Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINEs

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- ácido aracdônico → eicosanóide (um autacóide:           
substância rapidamente sintetizada em resposta a           
estímulos específicos) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Visão geral das vias do AA. ​A fosfolipase A2 atua sobre os                       
fosfolipídios fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e       
fosfatidilinositol. A seguir, o AA não esterificado é utilizado como                   
substrato para as via da ciclo-oxigenase, da lipoxigenase e da                   
epoxigenase. A fosfolipase A2 cliva a ligação éster indicada pela                   
seta (no “sítio de clivagem”), liberando o AA 
 
 
 
 
- a via da COX leva à formação de ​prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos 
- nos seres humanos, são encontrados duas isoformas da CO: COX-1 e COX-2 
- estudos já apontam a existência da COX-3 que seria, potencialmente, o alvo da ação de                             
paracetamol e dipirona 
- COX-1 e COX-2 são semelhantes: ambas têm um canal hidrofóbico no qual se ancoram o AA ou                                 
outros substratos de ácidos graxos para que a reação de oxigenação possa prosseguir → os                             
inibidores de COX atuam em competição reversível com o AA para esse sítio de ligação (com                               
exceção de AAS que atua por inibição irreversível da enzima por acetilação) 
Em consequência de diferenças quanto a localização celular, perfil de regulação, expressão tecidual e exigência de                               
substrato, COX-1 e C-X-2 produzem, em última análise, conjuntos distintos de produtos eicosanóides, envolvidos em                             
diferentes vias e funções 
 
material produzido por Raísa Aguilera - Medicina UFMS CPTL 2025 (@sevirenos30) 
AINEs (Golan, Rang & Dale, Whalen) 
VIA DA COX 
Comparação entre COX-1 e COX-2 
Propriedade  COX-1  COX-2 
Expressão  Constitutiva  Induzida; normalmente não está       
presente na maioria dos tecidos 
 
Constitutiva em partes do sistema         
nervoso 
Localização tecidual  Expressão ubíqua  Tecidos inflamados e ativados 
Localização celular  RE  RE e membrana nuclear 
Seletividade de substrato  AA, ác. eicosapentanóicos  AA,, linolenato, ác,     
eicosapentanóicos 
Função  Função de proteção e manutenção 
 
Homeostasia vascular, manutenção     
do fluxo sanguíneo renal e         
gastrintestinal, função renal,     
proliferação da mucosa intestinal,       
função plaquetária e anti       
trombogênese 
Funções pró-inflamatórias e     
mitogênicas 
 
Atividades em inflamação, febre,       
dor, transdução de estímulos       
dolorosos na medula espinal       
mitogênese (particularmente do     
epitélio gastrintestinal), adaptação     
 
- PGH2 → ​junção crítica da via da COx: precursor imediato de PGD2, PGE2, PF2a, TxA2 e prostaciclina (PGI2) 
- a distribuição pelos tecidos é determinada pelo padrão de expressão das diferentes enzimas                         
envolvidas na síntese das prostaglandinas (PG sintases) 
- PGE2: ​envolvida na ativação das células inflamatórias 
 
- plaquetas expressam altos níveis de tromboxano sintase mas não contêm prostaciclina sintase 
- endotélio vascular carece de tromboxano sintase mas expressa prostaciclina sintase 
PLAQUETA→ ​TxA2 (vasoconstritor, promove adesão e agregação plaquetária) 
 ​ENDOTÉLIO VASCULAR → ​PGI2 (vasodilatador e inibidor de agregação plaquetária) 
O equilíbrio local entre níveis de TxA2 e de PGI2 é crítico na regulação da pressão arterial sistêmica e na 
trombogênese. 
 
 
- em geral, AINEs são moléculas hidrofóbicas, as quais, em sua maioria, apresentam um grupo de ácido                               
carboxílico → ​devem ser dhidrofóbicos para competir com o AA pelo sítio de ligação na COX (túnel                                 
hidroóbico) 
 
 
- AINEs suprimem apenas os sinais da resposta inflamatória subjacente, mas não revertem necessariamente                         
nem produzem resolução do processo inflamatório 
- três efeitos terapêuticos principais, fundamentados na supressão da síntese de prostanóides em células                         
inflamatórias, principalmente por inibição da isoforma COX-2: 
1. Efeito anti-inflamatório: a diminuição da prostaglandina E2 e da prostaciclina reduz a vasodilatação e,                           
indiretamente, o edema. O acúmulo de células inflamatórias não sofre redução direta 
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renal a estresses, deposição de         
osso trabecular, ovulação,     
placentação e contrações uterinas       
no trabalho de parto 
Indução  Em geral nenhuma indução  Induzida por LPS, TNF-alfa, IL-1, IL-2,           
EGF, IN-gama; o mRNA aumenta 20 a             
80 vezes a indução; regulada dentro           
de 1 a 3h 
Inibição  Farmacológica: AINE  AINE, inibidores COX-2 
Principais efeitos adversos de COX não seletivo e seletivos COX-2 
Efeitos adversos  Inibidores Não Seletivos  Inibidores seletivos COX-2 
Ulceração gástrica  Sim  Sim 
 
(a toxicidade gastrintestinal dos       
inibidores seletivos COX-2 pode ser         
menor que a dos inibidores não           
seletivos da COX, porém ainda         
existe incidência de toxicidade) 
Inibição da função plaquetária  Sim  Não 
Inibição da indução do trabalho de           
parto 
Sim  Sim 
Comprometimento da função renal  Sim  Sim 
Reação de hipersensibilidade  Sim  ? 
Prostaglandinas, tromboxano e prostaciclina 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs) 
Efeitos terapêuticos gerais 
2. Efeito analgésico: diminuição da geração de prostaglandinas significa menos sensibilização de                     
terminações nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios, como a bradicinina e a                     
5-hidroxitriptamina. 
- eficazes contra dor leve ou moderada, principalmente quando originada de inflamação ou lesão                         
tecidual 
- ação local: reduzem produção de prostaglandinas, produzidas por COX-2, que sensibilizam                     
nociceptores para mediadores de inflamação 
- ação central (SENSIBILIZAÇÃO PERIFÉRICA): lesões inflamatórias periféricas aumentam a expressão                   
da COX-2 e liberação de prostaglandinas na medula, facilitando a transmissão das fibras de dor                             
aferentes para os interneurônios do corno posterior → AINEs atuam aumentando o limiar de                           
excitabilidade da membrana terminal dos nociceptores 
 
Diante de um trauma tissular, o acúmulo local de prostaglandinas, tromboxanos e outros mediadores químicos                             
ocasionam a "sensibilização periférica" da dor, que se caracteriza por uma alteração no limiar de nociceptores,                               
com consequentes hiperalgia (sensibilidade exacerbada ao estímulo nóxico) e/ou alodinia (sensações não                       
dolorosas sendo experimentadas como dor). Estes nociceptores sensibilizados enviam sinais, via fibras nervosas                         
aferentes A delta e C, para o corno posterior da medula, onde fazem sinapses principalmente com neurônios das                                   
lâminas I,II e V e, como conseqüência, geram a "sensibilização central" da dor. A partir da medula, o estímulo                                     
doloroso ainda prossegue via trato espinotalâmico para estruturas como tálamo e córtex cerebral, onde existe                             
muito mais a se esclarecer sobre a sensibilização dolorosa nessas áreas. Os efeitos terapêuticos e colaterais dos                                 
AINEs resultam da inibição da enzima ciclooxigenase por estes compostos. Assim, tais agentes reduzem a síntese                               
de prostaglandinas, diminuindo a intensidade do processo inflamatório e consequentemente a nocicepção                       
periférica. Também tem sido atribuído a tais agentes um possível efeito antinociceptivo central 
 
3. Efeito antipirético: no SNC,a IL-1 libera prostaglandinas que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o                                 
controle de temperatura, causando febre. Os AINEs impedem esse mecanismo (ajuste no termostato                         
fisiológico) 
- IL-1, liberada por macrófagos, estimula a geração de PGE2 que eleva o ponto de ajuste de                               
temperatura 
- uma vez que haja o retorno ao ponto de ajuste normal, os mecanismos reguladores de temperatura                               
(dilatação de vasos superficiais, sudorese, etc) entram em ação para reduzir a temperatura 
- a temperatura corporal normal (indivíduo sadio) não é afetada pelos AINEs 
 
 
Distúrbios gastrintestinais 
- efeitos indesejáveis mais comuns dos AINEs 
- resultam, principalmente, da ​inibição da COX-1 gástrica ​, que sintetiza prostaglandinas que normalmente                       
inibem a secreção de ácido e protegem a mucosa 
- sintomas típicos: dispepsia, constipação, náuseas e vômitos e, em alguns casos, hemorragia e ulceração                           
gástrica 
- era previsto que os agentes seletivos de COX-2 proporcionasse bons níveis de efeitos anti-inflamatórios e                             
analgésicos, com menos dano gástrico → porém, ​o grau de inibição das duas isoformas COX depende não                                 
apenas da atividade intrínseca do fármaco, mas também da cinética inibitória e da farmacocinética ​. Ou                             
seja, mesmo sendo classificado como inibidor seletivo de COX-2, em algum instância, a COX-1 ainda será                               
inibida o que poderá gerar os distúrbios gastrintestinais 
 
Reações cutâneas 
- efeitos indesejáveis idiossincráticos comuns dos AINEs 
 
Efeitos adversos renais 
- insuficiência renal aguda reversível em pacientes suscetíveis 
- mecanismo: inibição da biossíntese de prostanóides (PGE2 e PGI2; prostaciclinas) envolvidas na manutenção                         
do fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação compensatória mediada por PGE2, que ocorre                         
em resposta à ação da noradrenalina ou da angiotensina II 
- o abuso de AINEs pode causar nefropatia analgésica, caracterizada por nefrite crônica e necrose papilar                             
renal 
 
 
 
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Efeitos adversos gerais 
 
 
 
 
 
Efeitos cardiovasculares adversos: 
- podem ocorrer com muitos AINEs e coxibes, assim como estar relacionado com a inibição da COX-2 na                                 
mácula densa ou em outro local, levando à hipertensão 
 
- AAS e seus derivados 
- diferentemente dos outros AINE, atua de modo irreversível, acetilando o resíduo de serina do sítio ativo de                                 
COX-1 e COX-2 
- a acetilação de COX-1 destrói a atividade da enzima, impedindo a formação de prostaglandinas                           
derivadas da COX-1, tromboxanos e prostaciclinas → novas enzimas devem ser produzidas para que                           
os produtos voltem a ser formados 
- efeito antitrombogênico: ​ inibição irreversível da COX-1, impedindo a biossíntese de TxA2 pelas plaquetas 
- plaquetas, desprovidas de núcleo, são incapazes de sintetizar novas proteínas. Por conseguinte, as                         
enzimas COX-1 irreversivelmente acetiladas não podem ser substituídas por proteínas                   
recém-sintetizadas, e a atividade de COX dessas plaquetas é inibida de modo irreversível durante                           
seu tempo de sobrevida na circulação (cerca de 10 dias). Embora o AAS também iniba de modo                                 
irreversível a COX-1 e COX-2 das cels endoteliais vasculares, essas células têm capacidade de                           
sintetizar novas enzimas COX, portanto, podem rapidamente reiniciar a síntese de PGI2. 
-  
A administração de dose única de AAS diminui por vários dias a quantidade de tromboxano passível de ser 
produzido, desviando o equilíbrio TxA2-PGI2 vascular para vasodilatação mediada por PGI2, inibição plaquetária e 
anti trombogênese. 
 
- Dois efeitos tóxicos singulares do AAS são a hiper-reatividade das vias respiratórias induzida por ácido                             
acetilsalicílico em indivíduos asmáticos (a denominada asma sensível ao ácido acetilsalicílico) e a síndrome                           
de Reye (encefalopatia e esteatose hepática em crianças de pouca idade) → esse fármaco geralmente não é                                 
administrado a crianças devido ao temor de desenvolvimento dessa síndrome. Em vez dele, é amplamente                             
utilizado o paracetamol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Salicilatos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- fármacos hidrofóbicos → competição com AA ao túnel hidrofóbico da COX 
- rápida absorção VO → [plasmática] máx em 2-3h 
- grande ligação às proteínas plasmáticas (95-99%) → interações medicamentosas por deslocamento 
- ampla distribuição tecidual 
- rápida penetração nas articulações artríticas 
- sofrem biotransformação hepática e excreção renal → não recomendados na doença renal ou hepátic                           
avançadas 
- maioria atinge o SNC → efeito analgésico central 
- efeitos adversos farmacodinâmicos: 
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Outras classes de AINEs 
FARMACOCINÉTICA DOS AINEs 
-  
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