Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais

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FUNDAMENTOS DE 
FARMACOTÉCNICA
Keline Lang
Fatores relacionados 
à estabilidade de 
formulações magistrais
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
  Identificar fatores que podem afetar a estabilidade de formulações 
farmacêuticas.
  Descrever problemas que podem ser ocasionados pela falta de esta-
bilidade de cosméticos e medicamentos.
  Reconhecer a perda de estabilidade de formulações magistrais.
Introdução
Neste capítulo, você vai verificar que a estabilidade de medicamentos 
e cosméticos manipulados é essencial para a manutenção da saúde do 
paciente. Sendo assim, você vai identificar os fatores que podem afetar a 
estabilidade de formulações farmacêuticas e os problemas ocasionados 
pela instabilidade. Por fim, você vai verificar como reconhecer a perda 
de estabilidade. 
Fatores que podem afetar a estabilidade de 
formulações farmacêuticas
O medicamento manipulado precisa se manter estável desde a sua manipu-
lação até o fi nal do tratamento do paciente, levando-se em consideração que 
a administração será imediata à manipulação, conforme Ferreira e Brandão 
(2011). É importante conhecer a estabilidade do medicamento para poder 
estabelecer o prazo de validade do mesmo.
Conforme a Resolução da Diretoria Colegiada n°. 67, de 8 de outubro de 
2007, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), a determinação 
do prazo de validade deve ser baseada na avaliação físico-química das drogas 
(insumos ativos) e nas considerações sobre as respectivas estabilidades e estar 
vinculada ao período do tratamento (BRASIL, 2007). Além disso, deve-se ter 
informações sobre a estabilidade físico-química das drogas por intermédio 
de referências de compêndios oficiais, recomendações dos fabricantes das 
mesmas, além de publicações em revistas indexadas. É importante considerar, 
nessa pesquisa, todas as condições de armazenamento e conservação.
A Resolução da Anvisa n°. 1, de 29 de julho de 2005, determina que a 
estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais, como 
temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto, 
como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes 
farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, 
tipo e propriedades dos materiais de embalagem (BRASIL, 2005).
No geral, as substâncias ativas são mais estáveis em formulações sólidas do 
que em soluções, sendo, portanto, importante estabilizar e conservar soluções, 
suspensões e emulsões que contêm água, conforme Allen Jr. (2016).
Os fatores que podem afetar a estabilidade de preparações farmacêuticas 
são: pH, temperatura, luz, umidade, exposição ao ar atmosférico, solvente, 
força iônica e constante dielétrica, tamanho de partícula, contaminação mi-
crobiológica e material de acondicionamento.
pH
Quando o fármaco está disperso em solução contendo água, o pH é um fator 
determinante na estabilidade de diversas preparações farmacêuticas. A degra-
dação pode acelerar ou desacelerar quando o pH é aumentado ou diminuído 
dentro de uma faixa de valores de pHs ótimos para determinadas substâncias 
(THE…, 2018).
Grande parte dos fármacos são eletrólitos fracos (ácidos ou bases fracas); 
com isso, o grau de ionização depende do pH em que a solução se encontra. 
Ao adicionar uma solução em outra com solubilidades diferentes, a alteração 
do pH da solução final pode ocasionar um problema de estabilidade. A insta-
bilidade também pode ocorrer quando soluções de fármacos com diferentes 
pHs são misturadas ou quando o produto que gera pH diferente é adicionado à 
solução original, conforme Ferreira e Brandão (2011). Ou seja, a diferença de 
pH ocasiona alteração no grau de ionização do fármaco; se houve a alteração 
de pH fora da faixa ótima de estabilidade, poderá ocorrer uma instabilidade 
na formulação.
Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais2
O grau de ionização é a relação entre o número de moléculas do fármaco na sua forma 
ionizada (sal) e sua forma dissolvida (neutra).
A alteração de apenas uma unidade de pH pode diminuir a estabilidade 
de um fármaco na ordem de um fator de 10, ou ainda maior (THE…, 2018). 
Pode ocorrer a degradação da preparação farmacêutica, devido a reações de 
hidrólise ou oxidação, caso a solução esteja em um pH impróprio e ainda 
ocorra elevação da temperatura. Isso poderá ocasionar perda significativa 
de teor e da atividade terapêutica do fármaco. A degradação por hidrólise ou 
oxidação está relacionada às concentrações de íons hidrogênio e íons hidroxila, 
segundo Allen Jr. (2016).
É possível utilizar tampões para estabilizar o pH em um valor aceitável, 
mas o ideal é sempre ajustar o pH ótimo de estabilidade. Porém, nem sempre 
é possível realizar esse ajuste devido a problemas de atividade terapêutica, de 
solubilidade ou devido a requisitos de vias de administração não compatível 
com o pH ótimo. Por isso, é importante procurar dados em referências confi-
áveis para a melhor escolha, conforme sugere Allen Jr. (2002).
Temperatura
A solubilidade da maioria dos fármacos reduz à medida que a temperatura da 
solução diminui. O inverso, menos comum, também pode ocorrer, conforme 
apontam Thompson e Davidow (2013).
Segundo Thompson e Davidow (2013), é frequente a refrigeração de soluções de fárma-
cos com a finalidade de aumentar sua estabilidade química ou retardar o crescimento 
microbiano, mas isso pode provocar problemas de precipitação. 
3Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais
A temperatura aumenta a velocidade de reação específica e a velocidade 
de degradação; dessa forma, pode afetar a estabilidade de um fármaco. Em 
geral, a velocidade da reação de degradação de um fármaco duplica ou triplica 
a cada 10°C de aumento de temperatura, de acordo com Allen Jr. (2002).
Há uma fórmula, denominada equação de Arrhenius, que tem a finalidade 
de projetar o prazo de validade mediante a realização de estudos de estabilidade 
em condições de estresse. Assim, ela permite observar o efeito da temperatura 
na degradação de um fármaco, conforme Ferreira e Brandão (2011). Veja 
abaixo a Equação de Arrhenius.
ln
k2
k1
Ea (T2 – T1)
R T2 T1
Onde:
k
2
 = constante de velocidade para hidrólise a T
2
k
1
 = constante de velocidade para hidrólise a T
Ea = energia de ativação para a reação a dadas condições (concentrações, 
pH, solvente) em cal/mol
R = constante dos gases (1,987 cal/deg-mol)
T
1
 = temperatura em graus Kelvin (K) para a constante de velocidade k
1
T
2
= temperatura em graus Kelvin (K) para a constante de velocidade k
2
Conforme Thompson & Davidow (2013), a energia de ativação (E
a
) é a energia necessária 
para que se inicie uma reação química.
Há maior velocidade de reação de hidrólise e de oxidação em temperatu-
ras elevadas. Essa velocidade pode ser retardada armazenando-se produtos 
sensíveis sob refrigeração, conforme explicam Ferreira e Brandão (2011). 
Durante o armazenamento de um fármaco ou produto, a temperatura de 
estocagem pode variar. Sendo assim, a temperatura cinética media (MKT) é 
considerada como temperatura isoterma de armazenamento, que simula os 
efeitos não isotérmicos da variação de temperatura nesse período. O MKT é 
a temperatura calculada, em que a quantidade de degradação total, em certo 
período, é igual à soma das degradações individuais que poderiam ocorrer 
Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais4
em várias temperaturas (THE…, 2018). Esse cálculo deriva da equação de 
Arrhenius, conforme Ferreira e Brandão (2011).
Luz
A luz pode gerar energia para ocorrer uma reação de degradação, a chamada 
fotólise. Esse efeito pode ser minimizado se o produto for acondicionado 
em embalagens opacas, que bloqueiam totalmente a passagem de luz ou, até 
mesmo, fi ltram determinados comprimentos de onda que catalisam reações 
de degradação, conforme apontam Ferreira e Brandão (2011).
Exemplos de embalagens que bloqueiam parcial etotalmente a luz:
  Embalagens que bloqueiam parcialmente a luz: vidro âmbar, plástico PET âmbar.
  Embalagens que bloqueiam totalmente a luz: bisnagas de alumínio, envelope de 
alumínio.
Oxigênio
O oxigênio do ar atmosférico também pode ocasionar a degradação pelo 
processo de oxidação. Esse efeito pode ser minimizado pelo máximo preenchi-
mento da embalagem, reduzindo o espaço vazio (headspace) ou preenchendo 
o espaço com gás inerte, como o nitrogênio. Uma alternativa para evitar a 
oxidação é a adição de agentes antioxidantes e/ou sequestrantes, como EDTA-
-NA2, segundo Ferreira e Brandão (2011).
São fatores que podem afetar a velocidade de oxidação, além do oxigênio: 
luz, íons de metais pesados, temperatura, pH e a presença de outros fármacos 
ou substâncias químicas que podem agir como agentes oxidantes. Nesse 
sentido, Thompson e Davidow (2013) apontam as possíveis estratégias para 
se lidar com fármacos/produtos que estão sujeitos à oxidação:
  evitar o contato com o oxigênio;
  manter ao abrigo da luz;
  adicionar agente quelante de metal e antioxidantes;
5Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais
  controlar a temperatura de armazenamento;
  controlar o pH; e
  separar os produtos que são oxidados com facilidade dos que são fa-
cilmente reduzidos.
Umidade
A presença de água favorece as reações de hidrólise e degradação do fármaco 
ou do produto farmacêutico. Para minimizar essa degradação por hidrólise, é 
recomendado controlar a umidade do ambiente utilizando desumidifi cadores, 
por exemplo, e utilizar dessecantes na embalagem de formulações sólidas, 
conforme apontam Ferreira e Brandão (2011). A hidrólise ocorre não só devido 
à presença de água, mas também devido ao pH, à presença de ácidos e bases 
(citrato, acetato, fosfato), os quais são frequentemente usados como tampões, à 
concentração do fármaco, à temperatura ou à existência de outros componentes 
que podem catalisar a hidrólise — por exemplo, a dextrose. Segundo Thompson 
e Davidow (2013), a velocidade de hidrólise é mais rápida em temperaturas 
elevadas e pode ser retardada pelo armazenamento de produtos sensíveis sob 
refrigeração. A equação de Arrhenius ajuda a estimar o efeito da temperatura 
na velocidade da hidrólise, segundo esses autores. 
Solvente
O solvente pode causar instabilidade em preparações líquidas. Quando um 
fármaco é dissolvido em um solvente, e é adicionado um segundo solvente 
pouco solúvel, o fármaco pode precipitar, conforme Thompson e Davidow 
(2013). No caso de fármacos instáveis em soluções aquosas, para retardar a 
velocidade da reação de degradação, o ideal é substituir a água por solventes 
menos polares do que ela. Isso porque solventes mais polares vão acelerar a 
reação de degradação, segundo Ferreira e Brandão (2011). O Quadro 1 apresenta 
alguns solventes organizados conforme seu grau de polaridade.
Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais6
 Fonte: Adaptado de Ferreira e Brandão (2011). 
* solventes empregados em preparações orais e tópicas
** solventes empregados somente em preparações tópicas
Solvente Polaridade (em ordem 
decrescente)
Água*
Glicerina*
Propilenoglicol*
Etanol*
Acetona**
Polietilenoglicol 400*
(Carbowax® 400,
Macrogol® 400)
Éter**
 Quadro 1. Polaridade de alguns solventes empregados em preparações farmacêuticas 
Força iônica e constante dielétrica
As reações de degradação podem ocorrer por infl uência da constante dielé-
trica do solvente. Essa propriedade dielétrica é a habilidade da molécula em 
armazenar carga. Sendo assim, no caso da presença de uma solução contendo 
íons de cargas opostas, a reação será acelerada pela adição de um solvente 
de baixa constante dielétrica. Se a solução apresentar íons de carga similar, 
e for adicionado um solvente de alta constante dielétrica, a reação também 
será acelerada. Mas é necessário cuidado, pois a troca de solventes em uma 
formulação pode infl uenciar na solubilidade do fármaco e dos excipientes, 
conforme apontam Ferreira e Brandão (2011).
Tamanho da partícula
O tamanho das partículas sólidas pode infl uenciar na estabilidade de uma 
preparação farmacêutica, pois, geralmente, quanto menor o tamanho da 
partícula, maior a reatividade da substância, e, consequentemente, maior 
a possibilidade de reações de degradação. Com isso, esse fator precisa ser 
7Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais
levado em consideração no preparo de formas farmacêuticas sólidas, como 
pós e cápsulas, conforme Ferreira e Brandão (2011). 
Contaminação microbiológica
A contaminação microbiana também pode ocasionar problemas na estabilidade 
do produto. Mesmo que certos produtos, como os parenterais e os oftálmicos, 
sejam estéreis, todos os medicamentos devem estar livres de contaminação 
microbiana, segundo Thompson e Davidow (2013).
Material de acondicionamento
O material utilizado no acondicionamento das preparações farmacêuticas 
possui importante papel na manutenção da sua estabilidade, uma vez que os 
seus componentes podem interagir com o produto. Com isso, é necessário 
fazer testes de compatibilidade entre o material de acondicionamento e a 
formulação, conforme estabelece a Anvisa (BRASIL, 2004).
Problemas decorrentes da falta de estabilidade 
de cosméticos e medicamentos
A estabilidade dos fármacos e dos medicamentos é importante para garantir 
e/ou manter a segurança do paciente e a efi cácia terapêutica. A estabilidade 
signifi ca a extensão de tempo na qual o produto mantém, entre o período de 
armazenamento e o uso, as mesmas propriedades que possuía no momento da 
sua fabricação. Sabe-se que os principais fatores que alteram a estabilidade 
de um medicamento são temperatura, luz, exposição ao ar atmosférico, umi-
dade e pH do produto, devendo-se considerar também o tipo de recipiente e 
os adjuvantes (excipientes/veículo) farmacotécnicos utilizados, entre outros.
As instabilidades dos medicamentos e cosméticos podem provocar dimi-
nuição do teor da substância ativa, instabilização física da forma farmacêutica 
e formação de produtos tóxicos. Essas alterações podem ser mais rápidas 
ou lentas, visíveis ou invisíveis do ponto de vista macroscópico e podem 
comprometer o tratamento farmacológico e a saúde do paciente, conforme 
apontam Wanczinski, Sanches e Wolf (2007). Outros problemas estão na perda 
de fármacos devido à sorção, à evaporação ou à contaminação do produto por 
partes do recipiente. A deterioração devido à presença de micro-organismos 
Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais8
pode tornar o produto perigoso para o paciente ou ter um efeito adverso, 
segundo Aulton e Taylor (2016).
O termo instabilidade é usualmente aplicado a reações químicas incessan-
tes, irreversíveis e que resultam na degradação química do produto, podendo 
levar desde à sua inativação terapêutica até à toxicidade. Exemplos incluem 
hidrólise e reações oxidativas, conforme aponta Trissel (1996). A RDC nº. 
67/2007 estabelece as Boas Práticas de Manipulação em Farmácia, que 
ressaltam a importância de verificar a estabilidade dos insumos para, assim, 
definir o prazo de validade dos produtos manipulados. Esse prazo de validade é 
definido pelo período em que medicamentos e cosméticos se mantêm estáveis. 
Segundo Lachman, Lieberman e Kanig (2001), nenhum produto, em um 
recipiente fechado, é estável indefinidamente, uma vez que é o produto da 
degradação do fármaco o responsável pela determinação das características 
de estabilidade do produto. Qualquer alteração na estrutura do princípio ativo 
pode reduzir a atividade farmacêutica e levar a efeitos indesejados, devido à 
formação de produtos tóxicos, segundo Carvalho (2005).
Os medicamentos e cosméticos devem ser formulados e armazenados de 
forma a minimizar a degradação. Eles devem apresentar estabilidade física, 
química, microbiológica, terapêutica e toxicológica (THE…, 2018). Allen 
(2016) traz as definições dos tipos de estabilidade:
  Química: manutençãoda integridade e do teor declarados dentro dos 
limites especificados. 
  Física: manutenção das propriedades físicas originais, como aparência, 
sabor, uniformidade, dissolução e ressuspensão.
  Microbiológica: esterilidade ou resistência ao crescimento de micro-
-organismos dentro dos limites especificados, comprovando a efetivi-
dade dos agentes microbianos presentes na formulação.
  Terapêutica: atividade terapêutica inalterada.
  Toxicológica: ausência significativa de toxicidade.
A instabilidade física é facilmente identificada, pois é visível (Figura 1). As 
instabilidades química e microbiológica, normalmente, só podem ser identifi-
cadas por análise laboratorial, mas, algumas vezes, têm como consequência 
alguma alteração física. Já as instabilidades terapêutica e toxicológica só são 
observadas no paciente.
9Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais
Figura 1. Exemplos de instabilidade física: a) alteração da cor de um creme (de branco 
passou a ser bege); b) formação de cristais em uma solução.
Fonte: Rodrigues (2013).
b)a)
A perda de estabilidade de formulações 
magistrais
As alterações podem ser detectadas por mudanças no aspecto físico, na cor, no 
odor, no gosto ou na textura. Porém, em outros casos, podem ocorrer alterações 
químicas, que não são evidentes e que só podem ser verifi cadas por análise 
química. Os dados científi cos que fazem parte do estudo da estabilidade de 
uma formulação levam à previsão do prazo de validade esperado para o produto 
ou, se necessário, à reformulação de sua forma farmacêutica, conforme Allen 
Jr., Popovich e Ansel (2013).
Vejamos a seguir os sinais comuns devido à perda de estabilidade de 
formulações magistrais, segundo USP 41 (2018), Aulton e Taylor (2016) e 
Allen Jr. (2002).
  Cápsulas gelatinosas duras e moles: alteração da aparência física e 
consistência, incluindo endurecimento ou amolecimento do invólucro. 
Alterações da cor e deformação no invólucro, perda da eficácia.
  Comprimidos não revestidos: acúmulo de quantidades excessivas de 
pó ou pedaços de comprimido na embalagem. Presença de rachaduras, 
lascas, intumescimento, alteração da cor, manchas, aparecimento de 
cristais na parede do recipiente de embalagem, redução na taxa de 
dissolução do fármaco, perda do fármaco.
Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais10
  Pós e grânulos: formação de massas duras, alterações da cor, perda 
da eficácia.
  Pós e grânulos para reconstituição em suspensão: presença de névoa 
ou gotículas de líquido no recipiente. Presença de odor objetável, perda 
da eficácia.
  Comprimidos, pós e grânulos efervescentes: são muito sensíveis à 
presença de umidade. Intumescimento e inchamento da massa, desen-
volvimento de gás, perda da eficácia.
  Soluções, elixires e xaropes: precipitação, sinais de contaminação 
microbiana (alteração da cor, turbidez, formação de gás), má aparência, 
perda da eficácia.
  Emulsões: quebra da emulsão (separação das fases, produto não ho-
mogêneo), má aparência, característica de aplicação indesejável para 
produtos tópicos (perda da viscosidade).
  Suspensões: caking (bolo) com consequente dificuldade de ressuspensão, 
presença de partículas grandes, crescimento cristalino, má aparência, 
uso de dose inadequada pelo paciente.
  Tinturas e extratos fluidos: presença de precipitação, perda da eficácia.
  Líquidos estéreis: a presença de contaminação microbiana em líquidos 
estéreis não pode ser detectada visualmente. Entretanto, qualquer névoa, 
alteração da cor, turbidez, formação de filme na superfície, material 
particulado ou floculado ou formação de gás é suficiente para se sus-
peitar de contaminação, que resulta em perda da eficácia.
  Cremes: quebra da emulsão (separação das fases), crescimento cris-
talino, contaminação microbiana, encolhimento (retração devido à 
evaporação de água).
  Pomadas: alteração da consistência e separação de líquidos, formação 
de grânulos ou arenosidade, má aparência.
  Supositórios: amolecimento excessivo, ressecamento, endurecimento, 
evidência de manchas de óleo na embalagem.
  Géis: encolhimento (retração), separação do líquido do gel, alteração 
da cor, sinais de contaminação microbiana.
11Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais
1. As preparações farmacêuticas 
manipuladas devem ter a sua 
estabilidade assegurada dentro do 
prazo de validade estabelecido. 
Com isso, responda: qual é a 
alternativa que apresenta somente 
fatores que afetam a estabilidade 
de preparações farmacêuticas?
a) pH, cor, umidade.
b) Oxigênio, luz, contaminação 
microbiana.
c) Odor, tamanho das 
partículas, oxigênio.
d) Solvente, força iônica, odor.
e) Cor, luz e oxigênio.
2. Considerando que o pH é um 
dos fatores que podem afetar a 
estabilidade de uma preparação 
farmacêutica, assinale a alternativa 
que garante a estabilidade dos 
produtos manipulados.
a) Elevar a temperatura quando 
o pH estiver impróprio.
b) Aumentar o pH, dentro 
do pH ótimo.
c) Misturar soluções com 
pHs diferentes.
d) Diminuir o pH, dentro 
do pH ótimo.
e) Ajustar o pH ótimo da 
estabilidade, quando possível.
3. Os medicamentos e cosméticos 
devem ser manipulados e 
armazenados de forma a minimizar 
a degradação. Com isso, assinale 
a alternativa que melhor descreve 
a estabilidade química.
a) Teor dentro do especificado.
b) Aparência dentro do 
especificado.
c) Dissolução dentro do 
especificado.
d) Ausência de toxicidade.
e) Odor dentro do especificado.
4. Há diversas formas farmacêuticas 
que podem ser manipuladas 
em uma farmácia. Se o produto 
apresentar alguma instabilidade, 
cada forma farmacêutica terá uma 
reação. Dessa forma, responda: 
qual alteração se refere à forma 
farmacêutica suspensão?
a) Desenvolvimento de gás.
b) Presença de rachaduras.
c) Inchaço da massa.
d) Caking.
e) Perda de viscosidade.
5. São conhecidos cinco tipos de 
estabilidade em preparações 
farmacêuticas. Com isso, veja o caso 
abaixo e responda à pergunta. 
Um paciente comprou um 
creme dermatológico à base 
de corticoide na farmácia de 
manipulação. Quando foi administrar 
o medicamento, apertou a 
bisnaga, e junto com o creme 
saiu um líquido. Considere que 
não foi realizada nenhuma 
análise do produto e não houve a 
administração do medicamento.
Qual é o tipo de estabilidade 
que não está sendo seguida?
a) Química.
b) Física.
c) Microbiológica.
d) Terapêutica.
e) Toxicológica.
Fatores relacionados à estabilidade de formulações magistrais12
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