Resumo Imunidade inata

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Imunologia
Resumo P1 – 09/10/2020
Fundamentos da das resposta imunes 
· Sistema imune 
· É o sistema do organismo que tem como função manter a homeostase tecidual
· É ativado toda vez que há lesão do tecido causa por:
· Agentes físicos 
· Agentes químicos 
· Agentes biológicos/patógenos 
· Quando há invasão de microrganismo, o S.I> necessita eliminar primeiro o invasor para restabelecer a homeostase tecidual defesa 
· Depois que ela reestabelece a homeostase, ele consegue gerar memória imunológica para uma nova invasão imunidade 
· É o mecanismo pelo qual gera-se proteção ao organismo contra determinado agente patogênico de forma específica. 
· Esse processo envolve produção de anticorpos e memoria imunológica
 Anticorpos:
São proteínas produzidas por linfócitos B, especificas para o antígeno 
Anticorpos:
São proteínas produzidas por linfócitos B, especificas para o antígeno 
Antígenos:
São moléculas (proteicas) reconhecidas por anticorpos.
· Próprio – do tecido do próprio organismo 
· Não próprio – patógenos, poeira, pólen 
· Próprio
· Moléculas do próprio tecido (individual)
· O S.I. deve reconhecer porém ignorar (tolerar) não deve gerar resposta imunológica o
· Se falhar causa doenças autoimunes 
· Não próprio 
· Moléculas diferentes do próprio 
· O S.I. deve reconhecer e reagir contra 
· Moléculas nocivas reconhecer e reagir 
· Moléculas inofensivas reagir e ignorar 
· Se falhar causa hipersensibilidades (alergias) 
· Inflamação 
· É o processo desencadeado pela ativação dos sistema imunológico frente a uma lesão tecidual (de causa física, química ou biológica). 
· Tem como objetivo restabelecer o equilíbrio do tecido lesionado com a recuperação tecidual 
· Quando há persistência do agente lesivo o processo inflamatório pode se tornar mais intenso e trazer mais prejuízo para o tecido 
· Divisão do sistema imune 
· Toda as respostas imunes ocorrem dentro do contexto de duas grandes imunidades Imunidade inata:
· Imediata 
· Ação relativamente ampla (bactérias, vírus)
· Resposta pronta 
Imunidade adaptativa:
· Tardia
· Extremamente específica (E. coli, sorotipo 2 do vírus da dengue) 
· Resposta montada 
As respostas imunes precisam ser proporcionais à ameaça infeciosa. Isso é essencial para assegurar que tudo proceda sem dificuldade e que o S.I. não perca de vista seu propósito. Isso porque, o S.I. é capaz de mobilizar várias mecanismos de defesa, cada um deles com seu próprios risco de dano colateral, que algumas vezes pode ser tão deletério quanto a própria infecção.
· As respostas imunes inatas e adaptativas são independentes porém, colaborativas 
 Organização do sistema imunológico 
· Células imunológicas 
· Encontradas:
· No sangue: monócito, neutrófilo, eosinófilo, basófilo e linfócito
· Granulócitos – possuem grânulos no citoplasma 
· Neutrófilos 
· Eosinófilos 
· Basófilos 
· Agranulócitos 
· Monócitos 
· Linfócitos 
· No tecido: mastócito, macrófago e célula dendrítica 
	
	Número médio por mm3
	Faixa normal
	Células brancas do sangue (leucócitos)
	7.400
	4.500 a 11.000/mm³
	Neutrófilos 
	4.400
	40 a 60%
	Eosinófilos 
	200
	1 a 4%
	Basófilos
	40
	< 1%
	Linfócitos 
	2.500
	20 a 40%
	Monócitos 
	300 
	2 a 8%
· Alterações hematológicas - ↑ filia/ose; ↓ penia 
· Leucócitos
· Leucocitose ↑
· Leucopenia 
· Neutrófilos 
· Neutrofilia – infecção bacteriana 
· Neutropenia – imunodeficiência
· Eosinófilos 
· Eosinofilia – alergias e verminoses 
· Eosinopenia – mais raro de ser detectado 
· Basófilos
· Basofilia – alergias 
· Linfócitos Infecções virais
· Linfocitose 
· Linfocitopenia/linfopenia - imunodeficiências 
· Monócitos 
· Monocitose 
· Monocitopenia – imunodeficiências
· Leucócitos 
· Podem diferenciar-se morfologicamente pela composição citoplasmática e formato do núcleo 
· Fagócitos 
· Os fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são células cuja função primaria é ingerir e destruir microrganismos e remover tecidos danificados (resto de células mortas)
· Englobamento de partículas e sua posterior destruição realizada por células especializadas do nosso corpo – fagocitose
· Neutrófilos 
· Constituem a população mais abundante de leucócitos circulantes e o principal tipo celular nas reações inflamatórias agudas
· Primeiras a chegar no tecido inflamado
· Morfologia
· Citoplasma com aspecto heterogêneo com grânulos finos e delicados
· Núcleo com 2 a 5 segmentos – polimorfonucleada (o núcleo pode se apresentar de diversas formas)
· Monócitos e macrófagos
· O sistema de fagócitos mononucleares inclui células circulantes chama monócitos (t ½ 24h) que se transformam em macrófagos ao migrarem para os tecidos, derivados principalmente de precursores hematopoiéticos durante a vida fetal.
· Se após 24h o monócito não migra para o tecido ele sofre apoptose e vai sendo substituído por outro monócito produzido pela medula. Quando ele sente, através das citocinas a inflamação em um tecido ele se direciona para esse tecido e se diferencia em macrófago (diapedese). Esse macrófago ativado pode permanecer no tecido inflamado ou migrar através da corrente sanguínea para outros tecidos.
· Macrófagos especiais produzidos nossa vida fetal pela medula óssea - eles migram para a corrente sanguínea e atingem o tecido residente e lá ele se transforma em um macrófago tecidual especializado 
· Residentes no cérebro – micróglia função de fagocitose mais função especializada no tecido nervoso 
· Residentes no fígado – células de Kupffer função de fagocitose mais função especializada no tecido hepático 
· Residentes nos alvéolos – macrófagos alveolares função de fagocitose mais função especializada no tecido pulmonar 
· Residentes no baço – macrófagos sinusoidais função de fagocitose mais função especializada no tecido esplênico 
· Residentes no coração – “pacemaker” função de fagocitose mais função especializada no tecido cardíaco 
· Residentes no osso – osteoclasto função de fagocitose mais função especializada no tecido ósseo
· Morfologia do monócito (corrente sanguínea)
· Célula grande com núcleo grande com formato de feijão (invaginação)
· “estagiário” do macrófago 
· Morfologia do macrófago (tecido)
· Projeção de pseudópodes – projeções de membrana que facilitam o processo de captura 
· Núcleo grande sem dobras
· Célula especializada em fagocitose - mais resistente que os neutrófilos 
· Mastócitos, basófilos e eosinófilos 
· São conhecidos como granulócitos por possuírem grânulos citoplasmáticos contendo vário mediadores inflamatórios e antimicrobianos, os quais são liberados das células mediantes ativação 
· Células envolvidas nas respostas imunes que conferem proteção contra helmintos (principalmente eosinófilos) e nas reações causadoras de doenças alérgicas
· Os basófilos e os eosinófilos estão presente no sangue, já o mastócitos é específico de tecido 
· Morfologia do mastócito (tecido)
· Cheio de grânulos no citoplasma 
· Com núcleo redondo e bem central
· Morfologia do basófilo (corrente sanguínea)
· Com morfologia similar aos mastócito 
· Coloração bem forte com grânulos grandes, volumosos e que cobrem o núcleo (segmentado)
· Morfologia do eosinófilo (corrente sanguínea)
· Coloração bem rosa do citoplasma 
· Núcleo com 2 segmentos – raramente 3 lóbulos 
· Células dendríticas
· São células residentes nos tecidos (mais presente) e circulantes que percebem a presença de MOS e iniciam reações de defesa imune inata, além de capturarem as proteínas microbianas para exibi-las às células T e assim iniciar as respostas imunes adaptativas
· Célula apresentadora de antígeno principalmente para linfócitos T – uma das primeiras a identificar a presença de corpos estranhos 
· Linfócitos 
· Morfologia do linfócitos (corrente sanguínea)
· Célula pequena 
· Com núcleo bem grande (ocupa quase todo o citoplasma, borda citoplasmática pequena)
· Geração de linfócitos:
· São produzidos na medula óssea e depois sofrem um processo de amadurecimento
· Linfócito B – na medula óssea
· Linfócito T – no Timo
· Depois segue para a corrente sanguínea (naive – ainda não encontravam o antígeno)e ficam circulando de forma contínua pelo corpo procurando pelo seu antígeno específico (são altamente seletivas)
· Células ímpares da imunidade adaptativa que expressam receptores antigênicos específicos para um determinante antigênico diferente
· O número de linfócitos total em um adulto sadio é cerca de 5x1011 (diferentes em relação aos receptores específicos) 
· 2% estão no sangue
· 4% estão na pele 
· 10% estão na medula óssea 
· 15% estão nos tecidos linfoides das mucosas do TGI e trato respiratório 
· 65% estão nos órgãos linfoides (principalmente no baço e linfonodos) 
· Linfócito T Não são diferenciados pelo hemograma
Altamente específico para o tipo de antígeno e para o tipo de célula 
· Linfócito B 
· Natural Killer (NK)Quando entra uma célula estranha no nosso organismo, nós iremos somente procurar no nosso repertório já existente de linfócitos a especificidade com aquela célula estranha. O linfócito específico (5X1011 linfócitos específicos em um adultos) já existe mesmo antes de entrar em contato com o antígeno específico. O organismo só precisa selecionar a célula que é específica para o antígeno estranho que entrou para depois ativá-la (expansão clonal) e gera resposta imune e imunidade. Ter o linfócito específico é diferente de ter imunidade. A imunidade só é gerada após a expansão clonal, pois parte dessas células se transforma em células de memória que focam guardas para um possível reexposição. 
Exemplo: eu nunca entrei em contato com o HBV, mesmo assim eu já tenho o linfócito específico contra o antígeno HBsAg . Se eu entrar em contato com esse antígeno, eu já tenho a resposta específica contra esse vírus que será ativada e, aí sim gerará imunidade. 
Lembrando que cada um tem um repertório diferente por isso que cada indivíduo reage de forma diferente aos agentes biológicos. 
· As principais funções desta células são:
· Conferir defesa inicial contra patógenos infecciosos 
· Reconhecer as células do hospedeiro estressadas e lesadas e ajudar a eliminá-las 
· Influenciar a natureza da resposta imune adaptativa subsequente
· É um tipo de linfócito que não sofre amadurecimento, já é produzida e jogada direto na corrente sanguínea pois ela não tem receptor específico (atua na imunidade inata) 
· Órgãos e tecidos do sistema imunológicoÓrgãos primários 
· Local onde as células imunológicas aos produzidas e amadurecidas
· (sem resposta imune ativa
· Timo e medula óssea 
Órgãos secundários 
· Local onde as células imunológicas reagem contra MOS invasores – prontas para atuar 
· Linfonodos, vasos linfáticos e baço 
· Órgãos primários/geradores/centrais – produção e amadurecimento
· Medula óssea 
· A medula óssea é o sítio de geração de células sanguíneas circulantes (hematopioese) bem como o sítio de maturação das células B
· Células tronco com grande capacidade de produzir outras células Diferenciação: processo de modificação tanto na forma quanto na função de determinada célula.
Divisão: uma célula dá origem a duas células filhas iguais a célula mãe 
· Célula tronco totipotente pode dar origem a qualquer célula do nosso organismo (potencialidade máxima de diferenciação) – zigoto e células embrionárias 
· Célula troco pluripotentes consegue dar origem a diversos tipos celulares, mas são limitadas – células do cordão umbilical e medula óssea 
· Célula tronco multipotente só consegue dar origem a uma única linhagem celular (a mais limitada) – a mais encontrada no nosso organismo
A progenitora mieloide da origem ao mastócito também
· Tecido conjuntivo especial encontrado dentro do ossos esponjosos longos 
· Timo 
· O timo é o local de maturação das células T 
· Órgão bilobado situado no mediastino anterior, que involui após a puberdade de modo a se tornar indetectável nos adultos 
· O amadurecimento dos linfócitos T ´mais frequente na infância por isso ele involui 
· Cada lobo é divido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos (tecido conjuntivo de preenchimento) e cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna
· Timócitos – são linfócitos T em maturação 
· Altamente vascularizado 
· Órgãos secundários/periféricos – atuação 
· Baço 
· Órgão encapsulado (tecido conjuntivo rígido) com função de filtrar os sangue e gerar resposta imunológica
· Pode se romper, como ele é altamente vascularizado, a pessoa pode ter uma hemorragia, e por isso é precisa fazer a retirada – esplenectomia
· Fica suscetível a infecções por essas bactérias encapsuladas e resistentes que são eliminadas no baço como, por exemplo, Pneumococo, Mycobacterium e Meningococos. 
· Não é um órgão vital
· Filtração de coisas estranhas: antígenos, patógenos e remover células envelhecidas e mortas
· Gerar resposta imunológica 
· Divido em:
· Polpa branca – rica em linfócitos T e B (maduras). Responsável pela geração de resposta imune contra qualquer agente infeccioso presente no sangue
· Separada entre área das células T, área das células B e centro germinativo
· Local onde os linfócitos B produzem anticorpos após serem ativados na área de linfócitos B. Devido a uma presença de um vaso sanguíneo que bem no meio do CG, logo os anticorpos já produzidos caem direto na corrente sanguínea 
· Polpa vermelha – rica em macrófagos. Responsável pela remoção, por fagócitos, dos eritrócitos e plaquetas senescentes e de alguns patógenos transportados pela corrente sanguínea (bactérias altamente resistentes)
· Sistema linfático 
· O sistema linfático consiste em: 
· Em vasos especializados que drenam líquido dos tecidos 
· O líquido intersticial (espaço entre as células) é formado constantemente em todos os tecidos vascularizados, pelo movimentos de um filtrado de plasma para fora dos capilares 
· A velocidade de formação local pode aumentar drasticamente quanto o tecido é lesado ou infectado ou inflamação aumentando o tamanho dos pontos de convergência - linfonodomegalia/linfomegalia
· Normalmente é lente pois não tem a bomba cardíaca para auxiliar 
· O líquido absorvido, chamado linfa (água, patógenos, antígenos e células do S.I.) é bombeado para o inferior dos vasos linfáticos que estão conectados com os linfonodos (convergência dos vasos linfáticos) – impedir o espalhamento da infecção 
· Linfonodos cervicais Nem sempre funciona, em alguns infecções bacterianas pode haver um congestão desses linfonodos e eles supurarem havendo o espalhamento da infecção o processo de septicemia.
· Linfonodos axilares 
· Linfonodos inguinais 
· Linfonodos 
· São órgãos linfoides secundários, vascularizados e encapsulados
· Exibem características anatômicas favoráveis à iniciação de respostas imunes adaptativas a antígenos transportados dos tecidos pelos vasos linfáticos
· Existem cerca de 500 linfonodos no corpo humano
· Organização anatômica
· Compartimentalização de células T (mais medular) e células B (mais cortical - folículos) com centro germinativo no meio (local de produção dos anticorpos
· Passagem de vasos sanguíneos que permitem a mobilidades dos linfócitos (maduros) entre os linfonodos (circulando para aumentar a chance de achar seu antígeno específico) 
· A linfa entra pelo vaso aferente , é filtrado (os patógenos e corpos estranhos ficam retidos) e ele sai pelo vaso eferente
· A célula dendrítica (APC) pode vir tanto pela linfa quanto pelos vasos sanguíneos Esses tecidos irão inchar quando atidas por uma ação inflamatória 
· Sistemas imunes cutâneo e de mucosa 
· Todas as principais barreias epiteliais do corpo, incluindo pele, mucosa gastrointestinal e mucosa bronquial, tem seu próprio sistema de “linfonodos” 
· Estrutura linfoides (tecidos) não encapsuladas e células imunes difusamente distribuídas, que atuam de formas coordenadas para fornecer respostas imunes especializadas contra os patógenos que transpõem essas barreiras (pele e mucosa) 
· Sistema imune cutânea – tecido linfoide associado a pele (SALT)
· Os sistema imune associado à pele evolui para responder a uma ampla variedade de MOS ambientaisEncontra as células imunológicas especializadas do tecido cutâneo (S.I.). Responde a grande variedadede agentes pois a barreira pode se romper 
· Tecido epitelial – 
· Epiderme (tecido epitelial estratificado pavimentoso queratinizado) 
· Derme (tecido conjuntivo) 
· Tecido subcutâneo (tecido adiposo) 
· Linfócitos T intraepiteliais e na derme, linfócito NK (derme), macrófagos (derme) e melanócitos e células de Langherans (célula da pele que pode ajudar na apresentação de antígenos) 
· Sistema imune das mucosas 
· Os componentes dos sistemas imunes associados às mucosas gastrointestinais e bronquial são chamados de tecido linfoide associado a mucosa (MALT) 
· Estão envolvidos nas respostas imunes a antígenos e MOS ingeridos e inalados – localização estratégica em locais onde pode haver quebra de barreira física
· Compreende as tonsilas linguais, palatina e faríngea, as placas de Peyer do intestino delgado e o apêndice
· Tipos de MALT 
· CALT - tecido linfoide associado conjuntiva (olho)
· NALT - tecido linfoide associado nariz 
· Tonsilas faríngeas e adenoide 
· BALT - tecido linfoide associado brônquios 
· GALT - tecido linfoide associado a mucosa gastrointestinal
· Placas de Peyer 
· Comunicação de tolerância com a microbiota intestinal desde que ela esteja regulada (equilibrada)
· MALT - tecido linfoide associado a mucosa urogenital 
Imunidade Inata
· Resposta imunológica 
· Imunidade inata/natural/nativa 
· Rápida em ativação e de finalizar a resposta e especificidade limitada ao tipo de célula
· Infecção reconhecimento do patógeno por sensores químicos ativação das células e inflamação remoção do agente infeciosos
· Já nascemos com seus componentes prontos 
· Imunidade adaptativa 
· Demorada para gerar e para finalizar e altamente específica
· Infecção estimulação de linfócitos T e B nos órgãos linfoides (baço e linfonodo) expansão clonal e treinamento de linfócitos T e B efetores migração para o sítio infecciosos (onde as células da imunidade inata já estão atuando) remoção do agente infeccioso
· Gera memoria imunológica e imunidade – produção de anticorpos 
· Montada na hora do problema 
	
	Imunidade inata
	Imunidade adaptativa
	Especificidade
	Para estruturas que são parte de classes de MOS – padrões moleculares 
	Para estruturas detalhas de moléculas microbianas (antígenos); podem reconhecer antígenos não microbianos
	Receptores 
	Codificados na linha do germe; diversidade limitada 
	Codificados por genes produzidos pela recombinação somática de segmentos de genes; grande diversidade 
	Distribuição dos receptores 
	Não clonal; receptores idênticos em todas as células de mesma linhagem 
	Clonal; clones de linfócitos com especificidade distintiva expressam diferentes receptores 
	Discriminação entre próprio e não-próprio 
	Sim; célula do hospedeiro não são reconhecidos ou elas podem expressar moléculas que previvem reações imunológicas inatas 
	Sim; baseado na seleção contra linfócitos reativos próprios; pode ser imperfeita dando chance para a autoimunidade 
· Visão geral
· Características 
· Resposta rápida 
· Não gera memoria imunológica
· Reconhece estruturas comuns a grupos de MOS (PAMPs) ou produtos de dano tecidual (DAMPs)
· Receptores limitados pela genética – não se modificam 
· Componentes Impedem que microrganismos tenham acesso ao corpo 
· Barreiras físicas 
· Pele e anexos
· Cílios 
· Mucosa 
· Barreiras químicas 
· pH
· Muco
· Ácidos 
· Defensinas
· Barreiras biológicas – eliminam os microrganismo e ativação do processo inflamatório 
· Células
· Células fagocíticas – neutrófilos e macrófagos 
· Células sentinelas - células dendríticas, macrófagos e mastócitos, reconhecem moléculas estranhas ao organismo e emitem sinais para iniciar uma resposta
· Sistema complemento – cascata de enzimas com ação microbicida, potente e rapidamente induzível, inclui as vias clássica, alternativa e lectina 
· Citocinas 
· Pró-inflamatórias – IL-1, IL-6 e TNF – secretadas por células sentinelas 
· Quimocinas – provocam migração de células para os locais de infecção 
· Interferons – produzidos por células infectadas por vírus, com objetivo de proteger as células vizinhas
· Célula Natural Killer (NK) – tipo de linfócitos que é parte do sistema inato, sendo importante na eliminação de células infectadas por vírus ou neoplasias
· Reconhecimento Interação dos fagócitos via PRR (receptores de reconhecimento padrão)
PAMPs (padrões moleculares associados aos patógenos) – moléculas específicos expressas pelos MOS
Resposta imune inata – eliminação do MOS, início do processo inflamatório, autoimunidade
· Receptores de reconhecimento padrão (PRR) – podem ser intra ou extracelular 
· Reconhecem padrões estruturais encontrados:
· Nos patógenos (Padrões Moleculares Associados A Patógenos – PAMP) 
· No tecido danificado (Padrões Moleculares Associados Ao Dano – DAMP)
	Receptores de reconhecimento de padrões associado as células
	Local
	Ligantes PAMP/DAMP
	Receptores semelhantes a Toll (TLR)
TLR 1 a 9
	Membrana plasmática e membrana endossômica das células dendríticas, fagocíticas, linfócitos B e células endoteliais 
	Diversas moléculas microbianas incluindo LPS bacterianos e peptídeoglicano, ácidos nucleicos virais 
	Receptores semelhantes a NOD (NLR)
	Citoplasma de fagócitos, células epiteliais e outras células 
	Peptídeoglicano da parede célula bacteriana 
Flagelina, dipeptídeo muramuil, LPS; cristais de rato, produtos de células danificadas 
	Receptores semelhantes a RIG (RLR)
	Citoplasma de fagócitos e outras células 
	 RNA viral 
	Receptores similares à lectina de tipo C 
Receptor de manose 
	Membrana plasmática de fagócitos
	Carboidratos de superfície microbiana com manose e frutose terminais 
Glucanas presentes em paredes celulares fúngicas
	Receptor scavenger 
	Membrana plasmática de fagócitos
	Diacilglicerídeos microbianos 
	Receptores N-formil met-leu-phe
	Membrana plasmática de fagócitos
	Peptídeos contendo resíduos N-formiltetionil 
· Mecanismos efetores 
· Fagocitose 
· Englobamento e destruição de partículas estranhas, patógenos (unicelulares) e restos de células mortas (debris celulares – limpeza tecidual)
· Desencadeado pelos fagócitos: 
· Monócitos Fagócitos profissionais 
· Neutrófilos 
· Macrófagos
· Ocorre em duas etapas 
· Reconhecimento – receptor + ligante 
· Direta – ocorre pela interação do RRP (do fagocito) com o PAMP (do patógeno) ou DAMP (do tecido lesionado)
· Indireta – opsonização
· É a marcação do patógeno a partir que deve ser fagocitado. As moléculas que recobrem o patógeno são chamadas de opsoninas. O fagocito, neste caso reconhece as opsoninas e não diretamente o patógeno (reconhecimento indireto do patógeno). 
· O processo de opsonização acelera a processo de reconhecimento 
· Destruição
· Lisossômica – via comum 
· Todo patógeno utiliza essa via de destruição 
· EROs e ON 
· Para uso de bactérias mais resistentes 
· Essas moléculas são altamente tóxicas inclusive para o fagocito, logo o neutrófilo que fagocitou esse patógeno acaba sofrendo morte célula também nesse processo. Por esse motivo é preciso regular a inflamação (sistema imune) gerada, para não causar uma lesão tecidual muito grande (ao morrer o neutrófilo extravasa todo esse conteúdo tóxico para o tecido causada a lesão). O macrófago já é uma célula um pouco mais resistente a esses danos oxidativos.
· iNOS – oxido nítrico sintetase induzível. Induzida por sinais externos (citocinas) que são sentidos pelo fagócito
· Citotoxicidade 
· Mecanismos de destruição de diferentes tipos celulares por meio de grânulos tóxicos ou por indução de apoptose 
· 3.3.2.1. Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC)
· Mediada pelos eosinófilos – parasitoses 
· Não acontece processo de fagocitose pois o verme é muito maior que a célula fagocítica 
· Por isso ocorre a liberação de grânulos tóxicos – degranulação (processo de liberação de grânulos citoplasmáticos)
· ECP – formação de buracos 
· As demais são tóxicas – entram pelo poro e causam lise do parasito e depois o fagocito vem e limpeza os restos 
· O tecido ao redor também sofre lesão tecidual 
· Mediada por células efetoras– células estranhas, neoplásicas ou infectadas 
· Basta que a célula alvo esteja sendo reconhecido por IgG, podendo acontecer inclusive com células do nosso próprio organismo (doenças autoimune)
· 3.3.2.1. Citotoxicidade direta 
· Mediada pela células NK – citotóxicas profissionais 
· Causa uma morte celular limpa (apoptose) – dano tecidual muito pequeno
· Só ativa com células defeituosas Contra uma célula saudável a NK não desempenha o seu mecanismo de citotoxicidade pois a inibição do receptor KIR com a molécula MHCI ganha do estímulo do receptor ativador com o ligante ativador 
· Fica sempre em sentinela pelo corpo 
· Receptor de NK:
· KIR – receptor inibitório de NK (classe) supera o sinal de receptor ativador suprimindo a ação citotóxica da NK
· Receptor ativador 
· Célula saudável 
· MHCI – todo célula do nosso organismo expressa MHC de classe I para sinalizar para o S.I. que é próprio e não pode ser atacado (apresentar antígeno)
· Ligante ativador – vai interagir com o receptor ativador gerando um sinal positivo
· Célula infectada 
· Algumas infecções virais conseguem induzir a célula a não produzir MCHI (para que ela não apresente o antígeno viral para não ele não ser detectado pelo S.I. adaptativo e ser destruído)
· Esse mecanismo não é tão efetivo pois a NK necessita da MCHI para ser inibida, sem ela, a NK é ativada e destrói a célula alvo 
· Indução de apoptose por liberação grazina e perfurina – liberação membrana com membrana que gera pequeno dano tecidual 
· Em algumas situações há um descontrole e a NK pode sofrer uma infiltração no tecido e acabar gerando dano no tecido adjacente 
· Célula estressada
· Célula com metabolismo alterado que sofre de estresse oxidativo e produção de radicais livres que pode levar ao dano no DNA – produção de Fas (associado a tentativa de reparo do DNA, somente células estressadas e neoplásicas (danificadas) produzem essa molécula que irá induzir essas células a morte)
· Ligação entre o Fas e Fas-L (presente na célula NK) ativação da cascata apoptóticas e formação dos corpos apoptóticos que serão posteriormente fagocitados pelos fagócitos (reconhecimento de DAMPs e quimiotaxia) – mantem integridade da membrana
· Ativação do Sistema Complemento
· É um conjunto de proteínas funcionalmente ligadas que interagem entre si de modo altamente regulado, proporcionando muitas das funções efetoras da imunidade humoral e da inflamação
· Auxilia os processos celulares que já estão acontecendo Resposta/imunidade celular mediado por células
Resposta/imunidade humoral mediado por moléculas (proteínas) 
· É constituído por cerca de 29 glicoproteínas produzidas pelo fígado (maior parte, e alguma pequena parte pelos macrófagos) que formam um sistema bioquímico e enzimático
· Após produzidas elas ficam no sangue
· Objetivo: formar um poro na membrana da célula alvo (bactérias, vírus, parasito, célula estranho ou inclusive uma célula do próprio organismo) – MAC (complexo de ataque a membrana) 
· As 3 vias culminam na formação desse poro 
· Desestabilização da membrana 
· Funções biológicas 
· Enquanto não tem perturbação, as proteínas do S.C. se encontram na forma inativa. Quando entra um patógeno ocorre a ativação do sistema e ele começa a desempenhar as suas funções 
· Principal função – lise celular por meio da formação de um poro membranar
· Opsonização para auxiliar a fagocitose 
· Liberação de anafilatoxinas – degranulação de mastócitos e basófilo 
· Histamina – mediadores da inflamação
· Ativação de neutrófilo e monócito que vão levar a liberação de citocinas
· Remoção de complexo imune – anticorpo +antígeno 
· Pode se depositar (fisicamente) no tecido e chamar a atenção de uma célula da imunidade inata que irá degranular e causar dano ao tecido
· Carregamento pelo C3b até o baço/fígado filtrará as hemácias alteradas pelos imunocomplexos – causa hepatoesplenomegalia
· Nomenclatura
· Os componentes da via clássico são nomeados com C e um número (1 a 9)
· Via mais evoluída 
· Os componentes da via alternativa são chamados de fatores
· Via mais simples evolutivamente falando 
· Quando as proteínas estão na forma inativa, elas não estão clivadas. Quando são clivadas, liberam fragmentos maiores, denominados de b (C2b) e menores, denominados de a (C2a) 
· Os componentes formados pelos fragmentos são complexos ativos 
· Célula alvo – S.C. é todo desenvolvido na membrana dessa célula 
· Célula cancerígena 
· Célula própria – autoimunidade
· Célula mutante
· Célula estranha (patógeno qualquer, célula transplantada) 
· No caso de rejeição a transplante com ativação do S.C. o processo é muito rápido e o órgão é rapidamente perdido e o indivíduo corre sério risco de falecer 
· Via clássica – dependente de anticorpo
· A célula alvo necessita de um antígeno de superfície para que o anticorpo reconheça 
· Componentes 
· C1 (exclusiva) 
· com 6 subunidades C1q
· com 2 subunidades da C1r
· com 2 subunidades da C1s
· Anticorpo (*) – IgG ou IgMTodas essas moléculas quando estão na sua forma inativa (não clivada/inteira) estão circulantes no sangue). Quando elas passam e percebem a presença de um determinado composto ela se liga 
· Induz sua ativação 
· C2 C2a e C2b
· C4 C4a e C4b
· C3 C3a e C3b
· C5 C5a e C5b
· C6, C7, C8 e C9 
· Uma de cada mais várias C9 = MAC (complexo de ataque a membrana) – polimerização 
· Célula alvo – especificidade ilimitada pois é depende de anticorpo 
· Célula cancerígena 
· Célula própria – autoimunidade
· Célula mutante
· Célula estranha (patógeno qualquer, célula transplantada) 
· Cascata de ativação 
· Anticorpo se liga ao antígeno específico na célula alvo (vários complexos imunes se formam) expõem um sítio (que quando ele estava solúvel e não ativava S.C. não aparecia) chamado sítio de C1 (recrutamento de C1) molécula C1 (que estava presente no sangue) interage com o sítio de C1 de dois imunocomplexos e passa a ter atividade expõem o sítio catalítico de C1 nas subunidades C1r e C1s (C1qrs ativo) ativação da via clássica Molécula C2 (que estava inativa circulante no sangue) interage no sitio catalítico de C1 e é clivado nos seus fragmentos C2a e C2b. O mesmo processo acontece com a C4 formando os fragmentos C4a e C4b que também ficam presentes no sangue que vão desempenhar funções efetoras especificas formação do complexo C3 convertase (C4b e C2a) na membrana da célula alvo pela união da C4b e C2a (formação de várias C3 convertase que vão amplificar a clivagem de C3) C3 convertase vai clivar a C3 que estava passando no sangue em seus fragmentos C3a e C3b O C3b vai se unir a uma C3 convertase já existente e transforma esse complexo em um C5 convertase (C4b + C2a + C3b) a molécula C5 que estava circulando no sangue passa a interagir na via e é clivada pela C5 convertase nos seus fragmentos C5a e C5b a molécula C5b vai atraia as moléculas que vão formar o poro a C5b se liga a membrana e expõem um sitio em que as moléculas C6, C7 e C8 (que estavam passando no sangue) irão se ligar formando uma plataforma que permite a entrada de C9 C9 se polimeriza e forma o poro (MAC) formação de vários poros entrada de liquido na célula que causa desequilibro osmótico e lise celular (rompimento de membrana – morte suja). 
· Por ele ser feito em etapas é mais fácil de regularAs funções efetoras acontecem independe da via ativada
· As moléculas que não participam da vias participam das outras funções efetoras
· Opsonização C3b além de participar da via ela vai se comportar como uma opsonina. 
· Auxiliam no reconhecimento indireto pelo fagócito – a C3b se liga a superfície da célula alvo e a partir daí ele vai ser reconhecido pelo fagócito via receptor de C3b 
· Também pode ser realizada pela C4b e eventualmente pela C2b. Teoricamente todos os fragmentos maiores podem fazer opsonização mas o C2b é muito instável e tem uma t ½ muito curta (em minutos sofre degradação como forma de controle) por isso ele não é muito utilizado como opsonina
· Anafilatoxinas C5a, C3a e C4a – degranulação de mastócitos/basófilos/eosinófilos (mastócitospossuem receptor de C5a)
· Apresentadas por ordem de potência
· Teoricamente todos os fragmentos menores podem funcionar como anafilatoxinas e fazer esse processo de degranulação (liberação de mediadores inflamatórias – histaminas)
· Relacionada com o processo de choque anafilático (processo exacerbado) 
· Remoção de imunocomplexos C3b
· Após o início de uma infecção ocorre o processo de fagocitose (primeira mecanismo da Imunidade inata). O fagocito reconhece a célula alvo e destrói esse antígeno estranhos liberando-o pela exocitose na forma de antígenos que irão se juntar com anticorpos específicos (IgG) e formar o imunocomplexo. O grande perigo é que caso esses imunocomplexos permaneçam no sangue eles podem acabar extravasando para os tecido e se ligando fisicamente ao tecido. Caso isso ocorra, ele pode chamar a atenção para o local de células de defesa (macrófagos, neutrófilos) que irão atacar o tecido causando um dano tecidual (citotoxicidade).
· Por isso o imunocomplexo precisa ser retido por meio da ativação do sistema complemento (já ativado). A molécula C3b se liga ao imunocomplexo (ao antígeno ou ao anticorpos) e permite que a hemácia carregue o imunocomplexo para o baço para ser filtrado e destruído. A hemácia que possui um receptor de C3b e por isso ela consegue se ligar ao C3b+imunocomplexo (várias vezes) e aí segue para o baço. Essa ligação vai deformar a membrana da hemácia e o baço vai reconhecer essa hemácia como uma hemácia alterada e vai destrui-la. 
· Esse processo não casa anemia (salvo infecções especiais) pois a medula está sendo bombardeada por mediadores para produzir maior quantidade de células e próprio fígado armazena certa quantidade de hemácias para injetar na corrente sanguínea nessas situações 
· Via da lectina - depende de manose
· A célula alvo necessita de uma manose na superfície para que a MBL reconheça 
· Primeira a ser ativada em infecções bacterianas 
· Componentes 
· MBL (Lectina ligante a manose) – exclusiva 
· Com 4 subunidades 
· Com 1 sítio MASP-1 
· Com 1 sítio MASP-2
· C2 C2a e C2b
· C4 C4a e C4b
· C3 C3a e C3b
· C5 C5a e C5b
· C6, C7, C8 e C9 
· Uma de cada mais várias C9 = MAC (complexo de ataque a membrana) – polimerização 
· Célula alvo – especificidade é ter manose 
· Bactérias – parede celular bacteriana é rica em manose 
· Cascata de ativação
· Uma vez que entra no organismo uma bactéria que tem parede celular rica em manose e a MBL que está na no sangue circulando perceber ela se liga a manose MBL passa a ter ativada enzimática pois expõe os sítios catalíticos MASP-1 e MASP-2 que vão reconhecer C2 e C4 (que estavam no sangue) e cliva-las nos fragmentos menores e maiores C2a e C4a e C2b e C4b ativação da via da lectina formação do complexo C3 convertase (C4b e C2a) na membrana da célula alvo pela união da C4b e C2a (formação de várias C3 convertase que vão amplificar a clivagem de C3) C3 convertase vai clivar a C3 que estava passando no sangue em seus fragmentos C3a e C3b O C3b vai se unir a uma C3 convertase já existente e transforma esse complexo em um C5 convertase (C4b + C2a + C3b) a molécula C5 que estava circulando no sangue passa a interagir na via e é clivada pela C5 convertase nos seus fragmentos C5a e C5b a molécula C5b vai atraia as moléculas que vão formar o poro a C5b se liga a membrana e expõem um sitio em que as moléculas C6, C7 e C8 (que estavam passando no sangue) irão se ligar formando uma plataforma que permite a entrada de C9 C9 se polimeriza e forma o poro (MAC) formação de vários poros entrada de liquido na célula que causa desequilibro osmótico e lise celular (rompimento de membrana – morte suja). 
· Via comum à clássica e a da lectina (C3 convertase, C5 convertase e MAC)
· Via alternativa – depende de C3b
· Via mais simples evolutivamente falando (organismos mais simples)
· Para ativação da via alternativa necessitasse da clivagem da molécula C3 nos seus fragmentos e principalmente da moléculas C3b A molécula C3b é molécula essencial/central do S.C. pois ela participa de todas as vias e de várias funções efetoras. A deficiência de C3 provoca suscetibilidade a infecções principalmente bacteriana e provoca a Lúpus Eritematoso Sistêmico 
· Componentes 
· C3 C3a e C3b
· Fator B FatorBa e FatorBb
· Fator D 
· Fator P (properdina) 
· C5 C5a e C5b
· C6, C7, C8 e C9 
· Uma de cada mais várias C9 = MAC (complexo de ataque a membrana) – polimerização
· Célula alvo 
· Qualquer célula que tenha membrana lipídica 
· Cascata de ativação 
· Molécula C3 sofre clivagem espontânea (não depende de nenhum enzima) – por variação de pH sanguíneo – em sua fragmentos C3a e C3b a molécula C3b liberada dá início a ativação da via alternativa C3b se liga na membrana para dar início a formação da C3 convertase (em formação) A C3b expõe um sítio que o Fator B (que estava no sangue) reconhece formando uma C3 convertase mas que ainda não está ativa Fator D (que estava no sangue) reconhece o Fator B ligado a membrana e interage com ele clivando o Fator B em dois fragmentos FatorBa e FatorBb O fragmento menor FatorBa sai e permanece no complexo C3 convertase (ativa) o FatorBb junto com a molécula C3b o complexo C3 convertase FatorBb + C3b somente é muito instável (quando perde o FatorBa pela ação do Fator D) por isso entra o Fator P no complexo e estabiliza o complexo Formação do complexo C3 convertase ativo e estável (C3b + FatorBb + FatorP) clivagem em massa das moléculas C3 que estão no sangue nos seus fragmentos menores e maiores C3a e C3b em um C3 convertase já existente liga-se uma molécula C3b (que acabou de se liberada pela clivagem) e forma o complexo C5 convertase (C3b + FatorBb+ FatorP + C3b) a molécula C5 que estava circulando no sangue passa a interagir na via e é clivada pela C5 convertase nos seus fragmentos C5a e C5b a molécula C5b vai atraia as moléculas que vão formar o poro a C5b se liga a membrana e expõem um sitio em que as moléculas C6, C7 e C8 (que estavam passando no sangue) irão se ligar formando uma plataforma que permite a entrada de C9 C9 se polimeriza e forma o poro (MAC) formação de vários poros entrada de liquido na célula que causa desequilibro osmótico e lise celular (rompimento de membrana – morte suja).
· Se as outras vias já começaram a ser ativadas e já liberaram C3b essas moléculas podem ativar a via alternativa - ativação simultânea das vias 
· Etapa comum às 3 vias do S.C. (C5 convertase e MAC)
· A MAC não vai formar nas células próprias pois existe uma molécula que impede a sua formação. Os outros complexos, C3 convertase e C5 convertase serão formados, até mesmo como forma de degradar esses moléculas mas MAC não é formada em células próprias
· Regulação do sistema complemento
· Componentes da regulação – também são produzidas pelo fígado ou pelo macrófago e ficam presentes na corrente sanguínea O S.C. precisa ser regulado para impedir que causa dano tecidual pois se ele não sofrer essa regulação negativa ele aso vai amplificando até que sua ação fica tão intensa que ela acaba agredindo as células do próprio organismos (anafilatoxinas, inflamação sistêmica). A regulação acontece mesmo que a infecção ainda não tenha sido totalmente contida e para impedir que ele ataque o próprio corpo. 
· CD59Proteínas de membrana
· DAF
· C1 esterase Proteínas solúveis 
· Proteína S
· Fator H 
· Atuação de C1 esterase se liga covalentemente a C1 que é responsável pela ativação de toda a via clássica. Logo se eu regula a ativação de C1 não tem ativação da via clássica mas as demais vias continuam atuando 
· C1 esterase se liga em C1 (solúvel) e impede que ela seja ativada (inibidor) C1 esterase --/ C1
· Dissociação da C3 convertase (via comum lectina e clássica, quanto da via alternativa) pela molécula DAF (presente na membrana do próprio hospedeiro) impedindo a clivagem de C3 que é a molécula central do S.C. logo as vias não têm prosseguimento e não há formação da MAC
· É essa molécula DAF que impede a formação da MAC nas células do próprio organismo
· Dissociação da C3 convertase (viacomum lectina e clássica, quanto da via alternativa) pela molécula Fator H (solúvel) impedindo a clivagem de C3 que é a molécula central do S.C. logo as vias não têm prosseguimento e não há formação da MAC
· Ação mais ampla – consegue dissociar a C3 convertase em células do próprio organismo que não apresentam a DAF (fator acelerador de dissociação)
· CD59 (encontrada em células do sangue e células endoteliais) e Proteína S (solúvel) vão aturar para impedir a formação da MAC
· A molécula CD59 bloqueia a entrada das moléculas C9 na plataforma formada pela C5b e C6,C7 e C8 que iria formar a MAC – não há formação da MAC
· Proteína S vai agir quando a célula alvo não tem CD59 tendo a mesma função de impedir a formação de MAC 
· Ambas bloqueiam a formação da MAC na superfície da célula do próprio hospedeiro 
· As vezes existe um erro por problemas específicos 
· Inflamação
· Resposta inflamatória 
· Resposta do sistema imune ao dano tecidual – quebra da homeostase do tecido 
· Objetivo principal – retomar a homeostase tecidualEstímulos lesivos:
· Físicos – UV, trauma 
· Químicos – agentes tóxicos 
· Biológicos – agentes infecciosos 
· Remover o estímulo lesivo 
· Ativação de fagócitos 
· Ativação de sistema complemento 
· Recuperação tecidual local (ativado pelas citocinas do S.I.)
· Ativação de fatores da coagulação 
· Ativação de células envolvidas na reparação tecidual
· Finalização da resposta imune após eliminar o agente lesivo 
· Características 
· A primeira resposta do organismo a um dano tecidual 
· É um processo biológico que envolve diversos componentes 
· Vasculares 
· Celulares 
· Substâncias solúveis 
· Sinais clínicas característicos (sinais cardinais)
· Rubor 
· Calor
· Edema
· Dor
· Prejuízo funcional
· Transitório 
· Permanente 
· Classificação
· Aguda 
· Instala-se rapidamente 
· Dura dias à poucas semanas – depende da extensão da lesão 
· Visa resolução imediata da lesão – geralmente a resposta inata é mais atuante e o processo se finaliza com a atuação de fibroblasto e recuperação do tecido 
· Crônica 
· Ocorre quando o agente lesivo persiste – evolução da aguda que não foi resolvida 
· Mudança de perfil imunológico – atuação da linfócitos e macrófagos 
· Dura meses à anos 
· Pode levar a perda da funcionalidade permanente do tecido ou do órgão afetado 
	
	Inflamação aguda
	Inflamação crônica
	Agente causal 
	Patógenos orgânicos 
Radiação ionizante 
Agentes químicos 
Trauma mecânico 
	Persistência do estímulo inflamatório inicial 
Autoimunidade 
	Células envolvidas
	Neutrófilos, monócitos, macrófagos e mastócitos 
	Macrófagos, linfócitos e fibroblastos 
	Mediadores primários 
	Aminas vasoativas, quimiocinas, EROs, eicosanoides 
	IFN-y, citocinas, fatores de crescimento, enzimas hidrolíticas 
	Início 
	Imediato
	Tardio 
	Duração 
	Poucos dias 
	Meses ou anos 
	Evolução 
	Cicatrização com restituição ad integrum, formação de abcesso ou cronificação 
	Destruição tecidual e fibrose (tecido de cicatrização sem função)
Necrose do tecido próprio 
· Citocinas e quimiocinas 
· São moléculas secretadas principalmente por células imunológicas e tem importante função na regulação das respostas imunes e na quimiotaxia
· Receptores de quimiocinas 
· São encontrados em diversos tipos celulares (imunológicos ou não) 
· Alguns são expressos de forma constitutiva outras devem ter produção induzida 
· Alguns receptores de citocinas podem ter uma subunidade comum 
· São específicos para seus ligantes 
· Classificação das citocinas 
· Pleitropismo é produzida por uma célula e vai desempenhar funções diferentes de acordo com a célula em que está atuando 
· Redundância uma mesma célula vai produzir várias citocinas diferentes que vão atuar com a mesma função mas em momentos diferentes 
· Sinergia células diferentes vão produzir citocinas diferente que vão atuar de formar complementar em uma mesma ação (trabalho em equipe)
· Antagonismo uma mesma célula vai produzir citocinas diferentes que vão agir na mesma célula alvo mas com funções opostas 
· Migração leucocitária 
· Comum a qualquer tipo de estímulo 
· Infiltração de leucócitos no tecido lesionado 
· No endotélio vascular normalmente as células são bem aderidas (juntinhas) porém no processo inflamatório existe uma vasodilatação que leva ao aumento da permeabilidade celular pois ocorre o espessamento dessas células 
· Migração do neutrófilo 
· IL-8R – receptor de quimiocinasQuando há uma grande produção de IL-1 e esta extravasa para a corrente sanguínea ela provoca o aumento da temperatura sistemática causando febre
· Exclusivo do neutrófilo 
· Agente quimiotático 
· IL-8 (pró-inflamatória) 
· Demais receptores são comuns 
· Macrófago ativado libera:Induz a ativação do endotélio e a produção de moléculas de adesão 
· IL-1 
· TNF-a – fator de necrose tumoral alfa 
· IL-8 – atrai neutrófilo Vasodilatação (diminuição da pressão no vaso) e aumento da permeabilidade vascular 
· Degranulação 
· Liberação de histamina 
· Liberação de prostaglandina 
· Liberação de leucotrienosExistem algumas alterações que genéticas que podem levar a não expressão das moléculas de selectina e integrina causado o aprisionamento da dos leucócitos no sangue 
· As células leucocitárias conseguem atingir a parede do vaso e aderir a ela para poder fazer o rolamento (selectina do endotélio + ligante de selectina do leucócito) e depois a alteração de citoesqueleto (devido a interação firma da integrina do leucócito com o seu ligante de integrina presente no endotélio) diapedese 
· Uma vez no vaso sanguíneo a célula cumpre a sua função primária 
· Dependendo do estímulo ocorre uma maior atração de um determinado tipo celular por causa da quimioatração realizada pelo tecido e pelas células lá presente 
· Sinais cardinais da inflamação são gerados a partir da migração leucocitária
· Dor – principal mediador é a prostaglandina 
· Ação dos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) que bloqueiam a ação da prostaglandina e diminuem a dor do processo inflamatório 
· Edema – extravasamento de líquido e células para o tecido 
· Também aumenta a pressão e causa dor 
· Calor e rubor – causada pelas alterações vasculares 
· Vasodilatação 
· Aumento da permeabilidade vascular 
· Produção de moléculas de adesão
 
· Participação das células da imunidade inata no processo inflamatório 
· Neutrófilos
· Atuação 
· Fagocitose – estimulado por receptores do tipo Toll, reconhecem PAMPs presentes na superfície de MOS (principalmente bacteriana), receptores de opsoninas, receptores FC de IgG e receptores para C3b
· Secreção de grânulos – processo conhecido como degranulação 
· Fatores antimicrobianos 
· NETs (armadilhas extracelulares neutrofilias): fibras extracelulares que impedem a disseminação e causam a morte bacteriana – barreira física. Entrelaça diversas bactérias e em seguida o macrófago vem e fagocita todas as bactérias mortas de uma vez só 
· Macrófagos 
· Após migrar do meio intravascular para o tecido, os monócitos se diferenciam em macrófagos, sendo atraídos por mediadores inflamatórios pelo mecanismo de quimiotaxia 
· Funções:
· Fagocitose 
· Remoção de debris necróticos (macrófagos de limpeza)
· Apresentação de antígenos (ativação a imunidade adaptativa - APC)
· Potencialização da ação dos linfócitos T e V (liberação de citocinas pró-inflamatórias)
· Mastócitos 
· Distribuem-se estrategicamente junto a vasos sanguíneos, nervos e sob o epitélio da pele e mucosas, são particularmente abundantes em áreas de contato com o meio ambiente e desempenham papel primordial nas reações inflamatórias agudas 
· Degranulação: após o estímulo, liberam mediadores pré-formados, seguida da liberação de mediadores neoformados 
· Pré-formados (já estão pronto só esperando o estímulo) – aminas vasoativas proteases (histamina), heparina, IL-4, TNF-a e GM-CSF (fator de crescimento que vai agir na medula óssea aumentando a hematopoiese) 
· Neoformados (precisam ser sintetizados para depois serem liberados) – PAF (fator ativador plaquetário), derivados de ácido araquidônico (prostaglandinae leucotrienos) e uma série de citocinas
· Basófilo 
· Podem ser recrutados para sítios inflamatórios em conjunto com eosinófilos 
· Os grânulos presentes no basófilos apresentam mediadores similares aos mastócitos 
· Juntamente com os mastócitos, participam das reações de hipersensibilidade 
· Eosinófilos 
· Importantes no combate a infecções, no geral, sendo sua ação antiparasitária (helmintos) uma das mais potentes e eficazes do organismo 
· Mediadores importantes nas reações alérgicas e asma 
· Inflamação:
· Seu número pode aumentar e eles podem ter acesso aos sítios inflamatórios ou sítios de infecções por helmintos em resposta à ação de quimiocinas (CCL11, CCL24, CCL5) e leucotrienos) 
· Uma vez ativados induzem ativamente a inflamação e combatem a infecção por parasitas 
· A produção e liberação dos grânulos eosinofílicos é um dos mecanismos mais importantes neste processo denominado de degranulação
· Principais mediadores da inflamação 
	
	
	Mediadores
	Fontes
	Celular
	Mediadores pré-formados em grânulos secretórios
	Histamina 
Serotonina 
Enzimas lisossomais 
	Mastócitos, basófilos e plaquetas 
Plaquetas 
Neutrófilos e macrófagos 
	
	Sintetizados originalmente (neoformados)
	Prostaglandina
Leucotrienos 
PAF
Óxido nítrico
Citocinas 
	Leucócitos, plaquetas e células endoteliais 
Leucócitos 
Leucócitos e células endoteliais 
Macrófagos 
Linfócitos, macrófagos e células endoteliais 
	Fígado (fonte principal) – plasmáticos 
	Ativação do fator XII (Fator Hagneman)
	Sistema de cininas (bradicinina – mediador da dor)
Coagulação/sistema de fibrinólise
	
	
	Ativação do Sistema Complemento
	C3a e C5a (anafilatoxinas)
C3b – opsonização e quimiotaxia 
C5b-9 (MAC)
	
· Produção de mediadores lipídicos 
· Produzidos a partir de mediadores lipídicos presentes na membrana dos leucócitos (mastócitos)
· A fosfolipase A2 vai converter os fosfolipídios de membrana em ácido araquidônico que é o precursor comum de prostaglandina e leucotrienos. 
· A via das ciclooxigenases vai dar origem a partir da COX1 e COX2 a prostaglandina que depois vai ser liberada para fora da célula 
· A via da lipoxigenase vai dar origem aos leucotrienos que depois vai ser liberado para fora da célula
· Ação dos anti-inflamatórios – AINEs
· Inibição das COX1 e COX2 – ação da prostaglandina
· O processo inflamatório continua acontecendo mas de forma menos intensa e com menos dor - não suprimi a resposta imune só diminui a produção do mediador da dor 
· Em casos de infecções não se pode baixar a resposta imune pois é ela que vai combater o agente lesivo 
· Salvo casos específicos 
· Ação dos corticoides (anti-inflamatório de ação ampla)
· Inibição da fosfolipase A2 
· Não há formação de ácido araquidônico
· Inibe ação de macrófagos 
· Inibe proliferação de linfócitos T 
· Suprime produção de células pela medula óssea 
· Nos processos inflamatórios de causa não infecciosa (patogênica/biológica) a resposta imune deve ser suprimida quando ela causa mais dano do que benefícios ao organismo (inflamação traz prejuízo)
· Processo inflamatório de doenças autoimunes
· Processo inflamatório rejeição a transplante 
· Citocinas que controlam o processo inflamatório
· IL-1, IL-6 e TNF-a
· Elas podem atuar no:
· Fígado – produção de proteínas de fase aguda (PCR e mediadores plasmáticos)
· Ativação do Sistema Complemento e opsonização 
· Medula óssea – mobilização de neutrófilos 
· Fagocitose 
· Hipotálamo – aumento da temperatura corporal (febre)
· Diminuição da replicação viral e bacteriana 
· Aumento da apresentação de antígenos
· Aumento da resposta imune adaptativa 
· Tecido adiposo e músculo – mobilização de proteínas e energia que permite o aumento da temperatura corporal 
· Diminuição da replicação viral e bacteriana 
· Aumento da apresentação de antígenos
· Aumento da resposta imune adaptativa 
· Célula dendrítica – TNF-a estimula a migração para os linfonodos e sua maturação 
· Iniciação da resposta imune adaptativa 
· O processo inflamatório deve ser rigidamente regulado
· Todo processo inflamatório começa com a produção de TNF-a, depois IL-1 e em seguida IL-6. Elas começam a sua produção indicando o inicia da inflamação, tem um pico que corresponde a inflamação aguda e depois começam a decair na corrente sanguínea. Esse processo de decaimento casa com a regulação negativa da inflamação onde citocinas anti-inflamatórias começam a ser produzidas para cessarem a resposta inflamatória. 
· IL-6 é a citocina intermediaria que faz a transição da fase pró para a fase anti-inflamatória – ponte entre imunidade inata e adaptativa.
· Quando entra na fase de anti-inflamação há o recrutamento dos linfócitos e tem como objetivo diminuir a concentração de TNF e IL-1 da corrente sanguínea
· TNF-R e IL1ra - receptores solúveis que vão se ligar a essas moléculas e inibi-las provocando a sua queda na corrente sanguínea e a diminuição do processo inflamatório
· Esses eventos de produção de citocinas precisam ser bem limitados e regulados para que a inflamação não causa prejuízo ao organismo 
· Isso tem que acontecer em todo processo inflamatório, se isso não ocorre as IL-1 e TNF-a se mantem alta e iniciam um processo de sepse no organismo - tempestade de citocina com patógenos persistentes 
· A quantidade de citocinas liberada na corrente sanguina vai definir se o processo inflamatório vai ser local, sistêmica ou se vai evoluir para um choque séptico
· O sistema imune recebe um estímulo e começa a produzir TNF-a e IL-1 (principalmente, mas também tem a produção de em seguida de IL-8, IL-6, ódio nítrico e PAF). 
· Baixas quantidades (inflamação local) ativação de fagócitos, ativação de células endoteliais, ativação do sistema complemento. Se o agente lesivo é retirado nesse processo, o processo inflamatório cessa localmente e o estímulo de produção de citocinas para 
· Quantidade moderada (inflamação sistêmica) (quando o agente lesivo persiste) ativação do SNC e aumento da temperatura corporal (febre) a fim de diminuir a replicação viral e bacteriana e aumentar a resposta imune adaptativa e produção de proteínas de fase aguda pelo fígado (PCR). Se o agente lesivo é controlado nesse processo, o processo inflamatório cessa localmente e o estímulo de produção de citocinas para O uso da adrenalina nesses casos de choque séptico é devido ao grande potencial broncodilatador da molécula
· Altas quantidades (choque séptico) (se o agente lesivo não foi controlado) alteração na função cárdica, lesão nas vasos (trombose), alteração na função respiratória e possibilidade de óbito – tempestade de citocinas