Anestésicos Locais - Aspectos Gerais

Prévia do material em texto

- conjuntos de substâncias químicas localmente aplicadas, com estruturas moleculares semelhantes,                   
capazes de inibir a percepção das sensações (sobretudo da dor) e impedir o movimento 
- mecanismo geral: bloqueio dos canais de sódio regulados por voltagem, inibindo, assim, a propagação dos                             
potenciais de ação ao longo dos neurônios 
- bloqueio não-seletivo das fibras de dor: podem bloquear outras fibras sensoriais, motoras e                         
autonômicas, e potenciais de ação nos músculos esqueléticos e cardíaco → permite outras funções                           
úteis e constitui fonte de toxicidade 
 
Ativação dos nociceptores. Os       
nociceptores transmitem a     
informação da dor utilizando       
uma variedade de mecanismos.       
Alguns receptores transformam     
estímulos nocivos (térmicos,     
mecânicos ou químicos) em       
potenciais elétricos. Outros são 
estimulados por substâncias     
liberadas quando células     
adjacentes sofrem lesão     
(bradicinina, serotonina,   
prostaglandinas). A liberação de 
K+ das células adjacentes       
lesionadas despolariza   
diretamente as membranas dos       
nociceptores. Todos esses     
estímulos causam a eles       
“sensibilização”, diminuindo o     
limiar para a ativação. 1a. Um           
estímulo nocivo acarreta a ativação dos nociceptores e a geração de potenciais de ação (2). 1b. A lesão simultânea das células                                         
adjacentes causa sensibilização dos nociceptores. 3. Os nociceptores ativados liberam substâncias, incluindo a substância P e o                                 
peptídio relacionado com o gene da calcitonina (PRGC), que contribuem para maior sensibilização e que iniciam respostas                                 
inflamatórias para promover a cicatrização. Por exemplo: 4a. A dilatação de um vaso sanguíneo ocasiona o recrutamento de                                   
leucócitos para a área; e 4b. A saída de grânulos dos mastócitos libera histamina e serotonina, aumentando, assim, a                                     
sensibilização. 
 
- As fibras mais importantes para a percepção da dor são os axônios dos nociceptores aferentes, incluindo                               
as fibras classificadas de maneira anatômica como fibras Aδ e fibras C 
- velocidade: V Aδ (mielinizadas) >>>> V fibras C (desmielinizadas) 
- primeira dor: transmitida por fibras Aδ, rapidamente, de natureza aguda e percebida como altamente                           
localizada no corpo 
- segunda dor: aparecimento mais lento, de duração maior, indistinta, latejante ou em forma de queimação,                             
pode ser localizada apenas difusamente e perdura após a sensação do estímulo 
- como as fibras Aδ ​são mais suscetíveis do que as fibras C ao bloqueio por anestésicos locais, a primeira                                     
dor frequentemente desaparece em concentrações de anestésicos mais baixas do que as necessárias para                           
eliminar a segunda dor 
- sequência do bloqueio (bloqueio funcional diferencial): primeira dor → segunda dor → temperatura → tato                             
→ propriocepção → tônus ME → tensão voluntária 
 
material produzido por Raísa Aguilera - Medicina UFMS CPTL 2025 (@sevirenos30) 
Anestésicos Locais - Aspectos Gerais (Golan, Rang & Dale) 
INTRODUÇÃO 
Fisiologia da nocicepção 
DIFERENÇA NAS DEFINIÇÕES 
Analgésicos  Anestesia 
São inibidores específicos das vias de dor 
Exercem ações em receptores específicos nos           
nociceptores primários e no SNC 
Inibidores inespecíficos das vias sensoriais periféricas           
(incluindo as de dor), motoras e autonômicas 
Inibem a condução de potenciais de ação em todas as                   
fibras nervosas aferentes e eferentes, em geral no SNP 
 
- moléculas de AL consistem em uma parte aromática unida por ligação éster ou amida a uma cadeia lateral                                   
básica 
- são bases fracas → não são, principalmente não completamente, ionizadas em pH fisiológico →                           
característica importante para manter a capacidade em penetrar a bainha nervosa e a membrana do                             
axônio ( ​manter sua hidrofobicidade ​) 
- composto aromático garante a lipofilicidade/caráter hidrofóbico 
Para ser efetivo, um anestésico local deve distribuir-se e difundir-se através da membrana e, por fim, dissociar-se                                 
dela; os compostos que têm mais tendência a sofrer esses processos apresentam hidrofobicidade moderada. 
- anestésicos locais mais efetivos: hidrofóbicos e parcialmente ionizáveis → atravessam a bainha nervosa e                           
conseguem, ainda, se dissociar, no meio intracelular para poder interagir com seu sítio de ligação no canal                                 
de Na ​+ ​(localizado no lado citosólico e com maior afinidade pelo AL quando protonado) 
 
As formas neutras dos AL atravessam as membranas com mais facilidade do que as formas com cargas positivas.                                   
Todavia, estas se ligam com afinidade mais alta ao sítio-alvo de ligação dos fármacos. Esse sítio está localizado no                                     
poro do canal de sódio regulado por voltagem e é acessível pela entrada intracelular citoplasmática do canal. Esta                                   
é a razão pela qual as bases fracas moderadamente hidrofóbicas são tão efetivas como anestésicos locais. Em pH                                   
fisiológico, uma fração significativa das moléculas de base fraca encontra-se na forma neutra; em virtude de sua 
hidrofobicidade moderada, essas moléculas podem atravessar rapidamente as membranas para penetrar nas                       
células nervosas. Uma vez no interior da célula, o fármaco então é capaz de adquirir rapidamente um próton,                                   
assumir uma carga positiva e ligar-se ao canal de sódio. 
 
 
Hidrofobicidade, difusão e ligação do anestésico local​. Os anestésicos locais (AL) atuam por meio de sua ligação ao lado                                     
citoplasmático (intracelular) do canal de Na+ regulado por voltagem. A hidrofobicidade de um anestésico local é que determina a                                     
eficiência de sua difusão através das membranas lipídicas e a intensidade de sua ligação ao canal de Na+, governando, assim,                                       
sua potência. A. Os AL pouco hidrofóbicos são incapazes de atravessar eficientemente a bicamada lipídica: (1) o AL neutro não                                       
pode sofrer adsorção ou penetrar na membrana celular neuronal, visto que é muito estável na solução extracelular e apresenta                                     
energia de ativação muito alta para penetrar na membrana hidrofóbica. B. Os AL moderadamente hidrofóbicos são os agentes                                   
mais efetivos: (1) o AL neutro sofre adsorção no lado extracelular da membrana celular neuronal; (2) ele se difunde através da                                         
membrana celular para o lado citoplasmático; (3) o AL difunde-se e liga-se a seu sítio de ligação no canal de sódio regulado por                                             
voltagem; e (4) uma vez ligado, pode passar de sua forma neutra para a protônica por meio da ligação e liberação de prótons. C.                                               
Os AL extremamente hidrofóbicos são retidos na bicamada lipídica: (1) o AL neutro sofre adsorção na membrana celular neuronal                                     
(2), onde fica tão estabilizado que não consegue dissociar-se dela ou atravessá-la.  
 
 
Ligação de anestésico local em diferentes conformações do canal de sódio 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
material produzido por Raísa Aguilera - Medicina UFMS CPTL 2025 (@sevirenos30) 
QUÍMICA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS 
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANESTÉSICOS LOCAISO canal de sódio é composto de uma cadeia polipeptídica com quatro unidades repetitivas. Uma região, conhecida como região                                     
S4, contém muitos aminoácidos de carga positiva (lisina e arginina). Esses resíduos conferem ao canal sua dependência de                                   
voltagem. Em repouso, o poro encontra-se fechado. Quando a membrana é despolarizada, os resíduos com carga movem-se em                                   
resposta à mudança no campo elétrico. Isso resulta em diversas mudanças de conformação (estados fechados intermediários),                               
que culminam na abertura do canal. Depois de cerca de 1 ms (tempo de abertura do canal), a “região de ligação” de 3 a 4                                                 
aminoácidos tampa o canal aberto, produzindo conformação inativa. Esta só retorna ao estado de repouso quando a membrana                                   
é repolarizada; tal mudança de conformação envolve o retorno da região S4 à sua posição original e a expulsão da região de                                           
ligação. O tempo necessário para o canal retornar do estado inativo ao estado de repouso é conhecido como período refratário,                                       
durante o qual o canal de sódio é incapaz de ser ativado. A ligação de um anestésico local (AL) altera as propriedades das formas                                               
intermediárias assumidas pelos canais de sódio. Estes, em qualquer uma das conformações (em repouso, fechada, aberta ou                                 
inativa), podem ligar-se a moléculas de anestésicos locais, embora o estado em repouso tenha baixa afinidade pelo AL, enquanto                                     
os outros três estados, alta. O AL pode dissociar-se do complexo canal-AL em qualquer estado de conformação, ou o canal pode                                         
sofrer mudanças de conformação enquanto associado à molécula de AL. Por fim, o complexo canal-AL deve dissociar-se, e o                                     
canal de sódio, retornar ao estado de repouso para se tornar ativado. A ligação do anestésico local estende o período refratário,                                         
incluindo o tempo necessário para a dissociação da molécula de AL do canal de sódio e para o retorno do canal ao estado de                                               
repouso. 
 
 
Tipos de inibição 
- inibição tônica: ​quando o tempo entre os potencias de ação é longo em comparação com o tempo                                 
necessário para a dissociação do AL no canal de sódio 
- inibição fásica: quando não há tempo suficiente entre os potenciais de ação para que esse equilíbrio seja                                 
estabelecido 
 
 
Inibições tônica e fásica (dependente do uso)​. A) No bloqueio tônico,                     
ocorrem despolarizações com baixa frequência, e há tempo suficiente                 
entre elas para o restabelecimento do equilíbrio de ligação das moléculas                     
de anestésico local (AL) aos vários estados do canal de sódio. Quando                       
acontece despolarização, os canais em repouso (com baixa afinidade pelo                   
AL) são convertidos em canais abertos e canais inativos (ambos com alta                       
afinidade pelo AL). Logo, dá-se um aumento na quantidade de canais                     
ligados ao AL. Com o término da despolarização, há tempo suficiente                     
antes da próxima despolarização para o restabelecimento do equilíbrio                 
entre moléculas de AL e canais de sódio, e praticamente todos os canais                         
retornam ao estado de repouso e não ligado. B) No bloqueio fásico,                       
ocorrem despolarizações com alta frequência, e não há tempo suficiente                   
entre elas para o restabelecimento do equilíbrio. Depois de cada uma, é                       
estabelecido novo estado basal, no qual existe maior quantidade de                   
canais ligados ao AL do que no estado basal anterior, resultando                     
finalmente em falha da condução. Como a estimulação de alta frequência                     
dos nociceptores ocorre em áreas de lesão tecidual, o bloqueio fásico                     
(dependente do uso) faz com que os nociceptores com descarga ativa                     
sejam inibidos mais efetivamente do que as fibras nervosas que só                     
apresentam descarga ocasional. A dependência de frequência do               
bloqueio fásico depende da velocidade de dissociação do AL de seu sítio                       
de ligação no canal. 
 
A importância clínica desse fenômeno é que a lesão ou o                     
traumatismo teciduais provocam descarga espontânea dos           
nociceptores na área prejudicada. Por conseguinte, a aplicação de um anestésico local tende a bloquear os                               
nociceptores locais de maneira fásica, inibindo a transmissão da dor em maior grau do que a transmissão de                                   
outros impulsos sensoriais ou motores locais bloqueados apenas tonicamente. 
material produzido por Raísa Aguilera - Medicina UFMS CPTL 2025 (@sevirenos30) 
HIPÓTESE DO RECEPTOR MODULADO 
O canal de sódio regulado por voltagem pode assumir várias conformações diferentes. Os AL apresentam afinidades distintas por essas 
conformações; tais afinidades alteram a cinética de ativação do canal. 
Estado Canal  Afinidade pelo AL  Efeito relativo sobre o canal 
Em repouso  Baixa  Impede a abertura do canal (apenas em altas concentrações) 
Fechado (vários)  Alta  Impede a abertura do canal ​(principal efeito) 
Aberto  Alta  Bloqueia o poro do canal (efeito menor) 
Inativo  Alta  Estende o período refratário ​(principal efeito) 
 
- após administração por injeção ou aplicação tópica, os AL difundem-se para seus locais de ação 
- a quantidade de AL que penetra na circulação sistêmica e a potência do AL determinam a toxicidade                                 
sistêmica do agente 
- absorção sistêmica minimizada para evitar toxicidade → administração conjunta com vasoconstritores 
- reduzem o fluxo sanguíneo no local de injeção, produzindo contração dos músculos lisos dos vasos                             
e, consequentemente, diminuindo a taxa de remoção do AL. Por meio desse efeito, os                           
vasoconstritores aumentam a concentração do anestésico ao redor do nervo e também diminuem a                           
concentração máxima alcançada na circulação sistêmica 
- outros aspectos que influenciam na absorção sistêmica: vascularidade local, concentração do                     
fármaco, propriedades da solução injetada (como viscosidade) 
- vasoconstrição local pode causar hipóxia e lesão tecidual por isso os vasoconstritores não são                           
utilizados quando administrados AL nas extremidades, em virtude da circulação limitada nessas                       
áreas 
- quanto maior a hidrofobicidade do agente, maior o grau de ligação tecidual 
- volume de distribuição: Para uma mesma quantidade de fármaco administrado, um AL menos hidrofóbico                           
(procaína) apresenta concentração plasmática mais alta (ocorre menor armazenamento nos tecidos),                     
portanto Vd menor. Um AL mais hidrofóbico (bupivacaína) tem concentração plasmática mais baixa (ocorre                           
maior armazenamento nos tecidos), portanto Vd maior 
- AL com Vd maior são eliminados mais lentamente → maior Vd, maior t1/2, menor [ ] plasmática 
- AL com éster: metabolizados por esterases teciduais e plasmáticas; processo rápido; produtos resultantes                         
excretados pelos rins 
- Al com amida:​ metabolizados pelo fígado (citocromo p450); produtos excretados pelo rim 
- anestesia tópica: ​alívio da dor a curto prazo quando aplicado às mucosas ou à pele 
- fármaco deveatravessar a barreira epidérmica (estrato córneo) e alcançar as fibras Adelta e C →                               
após atravessá-la, são rapidamente absorvidos na circulação, aumentando o risco de toxicidade                       
sistêmica 
- usado para sutura de pequenos cortes, dores que sugerem focos cutâneos ou do músculo                           
subjacente (forma de adesivos) 
- anestesia infiltrativa: ​ anestesiar determinada área da pele (ou superfície mucosa) por meio de injeção 
- AL administrado por vias intradérmicas ou SC 
- técnica produz entorpecimento de modo mais rápido do que anestesia tópica, visto que o agente                             
não precisa atravessar a epiderme → injeção pode ser dolorosa (ardência devido ou pH ácido da                               
solução para que o fármaco esteja em forma solúvel ionizada) 
- usado, por exemplo, em procedimentos dentários 
- bloqueio de nervos periféricos: bloqueio nervoso menor (ex: envolvendo uma extremidade distal com o                           
bloqueio do n. radial) e bloqueio nervoso maior (ex: bloqueio do plexo braquial para envolvimento de todo o                                   
braço) 
- em ambos os casos, os AL habitualmente são injetados por via percutânea 
A quantidade injetada é extremamente maior do que a necessária para bloquear impulsos em um nervo isolado                                 
sem bainha in vitro, visto que o anestésico deve atravessar várias camadas de membranas antes de alcançar o                                   
sítio-alvo (conforme já discutido), e a maior parte do fármaco distribui-se para outros locais, na gordura perineural                                 
e no músculo, ou é removida pela circulação local. Sendo assim, apenas uma pequena fração do fármaco injetado                                   
alcança realmente a membrana do nervo. A escolha do anestésico depende, tipicamente, da duração de ação                               
desejada. Pode-se utilizar a epinefrina para prolongar o bloqueio. 
- bloqueio nervoso central: ​ fármaco injetado próximo à ME → anestesia epidural e intratecal (espinal) 
- efeitos iniciais resultam principalmente do bloqueio de impulsos nas raízes espinais → AL pode                           
penetrar no interior da ME, onde pode atual 
 
 
 
 
material produzido por Raísa Aguilera - Medicina UFMS CPTL 2025 (@sevirenos30) 
FARMACOCINÉTICA DOS AL 
Absorção sistêmica 
Distribuição 
Metabolismo e excreção 
Administração 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
material produzido por Raísa Aguilera - Medicina UFMS CPTL 2025 (@sevirenos30) 
Principais efeitos adversos