Grupo Heme e Hemoglobina

Prévia do material em texto

Grupo Heme e Hemoglobina 
___________________ Bioquímica Veterinária Comparada ________________ 
Conceito 
As hemoglobinas são células sanguíneas, 
também chamadas de eritrócitos que 
possuem a importante função de 
transporte de gases. 
Essa célula é formada por uma parte 
protéica, ​globina, ​e outra prostética, 
grupo Heme, ​formando um tetrâmero, 
4 complexos heme-globina com 
subunidades subunidades 2-alfa e 2-beta 
(Hba) ou 2-alfa e 2-gama (HbF). 
​Há, também, as mioglobinas, proteínas 
globular presente nos vertebrados, em 
maior concentração nos músculos que 
tem a função de armazenar o oxigênio. 
Apresenta grupo Heme, porém, são 
monômeros. 
Pigmentos Respiratórios 
clorocruorina 
Utilizada em anelídeos marinho, 
apresenta coloração entre verde e 
vermelho. Tem estrutura é similar a da 
mioglobina. 
hemocianina 
Presente em moluscos, artrópodes e 
cefalópodes com coloração azul. É um 
polipeptídeo com dois átomos de cobre 
que circula livre no sangue. 
hemeritrina 
Encontrada em minhocas marinha, 
poliquetos e braquiópodes, tem coloração 
entre violeta e incolor. É uma cadeia 
polipeptídica com átomos de ferro, porém 
não apresenta grupo heme. 
 
Tipos de Hemoglobina 
- HbA: composto por duas cadeias 
alfa e duas betas; representa 96% 
das hemácias de um adulto 
normal. 
- HbF: composto por duas cadeias 
alfas e duas gamma, forma apenas 
2% das hemácias de um adulto, 
porém é de extrema importância 
para o transporte de oxigênio fetal. 
O parâmetro utilizado para comparar a 
afinidade de diferentes hemoglobinas é o 
P50, mede a pressão parcial de O2 
quando a hemoglobina alcança metade de 
sua saturação. 
Grupo Heme 
É um esqueleto de carbono em forma de 
tetrapirrol (protoporfirina) com um 
átomo de ferro no centro, extremamente 
vermelho. 
 
​Adição de ferro à protoporfirina III 
forma o grupo Heme 
Ocorre na maioria das células de 
mamíferos, exceto em hemácias maduras, 
sendo predominantemente na medula 
óssea e hepatócitos. 
Formado pela condensação do 
succinil-CoA e glicina e é modulada pela 
concentração de porfirina no fígado. 
 
 Ferro 
O Ferro permite o transporte e 
participação do oxigênio em diversos 
processos químicos. Está distribuído no 
organismo em 68% em hemoglobinas e 
27% em ferritina. Também evita a 
formação de sais livres de 
macromoléculas. 
ferro ferroso: Fe+2 
ferro férrico: Fe+3 
Além disso tem afinidade por átomos 
eletronegativos como oxigenio, nitrogenio 
e enxofre. 
ligações 
Possui 6 ligantes possíveis. Nas 
hemoglobinas: 
- 4 Nitrogênios do Grupo Heme. 
 
- 1 Histidina F8. 
- 
- 1 Oxigênio ou Prótons. 
 
proteínas Heme+Ferro 
- hemoglobinas 
- mioglobinas 
- citocromos: associação de Fe+Cu 
presente em plantas 
- catalases 
 
 
proteínas com somente Ferro 
- Transferrina: sintetizada no fígado, 
transporta ferro no sangue 
dependente de carbonato. 
- Lactoferrina: é similar a 
transferrina, mas interage com o 
ferro presente no leite, isso protege 
os recém-nascidos de infecções. 
- Ferritina: armazena ferro nos 
hepatócitos, baço e músculo 
esquelético. Quando ultrapassa sua 
capacidade de armazenamento, 
pode-se formar depósitos ao redor 
chamados de hemossiderina. 
regulação do uso do ferro 
- Ion regulatory proteins (IRPs): 
ligam o ferro de forma inativa. 
- Ions responsive elements (IREs)​: 
sequências presentes nos RNA 
mensageiros de codificam 
proteínas responsáveis pelo 
metabolismo do ferro como 
ferritina, síntese do ácido delta 
aminolevulínico, aconitase 
mitocondrial e receptor de 
transferrina. 
digestão de Ferro 
Para ser absorvido no intestino, necessita 
da renovação de tecidos e o cozimento 
unido as enzimas facilitam a quebra dos 
ligantes e a biodisponibilidade. 
A dissociação do ferro com os ligantes e 
consequentemente sua absorção é 
facilitada pela acidez estomacal, presença 
de ácido ascórbico (agente redutor) e 
enzimas redutases, que irão converter o 
ferro 3+ em ferro 2+, permitindo a 
entrada nas células. 
O Fitato é a forma do ácido fítico em sal 
proveniente de plantas que reduz a 
absorção de minerais. O uso de plantas 
ricas em fitases, portanto, aumentam a 
absorção de cátions e em consequência a 
biodisponibilidade de minerais, e a 
digestibilidade. 
 
 
 
Ligação Cooperativa 
As hemoglobinas ligam quatro moléculas 
de O2 por tetrâmero e uma por heme. 
Isso se dá de forma cooperativa, ou seja, 
quando uma molécula se liga é mais fácil 
das demais se ligaram, maximizando o 
transporte de oxigênio. 
Estados da Hemoglobina 
-Estado tenso: ​tem menor afinidade com 
o oxigênio, e é o estado quando não há 
ligantes 
-Estado relaxado: ​é o estado de maior 
afinidade, provocado pelo deslocamento 
do ferro heme gerado pela ligação da 
primeira molécula de O2 que quebra as 
pontes salinas e perda da estrutura 
quaternária. 
O Ph altera a ligação do oxigênio de 
forma diretamente proporcional : 
 
 Y:saturação de oxigênio X:pressão O2. 
 Liberação do Oxigênio 
As mioglobinas não são apropriadas 
para o transporte de oxigênio, porém são 
fundamentais para o armazenamento 
dele nos músculos. Isso se dá pela curva 
de dissociação, com exceção da atividade 
intensa, na qual a pressão de oxigênio é 
extremamente baixa, a mioglobina tente a 
não liberar o oxigênio, sendo um 
transportador ineficaz. 
 
A liberação de oxigênio é influenciada 
pela diminuição de pH. Isso pode ser 
descrito na fórmula: 
Hb(O​
2​)​4​ +nH​+​<>Hb(H​+​)​n ​+ 4 O​2 
Transporte de Gás Carbônico 
A hemoglobina transporta o CO2 e os 
prótons dos tecidos periféricos até o 
pulmão, na forma de ​carbamatos​. 
Outro transporte possível do gás 
carbônico é na forma de bicarbonato, 
formado nas hemácias pela hidratação do 
CO​
2​, gerando o intermediário ácido 
carbônico que é instável, dissociando em 
bicarbonato e um próton. 
 
Esse processo é catalisado pela enzima 
anidrase carbônica. 
efeito Bohr 
É o acoplamento recíproco de prótons e 
oxigênio nas hemácias, dependente das 
ligações cooperativas entre os ​grupos 
hemes ​da hemoglobina. Porém, o 
monômero da mioglobina impede esse 
efeito. 
​Nos tecidos um próton é ligado para cada 
molécula de O2 liberada, favorecendo o 
retorno ao estado T e impedindo que o 
oxigênio retorne as hemácias. Esse 
processo auxilia no tamponamento 
sanguíneo. 
Já, nos pulmões, à medida que os 
oxigênios se ligam, os próton são 
liberados, combinando com os 
bicarbonatos livres, retornando para a 
forma de ácido carbônico. A desidratação 
desse ácido, catalisada pela ​anidrase 
carbônica, ​forma o gás carbónico que é 
expirado. 
 
O aumento na concentração de prótons 
estimula a liberação a partir da 
hemoglobina oxigenada. Porém, o 
aumento da pressão de oxigênio libera os 
prótons. 
2,3-Bifosfoglicerato 
O BPG é uma substância que modula a 
afinidade do oxigênio com a 
hemoglobina, é sintetizado nas próprias 
hemácias e induzido pela baixa PO2 nos 
tecidos periféricos. 
Essa molécula provém de um desvio da 
via glicolítica, o 2,3-bifosfoglicerato, 
catalisada por enzimas. Por isso, o nível 
de BPG é sensível às mudanças de pH 
Só é ligado nas hemácias em ​estado T, 
estabilizando a hemáciadesoxigenada por 
meio de pontes salinas, o que dificulta a 
conversão para o ​estado R. ​Isso causa 
uma maior afinidade da HbF pelo O2 em 
comparação a HbA. 
Esse processo é influenciado e reforça o 
impacto do efeito Bohr. 
Essa molécula não tem tanta distinção na 
pressão de oxigênio pulmonar, mas altera 
significativamente a afinidade da 
Hemoglobina na pressão dos tecidos., ou 
seja, mesmo concentrações baixas, a 
dissociação de oxigênio é possível nos 
capilares teciduais. 
‘​O BPG elevado diminui a afinidade da 
HbA pelo O2 (aumenta a P50), o que 
estimula a liberação de O2 nos tecidos 
periféricos.’ 
 
adaptações 
- altitudes elevadas: onde há menor 
concentração de oxigênio, algumas 
mudanças fisiológicas acontecem 
como maior produção de 
hemácias, maior concentração de 
hemoglobina e a síntese de BPG. 
- grávidas: a maior afinidade da 
HbF favorece a difusão do oxigenio 
da circulação da mãe (HbA) para o 
feto. 
Patologias 
anemia falciforme 
caracterizada pela hemoglobina 
falciforme HbS, hemoglobina com 
formato de foice devido a substituição de 
um aminoácido na HbA, causando uma 
área adesiva de desoxi-HbS, a qual 
polimeriza-se em baixas concentrações de 
O2 formando fibras torcidas em forma de 
foice. 
alfa e beta-talassemias 
resultado da produção reproduzida das 
subunidades alfa e beta da HbA 
 
 
Reciclagem do heme 
O heme é sintetizado a partir das 
porfirinas e do ferro, e os produtos da 
degradação do heme são os pigmentos 
biliares e o ferro. 
Uma condição clínica muito mais comum 
é a icterícia, uma consequência de níveis 
elevados de bilirrubina no plasma, 
causada pela produção excessiva de 
bilirrubina ou por uma falha na sua 
excreção. 
A icterícia ocorre em inúmeras doenças, 
variando de anemias hemolíticas até 
hepatite viral e câncer de pâncrea. 
Porfirina 
São compostos cíclicos formados pela 
ligação de quatro anéis pirrólicos, 
formam complexos com íons metálicos 
que se ligam ao átomo de hidrogênio de 
cada um dos anéis pirrólicos. 
Por exemplo, as ferroporfirinas, como os 
grupo hermes e as porfirina clorofila, que 
contém magnésio. 
degradação 
As hemácias são degradadas em 
aminoácidos, ferro e a porção da porfirina 
em pigmentos biliares. 
Esse processo se inicia no baço, dentro 
das ​fibras de Billroth, ​quando as 
hemácias estão muito velhas e perdem a 
capacidade de se dobrar, esse canal 
rompe liberando macrofagos que iniciam 
a degradação da hemácia. 
Os aminoácidos são reaproveitados para 
síntese de proteínas, porém o grupo heme 
livre é tóxico para o corpo e necessita ser 
eliminado. 
 
 
 
1.​heme-Fe​3+​ +2O​
2​ + 7 e​- 
-> ​biliverdina​ + CO + Fe​3+ 
Catalisado pela enzima ​hemeoxigenase. 
O Ferro livre +2 é encaminhado pelo 
plasma, através da proteína canal 
ferroportina 1​, convertido em Fe​+3 ​pela 
hephaestin, ​por fim é carregada pela 
plasma transferrina, ​até os centros 
hematopoéticos ​para síntese de novas 
Hemácias. 
Os pássaros e anfíbios secretam a 
biliverdina diretamente, nos seres 
humanos, há uma redução do metileno 
central. 
 
 
2. ​biliverdina ​+ NADPH + H​+ 
-> ​bilirrubina + ​NADP​+ 
A biliverdina é transformada pela 
biliverdina redutase, ​ainda no citoplasma 
do macrofágo. Gerando um pigmento 
alaranjado chamado ​bilirrubina não 
conjugada (UCB). 
 
excreção 
Depois de convertida em bilirrubina, a 
prolina é transformada e encaminhada 
para a urina e as fezes nos seguintes 
processos: 
1. Associação com a albumina que 
permite o tráfego pelo sangue até o 
Fígado. 
2. Captação: Entrada nos hepatócitos 
3. Conjugação: Associação com 
ácido glicurônico ​gerando 
diglicuronídeo de bilirrubina 
4. Secreção: Saída pela Bile por 
transporte ativo. 
 
5. Caída no intestino 
6. No íleo: as porções glicuronosil são 
removidas por bactérias gerando 
urobilogênios ou 
estercobilogênio​, incolor, uma 
parcela é reabsorvido. 
7. No cólon: essa molécula é oxidada 
em pigmentos coloridos, que dão 
cor às fezes, chamados 
estercobilina. 
8. Uma parcela que cai na corrente 
sanguínea é filtrada pelos rins e 
oxidadas em forma de ​urobilina 
de coloração amarela, excretada na 
urina 
 
 
 
Patologias 
Em condições de hiperbilirrubinemia, 
quando a concentração de bilirrubina 
sanguìnea é maior que 1mg/dL, ou seja, 
maior lise de hemácias, má captação dos 
hepatócitos ou obstrução dos ductos 
excretores do fígado, esse pigmento miga 
para os tecidos caracterizando uma 
condição ​chamada icterícia, sinal de 
algumas doenças como: 
- icterícia fisiológica neonatal 
- anemias hemolíticas 
- hepatite 
perguntas de aula 
1. O que o grupo Heme é? Em que 
tecido e biomoléculas ele se 
encontra? 
- tetrapirrol com um átomo de ferro 
produzido no músculo, fígado e 
medula óssea. Estão presentes 
nesse tecido devido à característica 
hematopoiética da medula, e o 
metabolismo oxidativo do músculo 
pelas moléculas de hemoglobinas 
sintetizadas por ele, e no fígado 
pela característica hematopoético 
nos primeiros meses de vida e 
síntese de alta de heme pelo resto 
da vida e por ser o principal oxi 
redutor. 
- Podem ser encontrados na 
membrana devido às cadeias de 
transporte de elétrons. 
 
2. Quais são as 6 ligações que o ferro 
faz nas moléculas de hemoglobina. 
Que diferenças estruturais há entre 
a mioglobina e hemoglobina? 
 
3. O que podemos inferir do gráfico A 
sobre o efeito do pH na saturação 
da Hb pelo oxigênio? O que 
podemos inferir do gráfico B sobre 
a cinética de saturação de Hb e 
Mb? 
 
4. 
- a Mioglobina tem maior afinidade 
com o oxigênio e satura em 
concentrações mais baixas, a 
ligação das primeiras moléculas de 
oxigênio na hemoglobina é mais 
difícil (efeito cooperativo) 
 
5. Como a hemoglobina sabe que 
deve captar oxigênio no alvéolo 
pulmonar e libera estes capilares 
teciduais? Como o CO2 é 
transportado no plasma? Ele 
interage com a Hemoglobina? 
- Além da concentração de Oxigênio 
e CO2 dos alvéolos, o pH do meio 
(H​+​decorrente da da respiração 
celular - tampão bicarbonato), que 
quanto mais ácido a saturação da 
hemoglobina é maior. O pH mais 
baixo com mais h+ livre, a 
molécula com grupos funcionais 
passíveis de modulação é 
protonada e modifica a 
distribuição e cargas, estrutura 
tridimensional e suas 
características, afinidade pelo 
oxigênio. 
- O dióxido de carbono é 
transportado no plasma dissolvido 
como tampão bicarbonato e pode 
se concetar em parte com 
anicoxxxx 
 
6. O 2,3 bifosfoglicerato é um 
modulador alostérico da atividade 
da Hb, como ele funciona? qual é 
origem metabólica do mesmo? em 
que situações é produzida? 
 
- É um produto do desvio da 
via glicolítica nas hemácias. 
Provém do 1,3 
bifosfoglicerato da glicólise. 
Na ausência de BPG a 
afinidade da hemoglobina é 
muito alta, mesmo em 
pressões baixas. 
- O BPG diminui a afinidade 
com o oxigênio, facilita a 
dissociação nos capilares 
sanguíneos. 
 
7. Como acontece a absorção do ferro 
no intestino e nas células? Para 
que servem a ferritina e a 
transferrina? 
- transferrina transporta ferro e 
ferritina armazena 
- O ferro entra na célula ligado a 
transferrina, o receptor da 
célula reconhece essa proteína, 
e faz endocitose e o ferro será 
dissociado no endossomo 
- ferro livre é altamente 
reativo e oxi redutor que 
noslevaria a espécies 
reativas de oxigênio que 
formam ligações covalentes 
com biocélulas, alterando 
suas funções 
- o ferro é absorvido no 
intestino delgado e liberado 
como Fe2+, antes é 
reduzido de Fe3+ e depois 
oxidado novamente para 
esse característica. o ferro é 
dissociado de 
macromoléculas por 
enzimas 
- ácido clorídrico e o ácido 
ascórbico vão reduzir as 
moléculas trivalentes em 
bivalentes, fazendo papel de 
enzimas redutases 
- 
 
 
 
8. Átomos de ferro podem modular a 
expressão de proteínas associadas 
ao seu metabolismo e ao 
metabolismo de grupo heme. 
Explique 
 
- o ferro altera a expressão de genes 
por proteínas de respostas de ferro 
(IRP) no rna mensageiro, 
permitindo ou proibindo a sua 
transcrição. 
 
9. Como acontece a síntese do grupo 
Heme , quais são os substratos de partida 
e origem desses? 
 
 
10. Como a hemoglobina é catalisada? 
Qual o destina da globina e do grupo 
heme? Como o corpo sabe qual é a hora? 
- é quando a hemácia perde a 
habilidade de se "dobrar" pra 
entrar nas "cords of billroth" 
 
11. Todos os animais usam a hemoglobina 
como pigmento transportador? 
 
Referências 
CHICHE, E.; CAULIER, A. Hemoglobinopathies 
and hemolytic anemias. ​Hématologie​, v. 24, n. 2, 
p. 169–182, 2018. 
 
ANDRADE, L. F. D. E. S. ​METABOLISMO DA 
BILIRRUBINA​. Disponível em: 
<​https://www.passeidireto.com/arquivo/5334762/
metabolismo-da-bilirrubina​> 
 
MURRAY, R. K.; GRANNER, D. K.; RODWELL, 
V. W. ​Bioquímica ilustrada de Harper . 
Traducao . [s.l.] AMGH, 2014. 
https://www.passeidireto.com/arquivo/5334762/metabolismo-da-bilirrubina
https://www.passeidireto.com/arquivo/5334762/metabolismo-da-bilirrubina