Leishmaniose Visceral

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Leishmaniose Visceral 
Aline C Silva 
DEFINIÇÃO 
↳ A Leishmaniose Visceral (LV), ou 
calazar, é uma doença crônica 
grave, potencialmente fatal para o 
homem, cuja letalidade pode 
alcançar 10% quando não se institui 
o tratamento adequado. 
↳É causada por espécies do gênero Leishmania, 
pertencentes ao complexo Leishmania (Leishmania) 
donovani1. No Brasil, o agente etiológico é a L. 
chagasi, espécie semelhante à L. infantum encontrada 
em alguns países do Mediterrâneo e da Ásia. 
EPIDEMIOLOGIA 
↳ No Brasil, a LV clássica acomete pessoas de todas as 
idades, mas na maior parte das áreas endêmicas 80% dos 
casos registrados ocorrem em crianças com menos de 10 
anos. 
↳ Os hospedeiros silvestres da L. chagasi até agora 
conhecidos são as raposas e os marsupiais.. L. chagasi foi 
isolada em marsupiais do gênero Didelphis na Bahia9 e 
no Rio de Janeiro10. O fato destes animais possuírem 
hábitos sinantrópicos poderia promover a ligação entre 
os ciclos silvestre e doméstico. 
↳ Em meados dos anos 80, constatou-se uma 
transformação drástica na distribuição geográfica da LV. 
A doença, antes restrita às áreas rurais do nordeste 
brasileiro, avançou para outras regiões indenes 
alcançando inclusive a periferia de grandes centros 
urbanos. Em 19 dos 27 estados brasileiros já foram 
registrados casos autóctones de LV. 
↳ O calazar é uma doença endêmica em 88 países da 
região tropical e subtropical do Globo, tanto no “Velho 
Mundo” (África, Ásia e Europa) como no “Novo Mundo” 
(América Latina). 
↳ Segundo dados da OMS, existem cerca de 360 milhões 
de pessoas sob risco, ocorrendo cerca de 1-2 milhões de 
novos casos por ano. A maior parte é registrada na Índia, 
Bangladesh, Sudão e Brasil – países que, juntos, 
respondem por 90% da “carga global” da doença. 
↳ Na América Latina, o Brasil representa 90% de todos os 
casos! São cerca de 3.400 por ano. Minas Gerais e os 
estados da região Nordeste são os maiores responsáveis, 
especialmente Bahia, Ceará, Piauí e Maranhão. 
↳ Outros estados contribuem com uma pequena parcela 
dos casos: Roraima, Mato Grosso, Goiás, Tocantins e Rio 
de Janeiro (Baixada Fluminense). No Brasil, a doença 
predomina no meio “periurbano”, isto é, regiões 
periféricas das cidades, na medida em que elas 
“avançam” sobre zonas rurais ou de mata virgem. 
TRASMISSÃO E CICLO EVOLUTIVO 
↳ Não só o calazar (leishmaniose visceral), mas qualquer 
tipo de leishmaniose (incluindo a tegumentar) tem o 
mesmo ciclo evolutivo. 
↳ A doença é transmitida pela picada de um mosquito 
flebotomíneo. No Brasil, a principal espécie transmissora 
é o Lutzomyia longipalpis. 
↳ Este mosquito é encontrado em várias regiões do país, 
sendo conhecido popularmente como mosquito-palha, 
birigui ou tatuquira. As fêmeas do flebotomíneo têm 
hábito hematófago, alimentando-se no crepúsculo ou 
durante a noite. Abrigam-se em tocas de animais 
silvestres, buracos de árvores e invadem o domicílio, 
concentrando-se nas fendas de paredes. 
↳ Esta espécie é antropozoofílica, ou seja, alimenta-se 
tanto do sangue humano como de outros mamíferos. 
Uma outra espécie de mosquito transmissor, encontrado 
no estado de Mato Grosso do Sul, é o Lutzomyia cruzi. 
↳ Em nosso meio, os cães são os principais reservatórios 
da leishmaniose seguidos pela raposa (Lucalopex 
vetulus). Infectados pela Leishmania chagasi, estes 
animais podem permanecer assintomáticos ou 
desenvolver uma doença debilitante. 
↳ O mosquito transmissor contém as formas 
promastigotas infectantes (metacíclicas) da L. chagasi em 
seu aparelho digestivo. Durante o repasto sanguíneo, 
este material é regurgitado, permitindo a inoculação dos 
parasitas na derme do hospedeiro. Neste local, são 
internalizados por macrófagos locais, após ligarem-se a 
receptores específicos. 
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↳ No interior do vacúolo fagocítico, as formas 
promastigotas perdem o flagelo, transformando-se em 
formas amastigotas. Estas se 
proliferam por divisão binária, 
gerando múltiplos protozoários que 
se acumulam no citoplasma do 
macrófago provocando o 
rompimento da célula. 
↳ Ao serem liberados no meio extracelular, infectam 
novos macrófagos ou monócitos. No interior destas 
células, o protozoário caminha pela corrente sanguínea, 
alcançando órgãos do sistema reticuloendotelial, como 
fígado, baço e medula óssea, onde encontram novos 
macrófagos, mantendo um ciclo proliferativo celular. 
↳ Ao picar o homem ou animal infectado, o flebotomíneo 
ingere monócitos contendo formas amastigotas ativas, 
que são libertadas no intestino do inseto. Aí encontram 
um meio propício para evoluírem até a forma 
promastigota metacíclica, invadindo retrogradamente o 
aparelho digestivo proximal (estômago, esôfago e 
faringe) do mosquito. 
↳ Nesse momento, cerca de cinco dias após ter adquirido 
o parasita, o mosquito já pode transmiti-lo para um novo 
hospedeiro. 
QUADRO CLÍNICO 
RESPOSTA IMUNOLÓGICA: INFECÇÃO X DOENÇA 
↳ Nem todo paciente que se infecta pela Leishmania 
adoece. Aliás, isso só acontece numa minoria dos casos! 
Estudos feitos na Bahia e no Ceará mostraram que a cada 
11-18 pessoas infectadas pela L. chagasi apenas uma 
desenvolve as manifestações da doença. 
↳ A infecção assintomática pode ser diagnosticada 
através do teste intradérmico de Montenegro 
(“leishmanina”), que mede a memória imunológica 
adquirida após a exposição ao parasita (uma espécie de 
PPD). 
↳ Em algumas localidades brasileiras, até 30% da 
população adulta apresenta uma resposta fortemente 
positiva ao teste, sem qualquer história prévia de 
sintomas compatíveis com calazar. 
↳ O tipo de resposta imune montada contra o parasita irá 
determinar as consequências da infecção. 
↳ O surgimento de uma resposta dependente de 
linfócitos Th1 (imunidade celular) geralmente é capaz de 
conter o processo infeccioso, determinando formas 
assintomáticas ou oligossintomáticas. Estes linfócitos – 
por intermédio de citocinas como IL-12, IFN-gama e TNF-
alfa – ativam os macrófagos, o que aumenta 
sobremaneira seu poder microbicida levando à 
destruição das formas amastigotas intracelulares. 
↳ Por outro lado, em alguns pacientes o perfil de citocinas 
secretadas é diferente (ex.: maior secreção de IL-10, uma 
citocina que não estimula uma eliminação eficaz das 
formas amastigotas de Leishmania) e desse modo a 
resposta Th1 acaba sendo frustrada, permitindo a 
multiplicação desenfreada do parasita no interior dos 
macrófagos do sistema reticuloendotelial de órgãos 
como fígado, baço e medula óssea. 
↳ Como resultado, teremos uma “hiperplasia reativa” 
desses tecidos, provocando acentuada 
hepatoesplenomegalia e ocupação medular com 
pancitopenia. 
↳ A liberação de níveis elevados de citocinas pelos 
macrófagos parasitados explica a febre e a síndrome 
consumptiva, compondo o quadro clínico do calazar. 
↳ Outra consequência da proliferação parasitária é a 
exposição de uma grande quantidade de antígenos da 
Leishmania ao “braço” humoral do sistema imune, com 
hiperativação de linfócitos B produtores de anticorpos. 
↳ No calazar, esta resposta costuma ser exagerada, 
determinando plasmocitose medular e 
hipergamaglobulinemia policlonal, dois importantes 
marcos laboratoriais da doença! 
↳Em alguns doentes, inclusive, a relação 
albumina/globulina do plasma torna-se invertida, 
assemelhando-se ao que acontece no mieloma múltiplo. 
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↳Contudo, o aumento de 
globulinas no calazar – como 
dissemos – é policlonal, ao passo 
que no MM e em outras “discrasias 
plasmocitárias” este aumento é 
monoclonal. 
FORMA OLIGOSSINTOMÁTICA 
↳ Nas áreas endêmicas, esta é a forma mais comum da 
doença. 
↳ Os sinais e sintomas são 
inespecíficos e são constituídos por 
febrícula, tosse seca, adinamia, 
diarreia, sudorese e discreta 
hepatomegalia. 
↳ Apesar de ser a forma mais comum de leishmaniosevisceral, é muito pouco diagnosticada, dada a 
inespecificidade dos sintomas. O paciente costuma 
pensar que está com uma “virose prolongada”. 
↳ Qual é a história natural dessa forma da doença? Uma 
parte (cerca de 60-70%) evolui com resolução 
espontânea do quadro em 3-6 meses. O restante 
progride para o calazar clássico. 
FORMA AGUDA 
↳ Esta forma de apresentação da leishmaniose visceral 
pode ser facilmente confundida com outras síndromes 
febris agudas que cursam com esplenomegalia (febre 
tifoide, malária, febre de Katayama da esquistossomose, 
doença de Chagas aguda, endocardite bacteriana etc.). 
↳ Manifesta-se frequentemente com febre alta, calafrios, 
diarreia (pode ser do tipo disenteria) e esplenomegalia 
até 5 cm do RCE. 
↳ A tendência do hemograma é para a pancitopenia (Hg 
< 10 g/dl, leucometria entre 2.000-4.000/mm3, 
plaquetometria < 200.000/ mm3); não há eosinofilia. 
4. FORMA CRÔNICA – CALAZAR CLÁSSICO 
↳ Esta é forma mais importante e marcante. Predomina 
em crianças < 10 anos e em pacientes imunodeprimidos 
(ex.: Aids, transplantados). 
↳ Seu curso é prolongado e insidioso, com um período 
de incubação médio de 3-8 meses, mas podendo ser tão 
curto quanto dez dias ou tão longo quanto três anos. 
↳ A febre pode ser persistente, com dois a três picos 
diários, em torno de 38-38,5oC, ou intermitente e 
irregular, com períodos de apirexia durando dias a 
semanas. 
↳ Associado à febre, o paciente pode relatar tosse seca, 
mal-estar (um quadro muito semelhante a uma 
pneumonia atípica – “gripe ou resfriado que não passa”), 
astenia e sintomas gastrointestinais (anorexia, diarreia, 
disenteria, constipação). 
↳ Com o progredir da doença, nota-se a típica perda 
ponderal que pode levar ao estado de caquexia. 
↳ O exame físico revela palidez cutaneomucosa, 
desnutrição, cabelos quebradiços, pele de coloração 
pardacenta ou de cera vermelha (nas Américas) ou 
escurecida (na Índia), abdome volumoso, por conta de 
uma hepatoesplenomegalia de grande monta. 
↳ O baço costuma ser palpável a mais de 5 cm do RCE. 
Algumas vezes pode atingir a cicatriz umbilical e até 
mesmo repousar na crista ilíaca do lado oposto. 
↳ O desconforto abdominal pode ser o primeiro sintoma 
a trazer o paciente ao médico. 
↳ À medida em que a doença progride, a pancitopenia 
torna-se grave, provocando complicações, como intensa 
astenia, dispneia e insuficiência cardíaca (anemia), 
infecções bacterianas e sepse (neutropenia) e 
epistaxe/gengivorragia (plaquetopenia). Se não tratado, 
o paciente evolui com infecções bacterianas fatais, 
principal causa de óbito nessa forma da doença. 
↳ O laboratório revela os seguintes achados: 
1. Pancitopenia em grau variado, explicada pela 
ocupação medular e pelo hiperesplenismo – 
hemoglobina < 9 g/dl (anemia normocítica 
normocrômica), leucometria < 3.000/mm3 e 
plaquetometria < 100.000/mm3 
2. VHS elevado 
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3. Hipoalbuminemia + hipergamaglobulinemia 
policlonal – inversão da relação Alb/ Glb 
4. Discreta elevação das aminotransferases e raramente 
das bilirrubinas. 
DIAGNÓSTICO 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
↳ O calazar deve ser considerado no diagnóstico 
diferencial de todo paciente com febre prolongada e 
esplenomegalia, particularmente em crianças < 10 anos 
moradoras de área endêmica ou indivíduos que visitaram 
tais regiões nos últimos oito meses. 
↳ As doenças que mais se assemelham clinicamente ao 
calazar são: febre tifoide, malária, endocardite infecciosa, 
enterobacteriose septicêmica prolongada e neoplasias 
hematológicas. 
↳ Na febre tifoide, a anemia é menos proeminente e a 
esplenomegalia mais discreta. 
↳ Na malária, são comuns os acessos febris que cursam 
com calafrios e sudorese profusa. 
↳ Na endocardite infecciosa, a anemia e a esplenomegalia 
são menos acentuadas, sendo comum a leucocitose com 
desvio para esquerda, uma doença cardíaca prévia de 
risco e alterações cutâneas características. 
↳ A doença que mais se parece com o calazar é a 
enterobacteriose septicêmica prolongada – causada pela 
adesão de Gram-negativos entéricos (geralmente, a 
Salmonella sp.) na superfície das formas adultas do 
Schistosoma mansoni que vivem na circulação venosa 
mesentérica. 
↳ A esplenomegalia é comum na esquistossomose 
hepatoesplênica, levando à hipertensão porta, e também 
pela hiperplasia reativa estimulada pela bacteremia. 
↳ Duas diferenças, entretanto, podem orientar o 
diagnóstico diferencial: na enterobacteriose septicêmica 
prolongada, o lobo esquerdo do fígado é maior que o 
direito e, o hemograma costuma revelar leucocitose, em 
vez de leucopenia. 
↳ As doenças hematológicas devem sempre ser 
lembradas em pacientes com esplenomegalia de grande 
monta, com destaque para as síndromes 
mieloproliferativas crônicas (LMC, metaplasia mieloide 
agnogênica, fase avançada da policitemia vera). 
↳ Uma diferença entre o calazar e as neoplasias 
hematológicas é que na primeira a febre e a prostração 
costumam ser mais proeminentes. Veja a seguir as causas 
de esplenomegalia maciça (>5 cm do RCE) 
NEOPL HEMATOLÓGICAS MIELOPROLIFERATIVAS 
 Leucemia mieloide crônica. 
 Metaplasia mieloide agnogênica (mielofibrose 
idiopática). 
 Policitemia vera – fase de mielofibrose. 
NEOPL HEMATOLÓGICAS LINFOPROLIFERATIVAS 
 Leucemia de células pilosas. 
 Leucemia linfocítica crônica. 
 Linfomas 
 Mieloma múltiplo 
 Macroglobulinemia de Waldenström 
2- INFECÇÕES 
 Esquistossomose hepatoesplênica. 
 Calazar 
 Síndrome da esplenomegalia hiper-reativa à 
malária. 
3- MISCELÂNEA 
 Talassemia major. 
 Doença de Gaucher 
CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA 
DETECÇÃO DO PARASITO 
↳ O diagnóstico do calazar deve ser 
confirmado pela demonstração do 
parasito por métodos diretos, 
buscando encontrar as formas 
amastigotas no interior de 
macrófagos ou monócitos. 
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↳ No esfregaço do sangue periférico, pode-se 
eventualmente visualizar a Leishmania sp. em monócitos 
circulantes por corantes do grupo Romanowski (Giemsa, 
Wright, Leishman), porém, a sensibilidade é < 30%. 
↳ A positividade do sangue periférico é maior na 
coinfecção Leishmania-HIV, alcançando 50%. O aspirado 
de medula óssea tem sensibilidade de 70% para 
visualização do parasita, perdendo apenas para o exame 
padrão-ouro – o aspirado esplênico. 
↳ A sensibilidade do aspirado esplênico é superior a 90-
95%. Quando realizado de forma cuidadosa e por clínicos 
experientes, a chance de complicações é pequena. 
↳ Os requisitos são: esplenomegalia > 3 cm, atividade de 
protrombina > 60% e plaquetometria > 40.000/mm3 . 
Após orientar o paciente quanto à natureza do exame, 
ele deve ser corretamente posicionado, seguindo-se a 
assepsia e anestesia local. 
↳ Uma agulha 20 x 0,8 mm (cor verde), conectada a uma 
seringa de 5 ml, é então introduzida e retirada com 
firmeza no baço do paciente, mantendo-se um vácuo de 
1-2 cc. 
↳ A pequenina quantidade de material que aparece no 
final da agulha (uma pequena mancha vermelha) deve ser 
rapidamente expelida sobre a lâmina, sendo preparado 
um fino esfregaço. O restante do material aspirado deve 
ser rinsado com salina, colocado num tubo e enviado 
para cultura – ver adiante. Uma vantagem do aspirado 
esplênico é que além da confirmação diagnóstica, é 
possível semiquantificar o grau de parasitismo, de acordo 
com a média de parasitos visualizados por campo (ocular 
10X e objetiva 100X). A semiquantificação vai de +1 a +6. 
Outra forma de se buscar o diagnóstico é pela cultura da 
Leishmania em meios apropriados – sendo os mais 
utilizados: NNN (Novy, McNeal, Nicolle), Schneider e LIT. 
↳ Após 5-15 dias, o exame já pode positivar, revelando as 
formas promastigotas que se proliferaram nesses meios. 
O aspirado de medula óssea e o esplênico são os mais 
usados para cultura, com uma sensibilidade em torno de 
60%,complementando o exame direto. 
↳ A sensibilidade é maior na coinfecção pelo HIV – 
mesmo o sangue periférico, através do método da gota 
espessa, dá uma sensibilidade próxima a 90%. 
Recentemente, nos pacientes coinfectados com HIV, o 
sangue periférico tem sido colhido para a realização do 
xenodiagnóstico em mosquitos flebotomíneos de 
laboratório, sendo a positividade bastante elevada. 
↳ O método do PCR (amplificação do DNA do parasito) 
constitui uma nova perspectiva para o diagnóstico da 
leishmaniose visceral, pois apresenta 94% de 
sensibilidade. Entretanto, seus resultados dependem de 
algumas variáveis envolvidas, entre elas: área endêmica, 
tipo de amostra, alvo do DNA utilizado para amplificação, 
método de extração do DNA etc. 
EXAMES SOROLÓGICOS 
↳ A pesquisa de anticorpos específicos para os antígenos 
da Leishmania sp. pode ser utilizada como triagem 
diagnóstica, uma vez que possui sensibilidade elevada, 
especialmente o ELISA. 
↳ Contudo, como são feitos com extratos de Leishmania, 
a especificidade é limitada pelas reatividades cruzadas 
com doença de Chagas, tuberculose, lepra, leishmaniose 
tegumentar e histoplasmose. 
↳ Por isso, um resultado positivo deve sempre ser 
confirmado pela pesquisa direta do parasita! 
↳ Além disso, os exames sorológicos podem persistir 
positivos por longo período, mesmo após a cura. Assim, 
o resultado de um teste positivo, na ausência de 
manifestações clínicas, não é suficiente para autorizar o 
início do tratamento. 
↳ Um aspecto importante: em pacientes coinfectados 
pelo HIV, os testes sorológicos costumam ser negativos. 
TESTE INTRADÉRMICO DE MONTENEGRO 
↳ A injeção intradérmica do extrato de antígenos de 
Leishmania (“leishmanina”) é um teste semelhante ao 
PPD, baseando-se na “memória imunológica” 
dependente de linfócitos Th1. 
↳ O teste é sempre negativo durante a fase ativa da 
doença, demonstrando que a baixa imunidade Th1 
Leishmaniose Visceral 
Aline C Silva 
específica é uma condição quase que sine qua non para 
o desenvolvimento do calazar. 
↳ Após a resolução do quadro (espontânea ou pós-
tratamento bem-sucedido), o teste torna-se positivo, 
assim permanecendo por longos anos. Como podemos 
perceber, este teste nunca deve ser utilizado com 
diagnóstico da leishmaniose, mas sim como vigilância 
epidemiológica – avaliar os casos assintomáticos ou com 
história prévia de calazar.