Anestésicos Locais

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Anestésicos Locais e Bloqueio de Nervos
Renata D’Onofrio
1. Anestesia LOCAL/regional;
· Os anestésicos locais (ALs) são um grupo de fármacos que bloqueiam a condução nervosa de forma reversível em tecidos eletricamente excitáveis, determinando bloqueio das funções motoras, sensitivas e autonômicas.
· A anestesia regional é uma opção atrativa para muitos tipos de procedimentos cirúrgicos e pode fornecer excelente controle pós-operatório da dor. 
· Diversas técnicas regionais podem ser utilizadas: os bloqueios de nervo periférico, espinal e peridural.
· Cada técnica apresenta benefícios e riscos específicos, que dependem da escolha do agente anestésico local.
2. Drogas anestésicas locais;
· Duas classes de drogas anestésicas locais em uso corrente são amino ésteres e amino amidas.
· O mecanismo de ação dos anestésicos locais é o bloqueio dose-dependente dos fluxos de sódio nas fibras nervosas.
· Os anestésicos locais diferem em relação às suas características físico-químicas: pKₐ, ligação a proteínas e grau de hidrofobicidade.
· pKₐ: metade da droga está na forma básica não ionizada e metade existe na forma catiônica.
· Em geral, os agentes com um pKₐ baixo possuem início mais rápido do que agentes com pKₐ alto.
· Hidrofobicidade: está associada à maior potência.
· Ligação Proteica: quando aumentada se correlaciona com longa duração da ação.
· Como todos os agentes anestésicos locais comumente utilizados possuem pKₐ relativamente altos, eles são pouco eficazes em meios acidóticos (inflamados), nos quais estão, primariamente, na forma ionizada, que não penetra nas fibras nervosas.
3. Estrutura química;
· A estrutura básica dos ALs pode ser dividida em 3 partes: anel aromático (parte hidrofóbica), amina terminal (parte hidrofílica) e cadeia intermediária (ponte de resíduo alcoólico).
· Anel Aromático: determina a lipossolubilidade da substância.
· Maiores solubilidades determinam maiores potências, pois uma quantidade maior de anestésico pode atravessar o epineuro e a membrana neuronal.
· Amina Terminal: pode existir na forma terciária (base fraca) que é lipossolúvel, ou na forma quaternária (cátion) que é carregado positivamente – hidrossolúvel.
· O terminal amina admite que o AL exista tanto na forma lipossolúvel quanto na forma hidrossolúvel, permitindo que funcione como um tampão. Por isso, o início de ação da droga depende do grau de ionização do AL determinado por seu pKₐ e pelo pH do meio.
· Cadeia Intermediária: define o padrão de metabolização do fármaco, além de ser importante na determinação da potência e toxicidade do agente anestésico.
· Ésteres são hidrolisados por esterases plasmáticas.
· Amidas são metabolizadas no fígado.
· O tipo de ligação entre a parte hidrofóbica (anel aromático) e a cadeia intermediária (éster ou amida) divide os anestésicos locais em aminoésteres e aminoamidas, com biotransformação e potencial alergênico diferentes.
4. Fisiologia da membrana celular;
· O potencial de repouso por meio da membrana da célula nervosa é da ordem de -60 a -70 mV, mantido basicamente pela bomba Na+/K+ ATPase, que torna o interior da célula negativo e rico em potássio e o exterior positivo e com mais sódio. Nessas condições, a membrana é totalmente permeável ao K+ e praticamente impermeável ao Na+ e, por isso, o potencial de membrana da célula tende a se igualar ao potencial de repouso do K+.
· Variações nas concentrações intra e extracelulares desse íon (K+) podem tornar a célula mais ou menos excitável.
· Em situações normais, a membrana é instável, de modo que um estímulo aumenta progressivamente a permeabilidade ao Na+, deixando o potencial transmembrana cada vez menos negativo, até atingir o potencial de deflagração que provoca a abertura dos canais de Na+ dependentes de voltagem, a despolarização da célula e o desencadeamento de um potencial de ação, que funciona obedecendo à "lei do tudo ou nada”.
· A partir de certo ponto (cerca de +50 m V), a inversão da polaridade da membrana fecha os canais de Na+ e abre os canais de K+, permitindo a repolarização.
· O potencial de equilíbrio só é restabelecido pela ação da bomba Na+/K+ ATPase.
5. MECANISMO DE AÇÃO DOS ALS;
· Os anestésicos locais (ALs) agem em canais iônicos da membrana celular e impedem que a célula gere potenciais de ação e que, portanto, haja estímulo nervoso.
· A principal teoria para a ação dos ALs é a de que eles entram na célula pela matriz lipídica da membrana, ligam-se à face interna dos canais de Na+ e os inativam.
· Para que entrem no axoplasma do neurônio, os ALs devem estar na sua forma lipossolúvel (B) e, dentro da célula é necessário que haja a conversão da forma B (inativa) na forma BH+ (ativa), que por sua vez se liga à porção interna do receptor do canal de Na+, para inativá-lo.
· A aplicação dos ALs produz diminuição da concentração dependente do pico de influxo de sódio, que reflete a redução do número de canais de sódio no estado aberto.
· Estímulos repetitivos dos canais de sódio geralmente resultam em bloqueio de um número maior de células para a mesma concentração da droga.
· A afinidade pela configuração fechada do canal é baixa, enquanto as configurações aberta e inativa são favoráveis para interação. 
· Ou seja, quanto mais canais de Na+ estiverem abertos ou inativos, mais fácil será a ação dos ALs, e isso acontece quanto maior a frequência de estímulo e mais positivo for o potencial de membrana.
· Acredita-se que a maioria dos ALs tenha mecanismo misto de ação, mas com predomínio do bloqueio direto da face interna dos canais de Na+.
· Uma segunda teoria defende que o AL na sua forma de base entraria na membrana lipídica e causaria expansão da membrana celular, levando a modificações conformacionais nos canais de Na+, obstruindo-os.
· Uma terceira teoria diz que os ALs alteram as cargas de superfície de membrana, impedindo a propagação do impulso nervoso. 
· Uma quarta teoria explica que há deslocamento de cálcio nos locais de controle da condutância de sódio pelos ALs.
· Vale lembrar que, apesar de as membranas de interesse para a atuação dos ALs serem as axonais, eles não são específicos para os canais de Na+ do axônio, podendo bloquear canais de todos os tecidos (coração, SNC, musculatura dos vasos etc.), causando eventos adversos.
6. Anatomia dos nervos periféricos;
· O sistema nervoso periférico contém fibras nervosas aferentes e eferentes unidas em fascículos e organizadas por três camadas: endoneuro, perineuro e epineuro.
· Endoneuro: camada fina de tecido conjuntivo que envolve individualmente as fibras nervosas.
· Perineuro: camada densa de tecido colágeno que envolve cada fascículo.
· Epineuro: tecido conjuntivo denso que envolve grupos de fascículos.
· Os nervos podem ser envolvidos concentricamente por células de Schwann, que recobrem a extensão do axônio.
· A camada de mielina é interrompida regularmente por regiões especializadas chamadas nodos de Ranvier, que têm a capacidade de renovar o potencial de ação, permitindo que o impulso se propague em condução saltatória.
· Esse tipo de condução, somado ao isolamento elétrico da camada de mielina, faz com que essas células conduzam os impulsos mais rapidamente em comparação às não mielinizadas.
· Nervos mais calibrosos também estão associados à maior velocidade de condução, visto que possuem condutâncias elétricas mais elevadas.
· As fibras nervosas são classificadas de acordo com seu calibre, sua velocidade de condução e sua função.
· Observa-se que as fibras relacionadas à função motora e proprioceptiva são fibras mais rápidas que as relacionadas a dor, temperatura e funções autonômicas.
7. Bloqueio diferencial de fibras nervosas;
· O bloqueio das fibras nervosas periféricas obedece comumente a seguinte ordem: desaparecimento da sensação térmica, seguida da proprioceptiva, função motora, sensibilidade dolorosa e, por último, sensação de pressão ou toque.
· Acreditava-se que o efeito do AL é mais rápido e intenso em fibras de menor raio, assim, as fibras finas desmielinizadas, que conduzem temperatura, seriam bloqueadas mais rapidamenteque as fibras grossas mielinizadas, que conduzem impulsos táteis.
· No entanto, notou-se mais recentemente que o princípio do calibre das fibras nervosas não é universalmente verdadeiro. Observou-se que fibras finas B pré-ganglionares são menos suscetíveis que as fibras grossas A beta.
· Essas evidências sugerem que o bloqueio nervoso depende de outras variáveis, como propriedades excitatórias intrínsecas da fibra nervosa. Atualmente, acredita-se na existência de diferentes populações de canais iônicos, que determinariam diferentes suscetibilidades aos ALs.
8. FARMACOCINÉTICA;
· Os ALs são administrados no tecido subcutâneo, no espaço subdural ou subaracnóideo e, por isso, a sua absorção depende basicamente da vascularização do local de injeção. da dose administrada, de características farmacológicas do AL e da adição de agentes vasoativos.
· A sua distribuição depende da perfusão dos órgãos, do coeficiente de partição água/óleo entre os compartimentos do organismo e da afinidade de proteínas plasmáticas.
· Órgãos bem per fundidos como coração e cérebro possuem altas concentrações da droga.
· A eliminação de aminoésteres é realizada por colinesterases plasmáticas, enquanto aminoamidas são transformadas por carboxiesterases hepáticas e por enzimas do citocromo p450.
· Para evitar toxicidade sistêmica do anestésico, deve-se observar: o local da injeção, a dose e as características individuais de cada droga.
· Local da Injeção: o fármaco não deve ser administrado na via intravascular.
· Deve-se sempre aspirar o local antes de injetar, realizar a dose teste e por fim, injetar em pequenas doses.
· Dose: o grau do bloqueio depende da concentração do AL e do volume administrado. 
· Não se deve ultrapassar a dose máxima de cada agente anestésico. 
· Para cada droga, uma concentração mínima é necessária para causar bloqueio completo.
· Características Individuais: há evidências de níveis séricos aumentados de AL em pacientes muito jovens e idosos, por causa de clearence diminuído e absorção aumentada nessas faixas etárias.
· Condições patológicas como doença cardíaca e hepática alteram os parâmetros farmacocinéticos, e doses menores do AL devem ser utilizadas.
9. RELAÇÃO ENTRE ESTRUTURA, ATIVIDADE E POTÊNCIA;
· As propriedades dos ALs que determinam o início, a duração e a potência de sua ação são: lipossolubilidade, afinidade proteica, grau de ionização e estereoisomeria.
· Lipossolubilidade: quanto mais lipofílico, mais a membrana penetra e mais potente é o AL.
· A lipossolubilidade também determina maior duração de ação, pois quanto mais lipofílico, maior o volume de distribuição do AL e menor a sua taxa de metabolização pelas esterases plasmáticas e enzimas hepáticas.
· A lipossolubilidade também aumenta a toxicidade dos ALs.
· Afinidade Proteica: a afinidade às proteínas plasmáticas também corresponde à afinidade à proteína do local receptor do canal de Na+.
· Uma ligação relativamente forte às proteínas plasmáticas aumenta o tempo de ação da droga.
· Existe uma tendência a diminuir a toxicidade em razão da menor quantidade de AL livre, limitando assim a sua distribuição a outros tecidos.
· Grau de Ionização: para que o AL seja estável em solução, sua fórmula de aplicação é na forma de sal de hidrocloreto, fazendo com que esteja na forma cátion (hidrossolúvel) no momento da infusão.
· O tempo de início do efeito do AL irá depender da proporção de moléculas que convertem para a forma base (lipossolúvel), a qual pode penetrar no neurônio.
· Observa-se que quanto mais próximo do pKₐ de um determinado anestésico local for o pH do meio circundante, mais rápido será o início do efeito da droga.
· Ou seja, quanto menor o pH do local onde o AL é administrado (p. ex., área inflamada, abscesso), maior a proporção da forma catiônica e, portanto, mais lento será o início de ação. 
· Estereoisomeria: muitas drogas antigas existiam na forma racêmica, mas medicamentos novos, como a ropivacaína e a levobupivacaína, estão atualmente disponíveis na sua forma pura e foram criados como alternativa menos cardiotóxica à bupivacaína.
· Aparentemente, apesar de haver melhora nos níveis de segurança da droga, há um leve decréscimo da potência e da duração da ação quando comparada às misturas racêmicas.
10. ADJUVANTES;
· Pode-se associar ao AL um vasoconstritor, em geral adrenalina na concentração de 1:200.000, para diminuir sua absorção sistêmica e assim acelerar o início de ação, prolongar o efeito do AL, diminuir sua toxicidade e a dose necessária.
· Não são todos os ALs que se beneficiam da associação com vasoconstritor.
· Contraindicações: aplicação de AL em extremidades, lobo de orelha, nariz, dedos e pênis, além de pacientes que tenham HAS, doença coronária, arritmias, hipertireoidismo e usem antidepressivos.
· Soluções anestésicas são alcalinizadas com o objetivo de acelerar o início do bloqueio anestésico. A alcalinização aumenta a porcentagem da forma neutra do AL, que penetra no citoplasma da célula nervosa.
· Opioides como morfina, fentanil e sufentanil podem ser usados para melhor anestesia e analgesia na prática de anestesias neuroaxiais. 
· Agonistas alfa-2-adrenérgicos, como a clonidina, intensificam anestesia espinal e peridural, bloqueios periféricos e anestesias regionais.
11. TOXICIDADE;
· Deve-se sempre utilizar a menor dose e concentração possível para evitar os efeitos cito tóxicos dos ALs. 
· Os efeitos tóxicos dos ALs geralmente decorrem de doses altas, absorção exagerada ou injeção acidental em vaso sanguíneo, que causam efeitos dependentes do nível sérico, principalmente em SNC e coração, e, a exemplo da lidocaína, são acentuados na vigência de hipóxia e hipercapnia, pois deprimem a resposta ventilatória a elas.
· A lidocaína é menos tóxica que a bupivacaína, pois esta última tem ação fast-in-slow out (ou seja, a bupivacaína entra na célula rapidamente e apresenta tempo prolongado para sair, podendo se concentrar mais no espaço intracelular, bloqueando um número maior de células ao longo do tempo).
· Os sintomas iniciais são entorpecimento de língua, gosto metálico, vertigem, visão embaçada e zumbido, e progridem, com o aumento do nível sérico, para dificuldade de fala, tremores e abalos musculares inicialmente em face e membros, evoluindo para convulsão até bloqueio de sinapses excitatórias, culminando em depressão respiratória.
· É importante saber que tanto a acidose quanto a hipercapnia reduz o limiar convulsivo; portanto, nessas condições a convulsão pode ocorrer mesmo em doses menores de AL. 
· O tratamento das crises convulsivas é o suporte ventilatório e, se necessário, anticonvulsivante (diazepínico).
· No SNC, os ALs bloqueiam principalmente as sinapses inibitórias, de modo que sua toxicidade nervosa central se traduz como fenômenos excitatórios. 
· O aparecimento de sintomas centrais tem correlação evolutiva com os níveis de AL no sangue.
· No sistema cardiovascular, o bloqueio de canais de Na+ pode causar depressão da atividade mecânica do miocárdio e depressão da atividade do nó sinoatrial, levando a arritmia, parada cardíaca ou até a um colapso cardiovascular súbito.
· O tratamento da toxicidade baseia-se no fornecimento de suporte ventilatório, suporte para a depressão miocárdica e controle das convulsões.
12. EXEMPLOS DE ANESTÉSICOS;
· Dose Máxima;
13. TÉCNINCAS;
· Botão Anestésico;
· Bloqueio de Campo;
· Bloqueio Digital;
14. referências;
1) Anestesiologia básica: manual de anestesiologia, dor e terapia intensiva I (organizadores) José Otávio Costa Auler Júnior (et al.). - Barueri, SP: Manole, 2011.
2) Tratado de Cirurgia – Sabiston.