Fármacos e Teorias Neuroquímicas

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05/04/2020
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Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central
Curso: Farmácia
Disciplina: Química Farmacêutica
Profa. Me. Flaviane Guzzo Soliani
TEORIAS NEUROQUÍMICAS:
DOPAMINÉRGICA:
• Dopamina: neurotransmissor associado às sensações de prazer e de
recompensa .
• Pessoas saudáveis → liberada em quantidades equivalentes para os
lobos frontal e temporal sendo que o primeiro é responsável pela
elaboração do pensamento, e o segundo, pela percepção e pela
memória;
• Esquizofrenia → menos dopamina no lobo frontal e mais no lobo
temporal. Essa falta provoca apatia e lentidão de pensamento. Já o
excesso de dopamina na região temporal provoca delírios e alucinações.
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Outras teorias:
• Glutamatérgica → glutamato (principal neurotransmissor excitatório do
SNC);
✓ Antagonistas dos receptores NMDA→ sintomas psicóticos em humanos;
✓ Baixas concentrações de glutamato e do receptor NMDA em cérebros de
esquizofrênicos;
• Serotonérgica→ 5-HT: efeito modulador sobre as vias dopaminérgicas.
neurônio GABAérgico 
neurônio dopaminérgico
neurônio glutamatérgico
GABA: inibição do SNC
(hiperpolarização – Cl-)
→ Resumindo: falta de glutamato e excesso de dopamina.
Mesolímbica (vigília, memória,
processamento de estímulos, motivação):
efeitos terapêuticos dos antipsicóticos;
Mesocortical (cognição, comunicação,
memória, aprendizado, atividade social):
efeitos terapêuticos (?);
Nigro-estriatal (controle motor) – efeitos
adversos extrapiramidais;
Tuberoinfundibular (controle da secreção
hormonal) → dopamina: inibe a liberação de
prolactina pela hipófise.
Receptores dopaminérgicos – 5 subtipos:
• D1 (D1 e D5): ativa a adenilatociclase
• D2 (D2, D3 e D4): inibe a adenilatociclase
→ As funções da dopamina parecem ser, em sua maioria, mediadas por receptores
da família D2.
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A - Ativação dos receptores D2: em condições normais a dopamina se liga ao receptor D2 que
ativa a subunidade alfa da proteína G que se desloca e liga-se à adenilciclase, inibindo-a. Este
mecanismo impede a conversão do ATP em AMPc e a sinalização de segundos mensageiros, no
caso a proteína cinase C (PKC). Esta cascata de eventos mantém os canais de K+ abertos, o que
resulta na hiperpolarização da membrana celular (efeito inibitório). O incremento da função
dopaminérgica promove os sintomas característicos da esquizofrenia.
B - Bloqueio de receptores D2: não ocorre a ativação da proteína G e ligação da subunidade alfa
à adenilciclase. O ATP passa a ser convertido em AMPc e este aumenta a atividade da PKC. A PKC
por sua vez fosforila os canais de íons K+, determinando seu fechamento e a repolarização da
membrana sináptica. O resultado destes eventos é o favorecimento dos processos de
despolarização da membrana com a consequente inibição dos sintomas positivos da doença.
ANTIPSICÓTICOS
REAÇÕES ADVERSAS
Bloqueio de receptores
histaminérgicos*:
▪ sedação;
▪ aumento do apetite;
▪ ganho de peso.
Bloqueio de receptores α-
adrenérgicos*:
▪ hipotensão ortorstática;
▪ bracardia;
▪ congestão nasal;
▪ impotência. 
Bloqueio de receptores
muscarínicos*
▪ boca seca;
▪ visão turva;
▪ constipação;
▪ dificuldade miccional.
Bloqueio de receptores dopaminérgicos
na via nigro-estriatal:
▪ efeitos extrapiramidais: distonia e 
discinesia aguda (espasmos MM língua, 
rosto, pescoço e dorso), parnkinsonismo
(rigidez, tremor, marcha arrastada), 
catatonia (estupor), acatisia (inquietação
motora), discinesia tardia (movimentos
repetitivos buco-maxilo faciais)
Bloqueio de receptores
dopaminérgicos na via 
tuberoinfundibular:
▪ hiperprolactinemia;
▪ ginecomastia.
Bloqueio de receptores dopaminérgicos
nos gânglios da base:
▪ síndrome neuroléptica maligna
(hipertermia, alteração do nível de 
consciência, hipertonia, disfunção 
autonômica e insuficiência respiratória) –
principalmente: haloperidol e 
clorpromazina
*A tolerância aos efeitos anticolinérgicos, sedativos e hipotensivos leva semanas ou meses
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CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS
• Derivados fenotiazínicos;
• Derivados tioxantênicos;
• Butirofenonas;
• Difenilbutaminas;
• Agentes antipsicóticos
diversos/atípicos.
1. DERIVADOS FENOTIAZÍNICOS
• Derivados da fenotiazina;
• Anel tricíclico, sendo o central com 6
ou 7 membros, cadeia lateral de 3
membros e grupo amino terminal
terciário.
• Mecanismo de ação: bloqueio dos
receptores dopaminérgicos pós-
sinápticos.
• Também produzem efeito bloqueador
α-adrenérgico;
• Bloqueio receptor muscarínico;
• Bloqueio receptor histamínico;
• Efeito antiemético e sedativo;
• Efeito antipsicótico é gradual (levando até semanas) e variável;
•Via oral, subcutânea, IM ou IV.
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REA - FENOTIAZÍNICOS
Sistema anelar tricíclico com 6 ou 7 membros no anel central
Cadeia lateral* de 3 
átomos entre o anel central 
e o grupo amino terminal
Átomo ou grupo que
atrai elétrons na
posição 2 
(Cl, metoxi: OCH3, 
trifluormetila: CF3, 
etc).
* Cadeia lateral – geralmente:
Piperidínica → potência baixa
Alifática → potência intermediária
Piperazínica → potência alta
piperidina piperazina
FENOTIAZÍNICOS COMERCIALIZADOS NO BRASIL
Novo derivado piperidínico: pipotiazina (Piportil®)
→ 1 injeção a cada 4 semanas
→ Fenotiazínico mais
potente
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*Os efeitos colaterais extra-piramidais são, geralmente, diretamente
proporcionais aos efeitos antipsicóticos: Piperidínicos < Alifáticos <
Piperazínicos.
Perfenazina – derivado piperazínico: comercializada em
associação à amitriptilina (Mutabon®) – ansiedade +
depressão ou esquizofrênicos com sintomas depressivos
2. DERIVADOS TIOXANTÊNICOS
• Estreitamente aparentados aos fenotiazínicos: substituição isostérica da
clorpromazina e análogos;
• Ações farmacológicas e efeitos advervos ~ aos fenotiazínicos.
• Brasil: zuclopentixol ou cis(Z)clopentixol (Clopixol®);
•Mecanismo de ação: bloqueio dos receptores D1 e D2;
• Também possui atividade atropínica e α-adrenolítica.
R → grupo 
que atrai 
elétrons
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3. BUTIROFENÔNICOS (BUTIROFENONAS)
• Ação farmacológica semelhantes aos fenotiazínicos, mas com menor toxicidade;
• Mecanismo de ação: inibem seletivamente os receptores dopaminérgicos D2;
• Indicações: esquizofrenia, psicoses agudas, síndrome de Tourette (haloperidol), náuseas e
vômitos.
REA - BUTIROFENONAS 
Cadeia
trimetilênica
entre Z e R
Átomo de flúor
na posição para
do anel
benzênico
aumenta a 
potência
Substituintes CF3, Cl
ou CH3 no anel do 
grupamento R 
aumentam a potência
Z – geralmente
grupo benzoíla
(C=O)
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4. DIFENILBUTILAMÍNICOS
• Isósteros ou duplicações parciais da molécula de haloperidol;
• Farmacologicamente, são idênticos às butirofenonas e aos fenotiazínicos
piperazínicos, mas sua ação é mais prolongada;
• Brasil: pimozida (Orap®);
• Indicação: supressão de tiques fônicos e motores em pacientes com síndrome de
Tourette;
• Efeitos adversos semelhantes aos outros antipsicóticos.
5. ANTIPSICÓTICOS DIVERSOS OU ATÍPICOS
a) DERIVADOS DIBENZODIAZEPÍNICOS
• Possuem uma estrutura tricíclica que os diferem das fenotiazinas e dos tioxantênicos
por possuírem um anel central com sete membros;
• Indicações: apenas no controle de pacientes esquizofrênicos gravemente enfermos
que não respondem a outros antipsicóticos ou que não toleram seus efeitos adversos;
• Mecanismo de ação: Age preferencialmente nos receptores límbicos da dopamina no
cérebro, interefrindo com sua ligação aos receptores D1 e D2;
•Complexa-se primariamente com locais não-dopaminérgicos (receptores α-
adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos e serotonérgicos) → efeitos adversos ~ aos
fenotizínicos e tioxantênicos;
• Outros efeitos adversos graves: agranulocitose, trombose, sangramento, maior risco
de convulsões do que os antipsicóticos tradicionais;
• Brasil: clozapina (Leponex®).
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b) DERIVADOS DIBENZOTIAZEPÍNICOS
• Caracterizam-se por não promover sintomas extrapiramidais e por não apresentarem
aumento de prolactina;
• Mecanismo de ação: antagonistade receptores 5-HT1A e 5-HT2, dopaminérgicos D1 e
D2, histaminérgicos H1 e adrenérgicos α1 e α2;
• Não possuem afinidade por receptores muscarínicos ou benzodiazepínicos;
• Indicações: esquizofrenia;
• Efeitos adversos: sonolência, tontura, exantema,
anorexia, constipação, etc;
• Brasil: quetiapina (Seroquel®).
c) TIENOBENZODIAZEPÍNICOS
• Brasil: olanzapina (Axonium®, Opinox®, Zyprexa®);
• Diferencia-se da clozapina (dibenzodiazepínico)
por apresentar um anel tieno no lugar no benzeno,
além de não ser halogenada;
• Mecanismo de ação (?): antagonista dopaminérgico;
• Também tem alta afinidade pelos receptores 5-HT2A e 5-HT2C, histaminérgicos H1 e
adrenérgicos α1;
• Efeitos anticolinérgico → antagonista de receptores muscarínicos.
• Não possuem afinidade por receptores muscarínicos ou benzodiazepínicos;
• Indicações: esquizofrenia;
• Efeitos adversos: sonolência, tontura, ganho de peso, sintomas extrapiramidais,
edema, hipotensão ortostática, infarto, taquicardia, morte súbita, galactorreia,
ginecomastia, etc.
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d) ORTOPRAMIDAS
•Mecanismo de ação: bloqueio seletivo dos receptores dopaminérgicos D2 centrais e 
dos auto-inibitórios pré-sinápticos;
• Efeitos adversos: sonolência, tontura, ganho de peso, sintomas extrapiramidais,
galactorreia, ginecomastia, etc;
sulpirida (Dogmatil®, Equilid®) 
amilssulpirida (Socian®) 
tiaprida (Tiapridal®) 
veralprida (Agreal®) 
e) PIRIMIDINONAS
• Nova classe de antipsicóticos para tratamento da esquizofrenia – mais eficazes e 
com menos efeitos adversos que os outros;
• Mecanismo de ação: atuam centralmente como potentes antagonistas dos
receptores dopaminérgicos D2 e serotonérgicos 5-TH2;
• Apresentam afinidade por receptores histaminérgicos H1 e α-2 adrenérgicos;
• Efeitos adversos: sonolência, tontura, ganho de peso, sintomas extrapiramidais (mas
menos que os clássicos);
• Grupamento pirimidona fundido com anel homocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6
membros, ligado a uma longa cadeia carbônica contendo um anel piperidínico e um ou
mais átomos de flúor.
risperidona - pirimidona+longa cadeia
(fluorbenzisoxazolilpiperidiniletilmetila)
(Esquidon®, Respidon®,Risperdal®, Risperidon®, Zargus® ) 
paliperidona (Invega® )
Metabólito ativo da risperidona
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f) BENZOTIAZOLILPIPERAZÍNICOS
• Brasil: ziprasidona (Geodon®);
• Mecanismo de ação: antagonistas dos receptores dopaminérgicos D2 e
serotonérgicos 5-TH2A e 5-TH2A. Agonista do 5-TH1A;
• Inibe moderadamente a recaptação de 5-HT e NOR;
• Afinidade mínima por receptores muscarínicos e moderada por H1 e α1;
• Tratamento de esquizofrenia com melhora dos sintomas negativos, do humor e com
a vantagem de produzir menos efeitos extrapiramidais, sedação e alterações
cognitivas.;
• Resposta clínica rápida – 1 semana;
• Atividade comparável ao haloperidol,
porém muito eficaz na prevenção da exacerbação
da doença.
g) QUINOLINÔNICOS
• Brasil: aripiprazol (Abilify®, Aristab®);
•Mecanismo de ação: agonista parcial dos receptores dopaminérgicos D2 e D3
serotonérgicos 5-TH1A. Antagonista 5-TH2A;
• Afinidade moderada por receptores H1 e α1;
• Tratamento de esquizofrenia;
• Efeitos adversos semelhantes aos outros antipsicóticos.
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h) DIBENZO-OXIPENO PIRRÓIS
• Brasil: asenapina (Saphris®);
•Mecanismo de ação (?): antagonista dos receptores D2 e 5-TH2A;
• Alta afinidade por outros receptores serotonérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos
α1 e α2 e histamínicos H1. Sem afinidade por receptores muscarínicos;
• Tratamento de esquizofrenia e episódios maníacos;
• Efeitos adversos semelhantes aos outros antipsicóticos, mas menos efeitos
extrapiramidais.
Bibliografia:
• KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Guanabara Koogan: Rio
de Janeiro, 1988, p. 223-232.
• KOROLKOVAS, A; CARNEIRO, F.F; Dicionário Terapêutico Guanabara 2014-2015. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
• WILIAMS, D.A.; LEMKE, T.L. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2012. p. 449 – 467.
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