levando, posteriormente, a lesão desta estrutura, é uma característica consistente da maioria das formas de lesão que culmina em NECROSE.
Mecanismos que levam ao dano à membrana:
· Diminuição da síntese de fosfolipídeos: pode ser reduzida sempre que houver queda dos níveis de ATP, levando ao decréscimo das atividades enzimáticas DEPENDENTES de energia.
· Aumento da degradação de fosfolipídeos: provavelmente ocorre por ativação das fosfolipases endógenas pelos níveis elevados de Ca2+ citosólico. 
· EROs: 
· Alterações do citoesqueleto: os filamentos do citoesqueleto funcionam como âncoras que conectam a membrana plasmática ao interior da célula e exercem muitas funções na ARQUITETURA, na MOTILIDADE e na SINALIZAÇÃO celular normal. A ativação de proteases pelo Ca2+ citosólico aumentado pode danificar os elementos do citoesqueleto e, portanto, lesar a membrana.
· Produto de degradação de lipídios: a degradação destas moléculas gera subprodutos que acumulam-se na célula lesada e em consequência da DEGRADAÇÃO FOSFOLIPÍDICA. Estes possuem AÇÃO DETERGENTE. Além disto, podem se inserir na bicamada lipídica, trocar de posição com os fosfolipídeos alterações na permeabilidade e eletrofisiológicas.
Os principais locais de lesão são: membrana plasmática, membrana mitocondrial e membrana lisossômica.
Danos na membrana mitocondrial: resultam em decréscimo na produção de ATP, culminando em necrose.
Danos na membrana plasmática: levam à perda do equilíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons, bem como à perda dos conteúdos celulares. Podem perder, também, metabólitos que são vitais para a reconstituição do ATP, depletanto, então, os estoques de energia. necrose 
Danos na membrana lisossômica: resultam em extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação de hidrolases ácidas, em ph intracelular ácido da célula lesada. Ex: célula isquêmica. Contém ribonucleases(RNases), DNases, proteases, glicosidades e outras. Ocorre, então, a digestão enzimática dos componentes celulares e amorte da célula por NECROSE.
DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS
Há mecanismos de reparo para as lesões do DNA. Porém, se o dano é muito grave para ser corrigido, como em lesões por RADIAÇÃO ou por ESTRESSE OXIDATIVO, a célula inicia seu programa de SUICÍDIO e morre por apoptose. 
Uma reação semelhante ocorre quando proteínas são impropriamente dobradas, as quais podem ser resultantes de mutações herdadas ou de disparadores externos, como os radicais livres. 
· CULMINAM EM APOPTOSE.
CORRELAÇÕES CLINICOPATOLÓGICAS EXEMPLOS DE LESÃO CELULAR E NECROSE
LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXIA: 
Principais alterações celulares em células privadas de oxigênio: redução da geração de ATP (alteração bioquímica mais importante, que culmina em lesão celular), lesão mitocondrial, formação de EROs. 
LESÃO ISQUÊMICA-REPERFUSÃO 
A restauração do fluxo sanguíneo pode resultar em restauração das células se elas foram lesadas de modo REVERSÍVEL. No entanto, sob certas circunstâncias, a restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente, em morte das células que não estavam irreversivelmente lesadas; Esta situação pode contribuir significativamente para danos no tecido em infartos do miocárdio e isquemia cerebral.
Mecanismos responsáveis pela exacerbação da lesão celular resultante da reperfusão em tecidos isquêmicos:
· Nova lesão originada durante a REOXIGENAÇÃO devido a uma produção aumentada de EROs pelas células endoteliais, do parênquima e dos leucócitos infiltrantes. Isto ocorre especialmente porque a lesão mitocondrial leva a uma redução incompleta do oxigênio e devido a ação das oxidases presente nas células endoteliais e leucócitos.
· Inflamação: a inflamação induzida pela lesão isquêmica pode aumentar com a reperfusão devido ao influxo aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas. A ativação do sistema complemento também contribui – acetua a inflamação e a lesão celular. (as proteínas do sistema complemento ligam-se aos tecidos isquêmicos)
LESÃO QUÍMICA – (TÓXICA) – mecanismos:
 combinação direta da substância com o componente molecular crítico (?) ou com uma organela celular. 
Nestes casos, o maior dano é mantido pelas células que usam, absorvem, excretam ou concentram os compostos tóxicos. 
 outras substâncias não são biologicamente ativas, devendo ser primeiro convertidas a metabólitos tóxicos reativos para então agirem sobre a célula-alvo. Esta modificação é normalmente realizada pelo citocromo C-450, no reticulo endoplasmático rugoso do fígado e de outros órgãos. 
Embora os metabólitos possam causar lesão celular por ligação covalente direta a proteínas e lipídios, o mecanismo mais importante de lesão envolve a formação de RADICAIS LIVRES. (mas, não são sinônimos?????)
Exemplo: tetracloreto de carbono (CCl4)
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APOPTOSE via de morte celular induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e proteínas nucleares/citoplasmáticas. Os fragmentos celulares se separam. APOPTOSE = ‘cair fora’. A MEMBRANA DA CÉLULA EM APOPTOSE PERMANECE INTACTA. Apenas sofre alterações no sentido de tornarem-se atrativas às células fagocíticas. Rapidamente os resíduos são fagocitados, antes que seus conteúdos extravasem e, por isso, a morte celular por apoptose não gera resposta inflamatória no hospedeiro. 
Obs 1: Apoptose pode coexistir com a necrose.
Obs 2: Apoptose gerada por alguns estímulos pode progredir para a necrose.
Apoptose em situações fisiológicas
- destruição programada de células durante a embriogênese
- involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação de hormônio (regressão da mama após o desmame)
- perda celular em populações celulares proliferativas (perda do epitélio intestinal, mantendo seu número constante)
- morte de células que já tenham cumprido seu papel – neutrófilos em respostas inflamatórias aguda e linfócitos, ao término da resposta imune. (estas são privadas dos sinais de sobrevivência, como os fatores de crescimento)
- eliminação de linfócitos AUTORREATIVOS – mecanismo de tolerância imunológica
- morte celular induzida por linfócitos T citotóxico – defesa contra viroses e tumores – mata e elimina células neoplásicas/infectadas por vírus “percebe” a ausência ou alteração do MHC classe 1
APOPTOSE EM CONDIÇÕES PATOLÓGICAS
A apoptose elimina células que estão geneticamente alteradas ou lesadas de modo irreparável, sem iniciar uma reação severa no hospedeiro, mantendo mínima a lesão tecidual. 
· LESÃO DE DNA – radiação, drogas citotóxicas anticâncer, os extremos de temperatura e mesmo a hipóxia podem lesar o DNA diretamente ou pela ação de radicais livres. SE OS MECANISMOS DE REPARO NÃO PODEM COMPETIR COM A LESÃO, A CÉLULA DISPARA MECANISMOS INTRÍNSECOS QUE INDUZEM A APOPTOSE. Estes estímulos nocivos causam apoptose se a lesão é leve. Quando em doses maiores, resultam em morte celular por necrose. A lesão do DNA é o efeito que o agente quimioterápico ‘quer’ a fim de induzir morte por apoptose.
· Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas- podem surgir por fatores extrínsecos (lesão causada por radicais livres) ou por mutações nos genes codificadores. O acúmulo destas proteínas no RE leva a uma condição conhecida como ESTRESSE DO RE, que culmina na morte apoptótica.
· Lesão celular em certas infecções- particularmente as virais, nas quais a perda de células infectadas é devida, em grande parte, à apoptose induzida pelo vírus (adenovírus ou vírus da imunodeficiência humana) ou pela resposta imune do hospedeiro.(hepatite viral)
· Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto (como ocorre no pâncreas), na parótida e no rim.
MORFOLOGIA DE CÉLULAS APOPTÓTICAS
MECANISMOS DA APOPTOSE
· VIA MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA) 
· VIA RECEPTOR DE MORTE DA APOPTOSE (EXTRÍNSECA)
ATIVAÇÃO E FUNÇÃO DAS CASPASES
REMOÇÃO DAS CÉLULAS APOPTÓTICAS 
AUTOFAGIA
ACÚMULOS INTRACELULARES
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
ENVELHECIMENTO CELULAR