Imunologia_ativação linfócitos T

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Ativação de LT, subpopulações e citocinas
Prof.ª Msc. Camila Amato Montalbano
Doutoranda Programada de Pós- graduação em Doenças Infecciosas e Parasitárias
Curso técnico em análises clínicas
Ativação dos LT
Início: Microrganismos e antígenos que atravessam a barreira epitelial são fagocitados ou reconhecidos pelas células dendríticas imaturas. As células dendríticas que reconhecem os micro organismos iniciam o processo de amadurecimento e migração para o linfonodo regional (zona LT). 
1º sinal: as APC apresentam os antígenos aos linfócitos T via MHC.
 2º sinal: As APC’s devidamente ativadas, expressam moléculas co-estimulatórias (como B7-1, B7-2 e CD58) 
3º sinal: as APC’s secretarem citocinas que ajudam a determinar o perfil de LT efetor gerados após a ativação.
FONTE: Abbas, 10 ed.
Ativação dos LTCD4+
1º sinal : APC’s apresentam antígenos proteicos que foram endocitados, associados ao MHC-II para linfócitos T naives, formando uma sinapse imunológica. 
2º sinal: As APC’s expressam moléculas co-estimulatórias (como B7-1, B7-2 e CD58) que se ligam aos LT (via CD28 e CD2)
3º sinal: APC's secretarem citocinas (Ex. IL-12) que determinarão o perfil de diferenciação da célula LTCD4+ para célula T efetora. 
Na sinapse imunológica realizada entre APC e o LT também são expressos moléculas de adesão (Ex. moléculas LFA-1, que está presente no LT e se liga à molécula ICAM-1 presente na APC, interações entre integrinas e moléculas SLAM-SLAML) que ajudam na sinalização eficaz e prolongada para promover devidamente a ativação do LT.
Co- estimuladores dos LTCD 4+
O reconhecimento antigênico pelo LTCD4+ estimula a produção de IL-2, que promove a expansão clonal e específica daquelas células que foram ativadas. Os Linfócitos TCD4+ efetores expressam moléculas na superfície (Ex. CD40) e liberam citocinas (Ex. INFγ ou IL-4) que exercem uma série de efeitos biológicos em outras células do sistema imune, como no caso do linfócito B(ativando a produção de anticorpos, a mudança de classe de Ig e de afinidade),macrófagos (aumentando a produção de moléculas microbicidas que levam amorte de patógenos fagocitados) e células dendríticas (melhorando a apresentação de antígenos, amplificando o perfil de_resposta). Ao final da ativação, também são gerados LT de memória que participam da vigilância imunológica contra futuras infecções com o mesmo patógeno.
Ativação de células T CD8+
Antígenos proteicos citozoicos são apresentados via MHC-I aos LTCD8+ naives, juntamente com moléculas co-estimulatórias e geralmente acompanhadas por sinais liberados por linfócitos T auxiliares ativados. 
O auxilio do LTCD4 + efetor na ativação de LTCD8 + é necessário por que em infecções virais latentes e tumores, as reações de ativação do sistema imune inato são fracas, sendo necessário que o LTCD4 + efetor secrete citocinas que auxiliam na diferenciação da célula CD8 + para LT citotóxicos, além de estimular   APC’s (viaCD40) tornando-as mais eficazes na apresentação de antígenos aos linfócitos CD8+ 
 A expansão clonal dos LTCD8+ ativados é estimulada pela produção de IL-12/IL-15/IL-7 e sua diferenciação em CTL’s (células citotóxicas) envolve a síntese de grânulos citoplasmáticos (como as granzimas e perforinas).
As CTL’s são capazes de interagir com células infectadas via MHC-I, formando uma sinapse onde são secretados grânulos que levam a morte da célula-alvo infectada. Estas células também representam uma fonte de citocinas (principalmente IFNγ e TNF) que estimulam a inflamação e a ativação de fagócitos.
CO- ESTIMULADORES LTCD8+
Subpopulações
Vários subtipos de células T efetoras
Dois subtipos principais: células T auxiliares (Th) e células T citotóxicas, compartilhando em sua superfície um receptor TCR alfa-beta e as moléculas co-receptoras, CD4 ou CD8, respectivamente. 
 Ambos os subtipos apresentam papel muito importante no controle de patógenos intracelulares. 
Células T Gama/ Delta
Células T reguladoras
Th helpers
São responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune para erradicar patógenos e são também muito importantes na ativação dos linfócitos B (LB), macrófagos ou mesmo LT CD8.
As células Th são subdivididas funcionalmente pelo padrão de citocinas que produzem. 
Durante o estímulo fornecido por uma célula apresentadora de antígenos (APC), um linfócito precursor Th0 pode se tornar uma célula Th1, Th2 ou Th17, na dependência do ambiente de citocinas presente. 
Fonte:Linfócitos T: da imunobiologia aos imunobiológicos (moreirajr)
Células T Gama- Delta
Encontrado especialmente nas barreiras de mucosa e na pele
Elo entre a resposta imune inata e adaptativa.
A maioria das células T compartilham um TCR heterodimérico composto por cadeias alfa- beta
LT GAMA-BETA apresentam TCR GAMA- BETA
Respondem ao antígeno mesmo sem apresentação via molécula de MHC
Possuem Memória imunológica
 Funções efetoras variadas, podendo: citotoxicidade mediada por perforinas e granzimas, função auxiliar ao liberar citocina- INF-g (Th1) ou IL-4 (Th2), podem atuar como APCs, são capazes de ativar células dendríticas e LB e ampliam a resposta imune celular como humoral,
Células T imuno-regulatórias
Mantêm a auto-tolerância imunológica e desenpenham seu papel no controle das respostas auto-imunes . 
há grande interesse em sua potencial aplicação no tratamento das doenças auto-imunes. 
As células com função imuno-regulatória apresentam como característica básica a capacidade de produção de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-b
. Entre as células T com função imuno-regulatória estão as células T regulatórias de ocorrência natural (TREGS CD4+CD25+), células TR1 que regulam mediante a produção de IL-10 e suprimem o desenvolvimento de algumas respostas de células T in vivo e as células Th3.
Citocinas
Nas respostas imunes adaptativas, células T auxiliares CD4+ produzem a maior quantidade e variedade de citocinas, mas citocinas produzidas por células T CD8+ e células B também desempenham papéis importantes. As citocinas secretadas por células dendríticas e por outras APCs têm funções essenciais para o desenvolvimento das respostas das células T.
As citocinas produzidas durante as respostas imunes adaptativas estão envolvidas na proliferação e diferenciação de células B e T estimuladas por antígeno e nas funções efetoras das células T.
A maioria destas citocinas atua sobre as células que as produzem (ação autócrina) ou em células vizinhas (ação parácrina).
Interleucina 2
A interleucina-2 (IL-2) é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação de linfócitos T, que desempenha um papel importante na indução de respostas das células T e no controle das respostas imunes.
Os receptores funcionais de IL-2 são expressos transitoriamente na ativação de células T imaturas e efetoras; células T reguladoras sempre expressam alta afinidade por receptores de IL-2.
Bloqueio terapêutico da ativação de Linfócitos
Com base no entendimento dessas vias de coestimulação, novos agentes terapêuticos estão sendo desenvolvidos para o controle de respostas imunes prejudiciais 
CTLA-4-Ig: proteína de fusão que liga-se a B7-1 e B7-2 e bloqueia a interação B7: CD28.
Bloqueia estímulos de doenças autoimunes 
Onde são utilizados?
Artrite reumatoide
Rejeição a transplantes
Em avaliação: eficácia no tratamento de outras doenças inflamatória como a psoríase e a doença de Crohn. 
Os inibidores da via de CD40L:CD40 estão também sendo usados em ensaios clínicos para rejeição a transplantes e doenças inflamatória crônicas.
Obrigada!!!!
montalbano.c@hotmail.com